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        老年急性胰腺炎與胃腸動力障礙的研究進展

        2021-11-29 15:12:38張麗麗代小雨馬歡李小安
        老年醫(yī)學與保健 2021年5期

        張麗麗,代小雨,馬歡,李小安

        1.電子科技大學醫(yī)學院附屬綿陽醫(yī)院·綿陽市中心醫(yī)院消化內(nèi)科,四川綿陽621000;2.電子科技大學醫(yī)學院附屬綿陽醫(yī)院·綿陽市中心醫(yī)院腎內(nèi)科,四川綿陽621000

        急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是胰蛋白酶激活后引起胰腺組織的炎癥反應,導致胰腺水腫、出血甚至壞死[1]。近年來,隨著老年人飲食改變習慣和身體機能的衰退,老年AP 發(fā)病率呈上升趨勢。近20年來,我國AP 發(fā)病率已由過去的0.19%增加到0.71%[2]。同時AP 患者常并發(fā)胃腸動力障礙,特別是重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP),其病情復雜、進展迅速,加之老年患者臟器機能低下,抵抗力下降,組織修復能力較差,從而增加病死率[3]。且相關報道顯示,SAP 病死率為36%~50%[4]。同時由于老年人的生理特點常呈“兩極表現(xiàn)”:局部表現(xiàn)不突出和病情變化急劇。早期表現(xiàn)為腹脹和腹壓升高,晚期表現(xiàn)為腸音減弱或消失。而胃腸道運動障礙可導致腸道細菌或毒素排泄紊亂,導致全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)[5]。因此探討AP合并胃腸動力障礙的機制對臨床診斷和治療具有重要意義。

        1 老年AP 特點

        相關研究顯示,老年AP 患者多以女性為主(男女比例為1.00∶1.55)[5]。而鄭志鑫[6]研究顯示,納入56 例的AP患者中,其中男性24 例,女性32 例,女性患者占57.14%。因此本研究認為,老年AP 患者中女性患病率較高,分析其原因可能女性中膽石癥患病率較高,因此胰腺炎發(fā)病率亦較高。同時AP 可導致呼吸衰竭、腎功能不全及等并發(fā)癥發(fā)生。且徐勁等[7]報道顯示,老年AP 患者呼吸衰竭發(fā)生率未23.4%,高于青年患者的4.2%。同時王娜娜等[8]顯示,隨著年齡的增長,AP 患者腎損傷、肺炎及器官功能障礙發(fā)生率逐漸升高。說明老年AP 患者并發(fā)癥發(fā)生率較高,考慮與老年患者機體代償能力較差,臟器功能減退且伴有多種基礎疾病有關。

        2 老年AP 胃腸運動障礙

        胃腸運動主要受神經(jīng)和內(nèi)分泌調節(jié),正常胃腸功能可定向蠕動和黏液稀釋沖洗腸腔,形成“腸液體動力系統(tǒng)”,有效的稀釋和促進毒素排泄。而炎癥狀態(tài)下免疫系統(tǒng)激活釋放炎癥介質參與胃腸運動障礙,加之氧自由基損傷可減弱胃腸蠕動減弱;而胃腸蠕動減弱會導致菌群失調,引起細菌移位。且胃腸運動受神經(jīng)、體液和肌原性因子的調節(jié)。研究發(fā)現(xiàn),AP 時會出現(xiàn)胃腸功能障礙[9]。同時動物實驗發(fā)現(xiàn),去氧膽酸鈉(sodium deoxycholate,SDOC)誘導的SAP大鼠腸道正常功能受損,表現(xiàn)為隨意收縮強度和幅度降低,出現(xiàn)胃腸道功能障礙[10]。

        3 老年AP 胃腸運動障礙的機制

        AP 時交感神經(jīng)興奮和迷走神經(jīng)抑制,導致消化道分泌吸收減少。同時AP 時胰臟組織滲出液含有消化酶、血管活性物質,可刺激神經(jīng)組織和胃腸道組織,引起水腫[11]。王菁等[12]研究發(fā)現(xiàn),胃腸激素和腸微生態(tài)失調等參與AP 胃腸障礙的發(fā)生?,F(xiàn)今研究最多的機制包括:胃腸激素、一氧化氮、炎癥介質與細胞因子、腸微生態(tài)失調、胃腸微循環(huán)障礙及胰腺炎相關性腹水(pancreatitis associated ascitic fluid,PAAF)。

