時慶平，蘭玲，尹麗君，王燕，陳飛鴻

1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳寶安醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科；2.南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳寶安醫(yī)院呼吸科 廣東深圳518000

高血壓心臟病為高血壓常見而嚴(yán)重的并發(fā)癥，是對患者生命安全產(chǎn)生重大影響的疾病，臨床發(fā)病率高，且以老年人為主。沙庫巴曲纈沙坦（sacubitril/valsartan，Sac/Val，LCZ696）目前是首個血管緊張素受體、腦啡肽酶的抑制劑（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI）[1]，基于其優(yōu)越性，最近被國內(nèi)外多項(xiàng)指南推薦治療LVEF 降低的慢性心力衰竭患者[2,3,4]。目前幾項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)已經(jīng)揭示其在原發(fā)性高血壓、老年性高血壓、鹽敏感性高血壓、重度高血壓、聯(lián)合氨氯地平治療中的潛力[5,6,7]。但針對該藥應(yīng)用于老年高血壓心臟病的研究較少，為此我們通過收集病例探討沙庫巴曲纈沙坦對老年高血壓心臟病治療的效果，為臨床治療提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2019年5月-2021年1月南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳寶安醫(yī)院老年高血壓心臟病患者90例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將研究對象分為研究組和對照組，2 組各45 例。本研究符合倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，入選研究對象均簽署知情文件。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞65 歲，高血壓診斷需滿足中國高血壓防治指南（2010 版）條件[8]：收縮壓(systolic blood pressure,SBP) ≥140 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)和/或舒張壓(diastolicbloodpressure,DBP)≥90mmHg?；颊呷粲懈哐獕翰∈罚壳罢M(jìn)行降壓治療，即使血壓已小于140/90 mmHg，仍保留高血壓的診斷。高血壓心臟病入選條件[9]：高血壓病史；在心臟彩色多普勒超檢查中，若見患者的左室出現(xiàn)擴(kuò)大、肥厚現(xiàn)象，或左心房增大則可診斷為陽性；心電圖檢查中，見左室肥大、左室電壓升高，或p 波變寬且有切跡、心律失常等則為陽性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓，存在嚴(yán)重肝功能、腎功能損害。

1.2 治療方法 對照組使用纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字號：H20040217，每粒劑量：80mg）口服，80 mg，每日1 次。研究組給予沙庫巴曲纈沙鈉片（北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字號：J20190002，每粒劑量：50 mg）口服，收縮壓≤100 mmHg 者給予50 mg，每日2 次，收縮壓＞100 mmHg 者給予100mg，每日2 次，患者耐受后，每2～4 周逐步加量至目標(biāo)劑量（200 mg，每日2 次）。2 組療程均為90d，通過門診進(jìn)行隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 患者入院當(dāng)天及治療90 d，于我院觀察記錄2 組血壓（SBP、DBP）、心功能指標(biāo)、血漿腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）：心功能指標(biāo)采用彩色多普勒超聲檢測左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular endsystolic diameter,LVESD）、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction,LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter,LVEDD）。采集外周血采用化學(xué)發(fā)光法檢測血漿BNP。2 組患者均通過門診進(jìn)行隨訪。

1.3.2 療效評價標(biāo)準(zhǔn)[10]患者的舒張壓、收縮壓恢復(fù)至正常水平，且紐約心臟病學(xué)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級改善2 級為顯效；患者的舒張壓、收縮壓得到較好的控制，且NYHA 心功能分級改善1 級為有效；未滿足以上條件視為無效?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.3 不良反應(yīng) 觀察2 組治療期間血壓變化，新發(fā)頭暈、干咳、血管性水腫情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理在SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件包上進(jìn)行，計(jì)量數(shù)據(jù)以(±s) 展示，2 組之間差異分析應(yīng)用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間差異比較采用檢驗(yàn)。＜0.05 視為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 基線比較 兩組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、NYHA 心功能分級比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（＞0.05），見表1。

表1 兩組基線比較(=90,±s)

