張艷賞 李麗 劉素新 羅燕 王潤芳 劉曉丹

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus GDM)是妊娠期常見的合并癥，其發(fā)病率逐年增加，統(tǒng)計結(jié)果表明目前其全球孕婦年發(fā)病數(shù)高達1 840萬例[1]。妊娠期高血糖增加妊娠期高血壓、巨大兒、肩難產(chǎn)等妊娠期并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[2]，且可導(dǎo)致產(chǎn)婦及子代遠(yuǎn)期2型糖尿病、代謝綜合征及心血管疾病等代謝性疾病的發(fā)生機率增加[3,4]。近年來，隨著對GDM研究進展的深入，發(fā)現(xiàn)其病理機制主要與胰島素抵抗相關(guān)。妊娠期存在生理性胰島素抵抗，以減少母體對葡萄糖的利用，進而保證胎兒生長發(fā)育所需，且孕期胰島素敏感性下降約50%～60%，當(dāng)機體不足以代償時則導(dǎo)致GDM的發(fā)生[5]。目前研究發(fā)現(xiàn)GDM患者胰島素抵抗主要是由脂肪因子及細(xì)胞因子導(dǎo)致的慢性炎癥所致，此外，肥胖、多囊卵巢綜合征、腸道菌群變化、遺傳因素、高齡、早期宮內(nèi)不良環(huán)境的暴露等均是孕期胰島素抵抗及GDM的危險因素[5]。 目前GDM的治療主要是以飲食調(diào)整為基礎(chǔ)，包括運動治療和藥物治療的綜合治療[6]。近年來研究發(fā)現(xiàn)妊娠期容易發(fā)生鎂離子缺乏，尤其是患有GDM的孕婦更加明顯[7]。在正常人群中每日補充382 mg鎂可顯著降低空腹血糖、甘油三酯及胰島素抵抗指數(shù)[8]。既往針對鎂離子的研究主要集中在子癇前期-子癇及先兆早產(chǎn)等方面，對于GDM患者體內(nèi)鎂離子水平的研究有限，其在GDM發(fā)病中的具體作用尚不明確，本文通過測定GDM患者體內(nèi)鎂離子，探討鎂離子在血糖代謝及胰島素抵抗方面的作用，并通過測定其與25-羥基維生素D3及IL-6水平的關(guān)系，明確鎂離子能否通過炎性途徑發(fā)揮作用，進而進一步指導(dǎo)臨床GDM患者的治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年10月至2019年10月在河北省人民醫(yī)院產(chǎn)科常規(guī)產(chǎn)前檢查住院分娩的妊娠晚期、單胎孕婦共200例，入選的孕婦均于孕24～28周行75 g OGTT試驗。其中GDM 組 100例，糖耐量正常(NGT)組100 例。GDM 組，初產(chǎn)婦35例，經(jīng)產(chǎn)婦75例；平均產(chǎn)次(1.65±0.25)次；孕次1～3次，平均孕次(2.01±0.81)次；年齡 28～36歲，平均(31.32±5.25)歲；體重指數(shù)(BMI) (29.25±3.42) kg/m2；孕周38～40 周，平均(39.03±0.92)周。對照組，初產(chǎn)婦43例，經(jīng)產(chǎn)婦57例；平均產(chǎn)次(1.57±0.50)次；孕次1～4次，平均孕次(1.96±0.89)；年齡26～35歲，平均(30.94±4.73) 歲；BMI(28.90±2.81) kg/m2；孕周38～40 周，平均(39.17±0.65)周。2組年齡、BMI、孕周比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)

1.2 判斷及納入標(biāo)準(zhǔn) 參照最新國際糖尿病研究協(xié)會(IADPSG)的標(biāo)準(zhǔn)[17]：空腹血糖：≥5.1 mmol/L， 服糖后1 h血糖：≥10.0 mmol/L，服糖后2 h血糖：≥8.5 mmol/L；其中任何1項或多項結(jié)果符合上述界值，即診斷為GDM。所有入組病例除外既往患心血管系統(tǒng)疾病、肝腎疾病、甲狀腺疾病及自身免疫性疾病等，無胎膜早破、妊娠高血壓等產(chǎn)科并發(fā)癥，均無煙酒嗜好等。病例均于術(shù)前征得患者及家屬同意，并簽署知情同意書。

1.3 標(biāo)本采集 所有患者于入院后次日空腹抽取肘靜脈血(EDTA 抗凝)，4℃，3 500 r/min離心15 min分離血清，一管測血糖、血脂、血胰島素、血清鎂離子等檢查。兩管凍存于-80℃冰箱保存待測25-羥基維生素D3及IL-6水平。

