劉 慧，謝婷婷，劉 源，楊 柳

(1 河南省商丘市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，商丘 476900;2 解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 100853;3 河南省周口市商水縣人民醫(yī)院藥劑科，周口 466100)

近年來免疫療法為惡性腫瘤患者帶來了福音，改變了傳統(tǒng)的腫瘤治療方法。常見的免疫抑制劑包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)抑制劑、程序性死亡受體-1/配體-1(programmed death-1/ligand-1,PD-1/PD-L1)抑制劑[1]。PD-1/PD-L1抑制劑主要作用機(jī)制是阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路、活化T細(xì)胞功能、增強(qiáng)免疫、提高免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。然而，活化的T細(xì)胞也會(huì)攻擊正常組織，導(dǎo)致自身抗體和細(xì)胞因子的增加，從而誘發(fā)自身免疫炎癥，產(chǎn)生一系列免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events,irAEs)。PD-1/PD-L1抑制劑在惡性腫瘤的治療中有廣闊的使用前景，但因一些正常細(xì)胞也存在PD-1/PD-L1受體，致使PD-1/PD-L1抑制劑成為一把“雙刃劍”。當(dāng)PD-1/PD-L1抑制劑與正常細(xì)胞受體的結(jié)合被阻斷時(shí)，正常細(xì)胞會(huì)受到免疫細(xì)胞攻擊而出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，全身所有臟器均可受累，有時(shí)甚至危及生命。由PD-1/PD-L1抑制劑治療引發(fā)的1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)是相關(guān)并發(fā)癥的一種，發(fā)生率不足1%，但是一旦發(fā)生后果較為嚴(yán)重，可致糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)，嚴(yán)重者甚至可導(dǎo)致死亡[2]。目前，國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)上市的PD-1/PD-L1抑制劑有納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗及特瑞普利單抗，且國(guó)內(nèi)外已有PD-1/PD-L1抑制劑致T1DM的相關(guān)報(bào)道。為了解PD-1/PD-L1抑制劑致T1DM發(fā)生的特點(diǎn)，本研究檢索PD-1/PD-L1抑制劑致T1DM的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)病例進(jìn)行分析總結(jié)，以期為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索Medline、PubMed、Springer數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)所有文獻(xiàn)，中文以PD-1、PD-L1、納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗和糖尿病為檢索詞；英文以nivolumab和diabetes、pembrolizumab和diabetes及atezolizumab和diabetes為檢索詞。檢索出應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑引起T1DM的相關(guān)文獻(xiàn)，并逐篇查閱原文，剔除重復(fù)報(bào)道或病例來源于同一篇的文獻(xiàn)、綜述以及描述不詳細(xì)的臨床報(bào)道。共得到符合條件的個(gè)案報(bào)道41篇，共計(jì)47例患者。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布

47例患者中，男性26例，女性21例；年齡范圍31～83歲，平均年齡(62.83±11.47)歲。

2.2 瘤種與藥物分布

47例患者中，食管癌患者1例、黑色素瘤患者21例、肺癌患者17例、腎癌3例、尿路上皮癌1例、膽管癌1例、霍奇金淋巴瘤1例、上頜竇癌1例、Merkel細(xì)胞癌1例。納武利尤單抗使用者29例、帕博利珠單抗使用者10例、納武利尤單抗和伊匹單抗聯(lián)合用藥5例、阿替利珠單抗使用者2例、PD-1/PD-L1抑制劑名稱不詳者1例。見表1。

表1 PD-1/PD-L1抑制劑誘導(dǎo)的T1DM病例匯總

(續(xù)表)

2.3 T1DM發(fā)生的時(shí)間與癥狀分布

47例患者中出現(xiàn)T1DM的時(shí)間范圍為1～85周，平均時(shí)間為11周左右。初期發(fā)生以嘔吐、惡心、多尿、多飲、口渴和血糖升高等癥狀為主，其中25例患者出現(xiàn)DKA，17例患者出現(xiàn)不同程度的血糖升高癥狀。