表1 兩組基線比較(=90,±s)

組別 例數(shù)(例)性別男女年齡（歲）體質(zhì)指數(shù)(kg/m2)NYHA 心功能分級III 級 IV 級研究組對照組images/BZ_53_258_2493_280_2516.png2images/BZ_53_241_2536_263_2560.png45 45 20 21 25 24 0.045 0.832 68.13±2.29 67.76±1.80-0.870 0.387 23.57±1.98 24.11±2.10 1.251 0.214 43 42 0.212 0.645 23

2.2 治療前后血壓比較2 組SBP、DBP 治療前無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（＞0.05），治療后研究組SBP、DBP 下降幅度較對照組大（＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后血壓比較(mmHg，±s)

表2 兩組治療前后血壓比較(mmHg，±s)

組別 SBP(mmHg)治療前 治療后 差值images/BZ_53_1235_2800_1257_2824.pngDBP(mmHg)治療前 治療后 差值images/BZ_53_2127_2800_2149_2824.png研究組對照組images/BZ_53_241_3015_263_3038.png163.28±12.64 164.69±12.39 0.531 0.597 119.40±7.73 130.16±8.84 6.146＜0.01-43.89±12.33-34.53±13.43 3.443 0.001＜0.05＜0.05 90.93±8.21 90.87±7.19-0.041 0.967 67.73±7.53 72.44±7.53 3.044 0.003 23.20±10.10-18.42±8.20 2.464 0.016＜0.05＜0.05

2.3 治療前后心功能指標(biāo)、BNP 比較 2 組LVESD、LVEDD、LVEF、BNP 治療前無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（＞0.05），治療后研究組LVESD、LVEDD、BNP 下降幅度較對照組大（＜0.05），LVEF 升高幅度較對照組大（＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后心功能指標(biāo)、BNP 比較（±s）

表3 兩組治療前后心功能指標(biāo)、BNP 比較（±s）

組別 LVESD(cm)治療前 治療后 差值images/BZ_54_1266_445_1289_469.pngLVEDD(cm)治療前 治療后 差值images/BZ_54_2159_445_2181_469.png研究組對照組images/BZ_54_273_609_295_632.png6.31±0.55 6.36±0.49＞0.05 4.55±0.25 5.43±0.23＜0.05-4.56±2.33-2.73±1.60＜0.01＜0.05＜0.05 6.49±0.43 6.51±0.37＞0.05 4.89±0.36 5.64±0.32＜0.05-4.82±2.81-2.44±1.31＜0.01＜0.05＜0.05組別LVEF(%)治療前 治療后 差值images/BZ_54_1266_783_1289_807.pngBNP(ng/L)治療前 治療后 差值images/BZ_54_2159_783_2181_807.png研究組對照組images/BZ_54_273_965_295_989.png37.26±5.22 36.88±6.47＞0.05 45.51±6.34 39.04±4.43＜0.05 16.87±4.72 11.58±5.98＜0.01＜0.05＜0.05 667.45±55.46 671.63±45.23＞0.05 259.79±49.54 489.27±50.27＜0.05-512.44±159.16-342.40±181.41＜0.01＜0.05＜0.05

2.4 治療前后療效比較 治療后研究組總有效率為95.56%，對照組為77.78%，研究組總有效率高于對照組（＜0.05），見表4。

表4 2 組療效比較[ (%)]

2.5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療期間，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.89%，對照組為6.67%，2 組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(2=0.155，=0.694)，見表5。

表5 2 組不良反應(yīng)比較[ n(%)]

3 討論

高血壓為心、腦血管疾病中最常見的危險因素之一，且近期橫斷面研究提示：高血壓與老年衰弱密切相關(guān)[11]。高血壓性心臟病則出現(xiàn)肥厚的心肌以致于心臟順應(yīng)性降低、舒張功能下降、左心室舒張末期壓力升高，造成肺循環(huán)阻力加大，進(jìn)一步導(dǎo)致肺淤血，患者癥狀為活動后胸悶、氣短等一系列心功能不全的表現(xiàn)[12]。心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)和高血壓相互影響使心血管疾病發(fā)生概率升高，嚴(yán)重時可危及生命。因此，研究老年性高血壓與高血壓心臟重構(gòu)具有重要的臨床意義。