        4 細胞體液反應

        4.1 胃腸激素 胃腸道可調節(jié)消化腺的分泌和消化道的蠕動。胃動素(motilin,MTL)、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)、膽囊收縮素(cholecystolinin,CCK) 是與胃腸動力相關的胃腸激素,其中MTL 是活性多肽,作用于胃和小腸的動態(tài)受體,可刺激消化間期過渡復雜波(migrating motility complex,MMC) Ⅱ期的收縮,促進胃腸道內(nèi)容物的運轉,減少腸道細菌繁殖。VIP 作為一種抑制性神經(jīng)遞質,可放松消化系統(tǒng)括約肌,抑制胃排空和小腸運動。通過作用于平滑肌表面受體,使腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase,AC) 激活,cAMP 增加,從而活化蛋白酶A (cyclic-AMP dependent protein kinase A,PKA),導致胃腸平滑肌舒張。CCK 來源于小腸的分泌細胞,可收縮膽囊,放松胃腸道的括約肌和平滑肌。AP 時胰酶分泌導致CCK 釋放減少[13-14]。同時相關報道顯示,AP 患者血清MTL、CCK 水平降低,VIP 升高,提示AP 患者胃腸激素紊亂[15]。熊毅敏等[16]研究顯示,SAP 患者血清MTL、CCK 水平較正常者下降。因此本研究推測SAP 胃腸動力障礙可能是由于血清胃腸激素濃度的變化導致腸轉運過程減慢,最終導致胃腸動力障礙。

        4.2 一氧化氮 許多生物活性肽被認為是神經(jīng)遞質,NO 是非腎上腺素能非膽堿能(non adrenergic non cholinergic nerves,NANC) 主要抑制性神經(jīng)遞質,在NO 聚合酶(NOS) 的介導下形成,胃排空對腸壁的機械和化學傳感器起反饋調節(jié)作用。Simsek 等[17]證實,高濃度的NO 可抑制ATP,導致胃腸道收縮紊亂和細菌移位。路申潞等[18]采用小鼠腸系膜上動脈夾持進行虛擬現(xiàn)實(virtual reality,VR)損傷實驗發(fā)現(xiàn),NO 水平隨上消化道蠕動的延長而升高。而用選擇性iNOS 抑制劑治療的小鼠可以防止I/R 損傷引起的胃腸道運動和細菌移位。全曉靜等[19]研究顯示,高濃度的NO 會增加腸上皮空間,抑制ATP,促進過氧化物產(chǎn)生,導致胃腸道收縮紊亂。有學者認為,神經(jīng)活動中VIP 的釋放依賴于NO 形成[20]。因此本研究認為,NO 具有神經(jīng)毒性作用,過量的NO 會導致腸道神經(jīng)系統(tǒng)調節(jié)受損,從而導致胃腸道運動障礙。

        4.3 炎癥因子AP 是化學炎癥反應,受炎癥介質和細胞因子參與,多種炎癥介質和細胞相互作用致使腸黏膜和細胞外基質破壞,從而導致平滑肌功能障礙和腸肌叢神經(jīng)元損傷。近年的研究表明,SAP 早期激活胰蛋白酶可刺激并釋放促炎因子,引起胃腸功能障礙[21]。孫夢杰等[22]研究發(fā)現(xiàn),給予大鼠IL-β1、IL-6 時可引起結腸黏膜離子轉運參數(shù)改變,導致結腸功能障礙。同時研究還發(fā)現(xiàn),IL-1 可通過上調TNF-α抑制胃腸平滑肌收縮[23]。本研究進一步分析其可能原因為:AP 時腸巨噬細胞中的NF-κB 可刺激炎癥因子產(chǎn)生,進而激活腸粘膜膠原層的免疫細胞,導致腸黏膜破壞,平滑肌功能障礙。

        5 腸微生態(tài)失調

        5.1 細菌移位AP中腸細菌和內(nèi)毒素的移位可能與以下因素有關:(1)腸黏膜屏障破壞;(2)腸道細菌過度生長;(3)受損的免疫反應。菌群移位使細菌遷移到血液中,內(nèi)毒素可引起胃腸道運動障礙;而后者可加重細菌移位,兩者相互因果。由此可見,AP 引起腸道菌群移位與胃腸動力障礙密切相關。同時細菌進入器官會使胰腺再感染、壞死和成為繼發(fā)致命敗血癥的主要原因[24]。

        5.2 菌群失調 菌群失衡的特點是條件致病菌過度生長,乳酸菌與雙歧桿菌等厭氧菌減少,導致微生態(tài)紊亂。已經(jīng)證實,專性厭氧菌主要是雙歧桿菌,定植在黏膜表面形成細菌膜,可防止致病菌對黏膜的定植,具有定植抗性。AP 時腸道菌群失衡導致定植抗性下降,致病菌遷移。由此可見,細菌遷移與菌群失衡是相互影響的。同時相關研究發(fā)現(xiàn),菌群失衡可導致胃腸道動力紊亂[25]。