3 討論

在腫瘤免疫應(yīng)答中，PD-1/PD-L1通路能夠抑制T細(xì)胞活化，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，維持自身免疫耐受。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞通過其高表達(dá)PD-L1與腫瘤細(xì)胞表面PD-1結(jié)合，抑制淋巴細(xì)胞的功能，從而逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和殺傷。PD-1/PD-L1抑制劑阻斷了上述抑制性信號(hào)通路，增強(qiáng)了T細(xì)胞免疫應(yīng)答，起到抗腫瘤作用。PD-1/PD-L1抑制劑在增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤功能的同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生免疫應(yīng)答介導(dǎo)的毒副作用。

本文共統(tǒng)計(jì)47例PD-1/PD-L1抑制劑誘導(dǎo)的T1DM患者，年齡在31～83歲，男性26例，女性21例，中位發(fā)生時(shí)間為11周(1～85周)，其中48.9%(23/47)的患者診斷為FT1DM(表1)，按照現(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前已知T1DM急性發(fā)生率為9.4%～12.6%，遠(yuǎn)低于使用PD-1抗體治療后的發(fā)生率。這提示PD-1/PD-L1抑制劑誘導(dǎo)的T1DM患者β細(xì)胞損害更快且更嚴(yán)重，需要緊急的醫(yī)療干預(yù)。

因PD-1/PD-L1抑制劑誘導(dǎo)的T1DM是較為罕見的不良反應(yīng)，其早期識(shí)別很重要。T1DM中位發(fā)生時(shí)間為11周(1～85周)，與免疫抑制劑相關(guān)的胃腸道反應(yīng)發(fā)生時(shí)間重疊。因此，當(dāng)患者出現(xiàn)惡心和嘔吐等癥狀時(shí)并不能引起臨床醫(yī)生的足夠重視。盡管定期監(jiān)測(cè)血糖水平可能是有效的篩查策略，但從表1中可見初發(fā)癥狀表現(xiàn)為血糖升高的T1DM僅為31.91%，而68.09%的患者是因血糖升高之外的癥狀起病。有學(xué)者認(rèn)為動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)C肽水平是預(yù)見T1DM的有效手段。在47例患者中只有1例患者發(fā)病時(shí)C肽處于正常水平[8]，其他患者C肽均低于正常值或無法檢出。因此，對(duì)于患者自身抗體的監(jiān)測(cè)是用于鑒別糖尿病分型的重要指標(biāo)。

《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》指出[43]，對(duì)于PD-1/PD-L1抗體引起的免疫相關(guān)不良反應(yīng)是因免疫激活引起的，因此糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為是治療這些不良反應(yīng)的首選策略，可抑制過度的免疫反應(yīng)。而對(duì)于免疫抑制劑誘導(dǎo)的T1DM是否使用激素治療仍有待商榷。筆者不推薦大劑量激素沖擊治療，因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素可升高血糖，可能會(huì)使T1DM的治療復(fù)雜化。目前對(duì)于免疫抑制劑誘導(dǎo)的T1DM依然推薦按T1DM診治指南進(jìn)行管理，包括對(duì)患者進(jìn)行胰島素治療、監(jiān)測(cè)血糖、糾正電解質(zhì)紊亂等措施[44]。

在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的同時(shí)除了關(guān)注其療效外，還要密切關(guān)注一切可能發(fā)生的不良反應(yīng)，包括較少見的TIDM和FT1DM，因其發(fā)生率較低且部分患者早期以DKA之外的癥狀起病，不易引起足夠的重視，一旦起病則會(huì)較為兇險(xiǎn)。因此，在治療前后應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者糖尿病指標(biāo)，尤其是C肽的動(dòng)態(tài)變化以便判斷胰島功能情況。在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的同時(shí)，除了關(guān)注其療效外，還要密切關(guān)注較少見的T1DM。雖然T1DM發(fā)生率較低且部分患者早期以DKA之外的癥狀起病，但一旦起病會(huì)比較兇險(xiǎn)，在治療前后應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者糖尿病指標(biāo)尤其是C肽的動(dòng)態(tài)變化，以便判斷胰島功能情況，從而及早預(yù)見T1DM的發(fā)生。