沙庫巴曲纈沙坦為具有纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑前體沙庫巴曲(AHU377) 兩種成分的鹽復(fù)合物，纈沙坦與沙庫巴曲摩爾比例為1∶1。沙庫巴曲纈沙坦擁有兩個藥物作用靶點(diǎn)：其一為腎素—血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)，由纈沙坦作用抑制；另一個為腦啡肽酶，AHU377 在肝酶代謝反應(yīng)中成為活性代謝產(chǎn)物，即LBQ657，從而抑制活性腦啡肽酶，抑制腦啡肽酶生成[13]。腦啡肽酶能夠水解利鈉肽，使其變?yōu)榉腔钚云问π难艿挠幸孀饔?，腦啡肽酶抑制劑通過增加血管活性物質(zhì)P31 緩解利鈉肽的降解，使利鈉肽水平升高，達(dá)到擴(kuò)血管、改善心衰的作用[1]。國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，沙庫巴曲纈沙坦能改善心力衰竭患者的BNP、左心功能、運(yùn)動耐力及因心衰再入院率，是治療心力衰竭的新手段[14,15]。沙庫巴曲與纈沙坦協(xié)同作用，使全身血管舒張，利尿利鈉作用增加，進(jìn)而降低外周血管阻力和血容量，發(fā)揮降低血壓作用，同時提供心臟保護(hù)作用，特別適用于高血壓心臟病患者。而年齡方面，相關(guān)研究表明沙庫巴曲纈沙坦治療老年慢性心力衰竭，改善心功能，減少再入院效果較纈沙坦好[14]。

本研究通過隨機(jī)對照研究，比較沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦在老年高血壓心臟病療效差別，結(jié)果顯示：沙庫巴曲纈沙坦在降壓效果、改善心功能指標(biāo)、降低BNP 方面優(yōu)于纈沙坦，使用沙庫巴曲纈沙坦治療后總有效率比單純使用纈沙坦治療組高。這與目前國內(nèi)報道的沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)用于心力衰竭優(yōu)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑類藥物結(jié)果一致[16]。特別值得關(guān)注的是，患者在使用沙庫巴曲纈沙坦治療90 d 后，射血分?jǐn)?shù)提高，左室舒張末內(nèi)徑、左室收縮末內(nèi)徑較治療前減小，且效果優(yōu)于纈沙坦，提示沙庫巴曲纈沙坦能夠有效逆轉(zhuǎn)老年高血壓心臟病的心室重構(gòu)。

在藥物安全性方面，Li Bo[17]對沙庫巴曲纈沙坦安全性進(jìn)行Meta 分析發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦與ACEI/ARB/安慰劑相比，不良反應(yīng)總數(shù)無差異。Li[18]擴(kuò)大樣本量后發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦與ARB/安慰劑相比，在藥物不良反應(yīng)總數(shù)、嚴(yán)重藥物不良事件、因藥物不良反應(yīng)停藥事件上無差異，頭暈、腹瀉、上呼吸道感染、鼻咽炎、背痛、關(guān)節(jié)痛、心房顫動、水腫等不良事件在沙庫巴曲纈沙坦組和ARB/安慰劑組的發(fā)生率相同。本研究結(jié)果顯示：沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦比較，2 組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，藥物耐受性好，與上述報道相符。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦在老年高血壓心臟病方面有治療效果，值得臨床工作者關(guān)注。

本研究納入研究病例數(shù)較少，同時觀察周期僅為90 d，時間較短，納入人群是80 歲以下的老年人為主，因此得出的結(jié)論有局限性。后期對于沙庫巴曲纈沙坦長期使用及高齡老人的使用情況尚需進(jìn)一步觀察。