1.4 檢測方法 葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(FPG)；放射免疫法測定空腹胰島素(FIN)水平，并計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-Ir=FPG×Fins/22.5)；采用7200-C全自動生化分析儀檢測鎂離子、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)及低密度脂蛋白(LDL)水平。電化學(xué)發(fā)光法測定25-羥基維生素D3水平。ELISA法測定法IL-6水平。

2 結(jié)果

2.1 GDM組和NGT組血脂與血糖相關(guān)指標(biāo)比較 GDM組和NGT組膽固醇、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。GDM組TG、空腹血糖、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)均明顯高于正常妊娠組(P<0.05)。見表1。

表1 GDM組和NGT組血脂與血糖相關(guān)指標(biāo)比較 x±s

2.2 GDM組和NGT組血清鎂離子、25-羥基維生素D3及IL-6水平比較 GDM組鎂離子水平明顯低于正常妊娠組[(0.56±0.07) vs (0.92±0.11)mmol/LP<0.05]，GDM組25-羥基維生素D3明顯低于正常妊娠組[(15.32±3.24)vs(21.47±5.38)]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義P<0.05，GDM組IL-6水平明顯高于正常妊娠組[(164.70±39.54) vs (98.21±28.91)pg/ml]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 GDM組和NGT組Mg2+、25-羥基維生素D3及IL-6水平比較

2.3 相關(guān)性分析 相關(guān)性分析表明，GDM組血清鎂離子濃度與空腹血糖呈負(fù)相關(guān)(r=-0.64，P<0.01)，25-羥基維生素D3水平與IL-6水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.57，P<0.01),IL-6水平與空腹血糖呈正相關(guān)(r=0.71，P<0.01)。見表3。

表3 相關(guān)性分析結(jié)果

3 討論

鎂離子的攝入水平可影響糖脂代謝途徑，通過對GDM女性補充鎂離子可降低血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)及超敏C-反應(yīng)蛋白水平，并減少新生兒高膽紅素血癥及新生兒入住NICU等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，此外，鎂離子的補充還可顯著降低甘油三酯及極低密度脂蛋白的水平[9]，與該項研究結(jié)果一致，Nielsen等[10]發(fā)現(xiàn)通過補充鎂離子可顯著降低炎性因子水平,表明鎂離子的補充可改善糖尿病人的代謝狀態(tài)，通過多條途徑改善胰島素抵抗。維生素D缺乏在妊娠期較為常見，其在細(xì)胞增殖、分化及炎癥反應(yīng)等方面均發(fā)揮重要作用，維生素D不足或缺乏可導(dǎo)致子癇前期、妊娠糖尿病等并發(fā)癥的發(fā)生[11],且增加加新生兒并發(fā)癥如早產(chǎn)、低出生體重、生長受限及嬰兒遠(yuǎn)期慢性疾病如低體重、神經(jīng)發(fā)育不良、骨質(zhì)疏松性骨折等。近年來多項Meta分析結(jié)果表明妊娠期補充維生素D可降低妊娠女性血脂水平[12]，此外，維生素D的補充可改善妊娠期糖尿病及新生兒圍生期不良妊娠結(jié)局[13]。炎癥反應(yīng)是胰島素抵抗的重要因素，IL-6作為炎性因子，參與了肥胖介導(dǎo)的慢性炎癥以及胰島素抵抗。妊娠期IL-6水平分泌增加，研究發(fā)現(xiàn)GDM患者血清IL-6水平與血糖呈明顯正相關(guān)，表明IL-6可通過炎性途徑參與胰島素抵抗及GDM的發(fā)生[14]。

研究發(fā)現(xiàn)鎂離子可促進葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4的活性進而降低血糖水平[15]，還可直接參與胰島素分泌、結(jié)合以及受體信號途徑等多個胰島素信號傳導(dǎo)過程[16]，低鎂血癥可導(dǎo)致β胰島細(xì)胞代償功能不足進而降低胰島素敏感性[17]。血清鎂及炎性因子CRP可預(yù)測GDM的發(fā)生[15]，對于鎂缺乏的GDM補充鎂治療可顯著降低空腹血糖、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)及炎性因子CRP水平，并增加胰島素敏感指數(shù)[9]。

本研究在排除年齡、體重、孕周等因素作用，通過對GDM和正常妊娠人群鎂離子水平的測定發(fā)現(xiàn)GDM患者血清鎂離子水平明顯降低，與既往研究結(jié)果[18]一致。目前關(guān)于鎂離子在GDM患者體內(nèi)水平的研究存在差異，Ertbeg等[19]則發(fā)現(xiàn)GDM患者體內(nèi)鎂離子水平高于正常妊娠患者，且高鎂水平導(dǎo)致了GDM的發(fā)生，亦有研究發(fā)現(xiàn)與正常妊娠相比，GDM患者體內(nèi)鎂離子水平?jīng)]有明顯變化[20]?？紤]可能與標(biāo)本處理、選擇人群、診斷標(biāo)準(zhǔn)等方面有關(guān)。