        5.3 腸能源減少 人體組織器官從動脈供血中獲取營養(yǎng)需求,但腸道黏膜僅從血液中獲取其總營養(yǎng)需求的30%,其余70%直接由腸道吸收,腸外營養(yǎng)可滿足組織代謝需要,但可導致腸黏膜萎縮。動物實驗顯示,缺血-再灌注損傷可降低小腸黏膜ATP 水平,提示ATP 減少與腸黏膜損傷有關[26]。因此本研究認為,由于SAP 器官處于高代謝狀態(tài),且長期禁食、營養(yǎng)物質缺乏等因素,因此食物攝入減少和腸道缺血可能影響腸道功能。同時Nabi 等實驗表明,胰腺炎越嚴重,胃腸道灌注減少越明顯[27]。由于內(nèi)皮素-1 升高可導致胃腸動力障礙,有研究者利用內(nèi)皮素受體拮抗劑對抗再灌注損傷引起的胃腸動力障礙,說明了維持良好的胃腸道微循環(huán)對胃腸道運動的重要性[28]。

        6 PAAF

        AP 時可產(chǎn)生PAAF,其含多種毒性和有害物質,對AP預后具有重要作用。PAAF 產(chǎn)生機制為:在暴飲暴食、酗酒及膽石癥等誘因下,通過迷走神經(jīng)、胃泌素的作用,促進胰腺分泌,導致胰管內(nèi)壓力增高,腺泡破裂和胰液外溢,進而激活胰蛋白酶,致使血管擴張,胰液侵入腹膜和腸膜。另外,炎癥介質的釋放也會導致血管擴張,促使血漿進入胸腹腔。同時PAAF 可加速腸上皮細胞凋亡,加重胃腸運動障礙和屏障破壞。有學者認為,PAAF 通過刺激NANC 神經(jīng)元抑制胃腸道運動[29]。有學者將PAAF 注射健康大鼠后發(fā)現(xiàn),NANC 神經(jīng)元中NOS 表達和活性增加,進而產(chǎn)生NO,抑制胃腸運動[30]。因此筆者認為PAAF 發(fā)生后可抑制腸道正常蠕動,考慮與PAAF 刺激神經(jīng)元產(chǎn)生NO 有關,臨床應對其進行針對性干預,以改善胃腸動力。

        7 防治措施

        7.1 改善腸道微循環(huán) 抗凝作為AP胃腸動力障礙患者改善微循環(huán)的措施之,具有顯著療效,低分子肝素治療早期AP 可改善胰腺及器官微循環(huán)。此外,早期液體復蘇可恢復腸道灌注,防止細菌移位。

        7.2 改善腸道動力 早期恢復AP 患者腸道運動可促進排便,減少腸道菌群;并降低細菌移位率和感染。臨床上應多口服清胰湯、大黃。其中清胰湯通過刺激肌電活動促進胃腸蠕動,改善腸道動力紊亂,降低細菌過度生長;大黃通理攻下,可改善腸道微循環(huán),促進腸黏膜屏障的修復。而口服乳果糖、針刺等也能促進腸蠕動,減少細菌和毒素的移位。

        7.3 腸內(nèi)營養(yǎng)AP 僅采用腸外營養(yǎng)可導致腸黏膜萎縮、腸屏障功能受損和腸道細菌移位,從而增加感染率。內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定后給予腸內(nèi)營養(yǎng),不僅能刺激腸蠕動,還能防止腸黏膜萎縮,對改善癥狀和預后起到積極作用。隨著內(nèi)鏡技術的發(fā)展,經(jīng)鼻空腸置管可避免對胰腺的刺激,實現(xiàn)更好的腸內(nèi)營養(yǎng)。

        7.4 腸微生態(tài)治療 益生菌可以通過拮抗致病菌的生長,改善腸道環(huán)境,從而保護腸道屏障功能,在減少細菌和毒素的移位方面發(fā)揮著重要作用。此外,益生菌還能夠降低細菌移位率。

        7.5 其他治療 隨著研究的發(fā)展,導致AP 腸屏障功能障礙的細菌移位為其治療提供了靶點。免疫營養(yǎng)如精氨酸、谷氨酰胺和-3 脂肪酸等。生長抑素對腸道黏膜保護及炎癥介質釋放;組胺和神經(jīng)緊張素對腸道屏障保護作用;連續(xù)血液凈化術和腸道清洗;抑制腸拮抗炎癥反應等,均顯示對AP胃腸動力障礙的治療作用。

        8 小結

        老年AP 時胃腸激素、炎癥因子、微循環(huán)障礙、微生態(tài)失調及胰腺炎相關腹水均與胃腸道動力功能的紊亂密切相關。這些因素既相互促進、互為因果。因此有效改善胃腸動力可促進腸道蠕動,增加胃腸血供,增強腸道免疫力,從而改善胃腸功能。但考慮到老年人由于敏感性和反應性降低,臟器功能減退,且常并發(fā)多種慢性疾病,長期反復發(fā)作及多種疾病同時發(fā)病時癥狀和體征的重疊,且易影響老年人的消化、動力、微循環(huán)等功能,導致疾病復雜。因此將在下一步研究中選取多中心大樣本量研究,并比較不同年齡AP 患者病因、臨床表現(xiàn)、合并疾病、并發(fā)癥及疾病炎癥程度,從而為臨床提供參考。

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