本研究進一步對鎂離子水平及糖代謝指標(biāo)做相關(guān)性分析，結(jié)果表明GDM患者體內(nèi)鎂離子水平與空腹血糖呈負(fù)相關(guān)，表明鎂離子參與了糖代謝的調(diào)節(jié)，與本研究結(jié)果一致，Goker等[18]發(fā)現(xiàn)鎂離子參與GDM患者胰島素抵抗的發(fā)生，探討其發(fā)病機制可能與鎂離子參與磷酸化反應(yīng)有關(guān)，其水平降低可影響激素受體親和力及增加膜微粘度等進而影響胰島素與胰島素受體之間的相互作用。研究證實在2型糖尿病患者體內(nèi)，鎂離子可通過調(diào)節(jié)某些激素的釋放和活性進而控制血糖水平[21]。

維生素D作為脂溶性類固醇激素參與鈣磷代謝的調(diào)節(jié)，同時也參與了糖尿病、高血壓等代謝性疾病的發(fā)生。Fouda等[22]研究發(fā)現(xiàn)妊娠期女性維生素D缺乏發(fā)生率高達85%，這一結(jié)果表明孕期維生素D缺乏較為常見，而妊娠期維生素D缺乏可造成圍產(chǎn)期不良妊娠結(jié)局，如子癇前期、GDM和反復(fù)性流產(chǎn)的發(fā)生[11,23]，進而影響母嬰預(yù)后。

本研究通過對GDM及正常妊娠女性維生素25-羥基維生素D3水平進行測定，發(fā)現(xiàn)GDM組維生素D3水平明顯低于正常妊娠組，與既往研究[24]一致,表明維生素D水平降低與GDM發(fā)病有關(guān)，遺憾的是本研究未發(fā)現(xiàn)維生素D3與胰島素抵抗指數(shù)存在相關(guān)性，而朱慶霞[24]發(fā)現(xiàn)GDM組血清25-羥基維生素D3與HOMA-IR及HbA1c均呈負(fù)相關(guān)，表明維生素D水平降低直接或間接參與了胰島素抵抗，進而導(dǎo)致妊娠期糖尿的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)孕婦維生素D缺乏可增加大約50%的妊娠期糖尿病發(fā)生風(fēng)險，對妊娠女性持續(xù)補充維生素D可顯著降低子癇前期、妊娠期糖尿病等不良結(jié)局的發(fā)生[25,26]。多項Meta分析發(fā)現(xiàn)對GDM患者補充維生素D可顯著降低空腹血糖、胰島素、膽固醇及甘油三酯水平，并減少新生兒高膽紅素血癥、早產(chǎn)及新生兒住院的發(fā)生率，表明維生素D的補充可改善胰島素抵抗，降低母兒不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[12]。

GDM發(fā)病與胰島素抵抗及全身低度慢性炎癥有關(guān)，而IL-6作為炎性因子參與GDM的發(fā)生及進展[14,26]，且近年來對其研究的深入表明其可通過PARRr、JNK/STAT等多條通路發(fā)揮作用參與糖代謝過程[27]。因此，我們同時對GDM患者體內(nèi)炎性因子IL-6水平進行測定，結(jié)果表明GDM體內(nèi)IL-6水平明顯升高，且與血糖水平呈正相關(guān)，進一步證實了IL-6在GDM發(fā)病中發(fā)揮一定的作用。針對2型糖尿病患者的一項研究發(fā)現(xiàn)血維生素D水平與炎性因子表達呈負(fù)相關(guān)，表明維生素D缺乏可能通過炎性途徑增加胰島素抵抗[28]。本研究通過對維生素D水平和IL-6水平進行測定，并進一步行相關(guān)性分析表明GDM組維生素D與IL-6呈負(fù)相關(guān)，朱慶霞[24]研究發(fā)現(xiàn)GDM 患者的維生素D3與CRP呈負(fù)相關(guān)，CRP水平與胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)，而維生素D3與胰島素抵抗指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，維生素D和IL-6可能均參與了GDM的發(fā)病過程，其機制可能與胰島素抵抗有關(guān),表明在GDM患者中，維生素D可通過炎性途徑發(fā)揮作用。

國外研究證實補充250 mg氧化鎂持續(xù)6周可顯著降低空腹血糖，改善胰島素抵抗[9]。本研究通過對GDM患者血清鎂離子及維生素D水平的研究表明對GDM的高危人群預(yù)防性補充鎂治療進一步降低GDM發(fā)病率及對GDM患者嘗試補充鎂離子降低血糖及胰島素抵抗，進而改善不良妊娠結(jié)局，對妊娠期女性補充維生素D亦可降低圍產(chǎn)期并發(fā)癥發(fā)生。