陳玉，丁琳，劉菁

消化道腫瘤為臨床常見腫瘤，發(fā)病率呈逐年升高趨勢。植入式中心靜脈輸液港(Implantable Venous Port Access，IVAP)作為輸液通道，可減輕反復(fù)穿刺所致的痛苦，在消化道腫瘤化療中應(yīng)用較多。但輸液港留置期間易出現(xiàn)血栓形成、導(dǎo)管堵塞、導(dǎo)管相關(guān)感染，導(dǎo)管相關(guān)感染是導(dǎo)致非計(jì)劃取港的首要原因，影響治療及患者生活質(zhì)量[1]。導(dǎo)管相關(guān)感染侵入血液可導(dǎo)致血流感染，導(dǎo)管相關(guān)血流感染(Catheter Rela-ted Blood Stream Infection，CRBSI)不僅增加醫(yī)療費(fèi)用，若感染進(jìn)一步惡化還可能引起患者器官負(fù)擔(dān)加重，對患者生命安全構(gòu)成威脅[2-3]。高姍等[4]對輸液港留置期間感染危險(xiǎn)因素分析指出，CRBSI是占比最高的感染類型。因此篩選出CRBSI高危患者進(jìn)行預(yù)防性干預(yù)，具有重要臨床意義。調(diào)查顯示，IVAP相關(guān)血流感染與每月導(dǎo)管使用天數(shù)、胃腸外營養(yǎng)支持(Parenteral Nutrition，下稱腸外營養(yǎng))相關(guān)[5]；導(dǎo)管感染史是CRBSI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。但目前針對CRBSI的研究主要在于分析其影響因素、預(yù)后情況，有關(guān)如何實(shí)現(xiàn)輸液港CRBSI的個(gè)體化預(yù)測鮮見報(bào)道。本研究基于影響消化道腫瘤患者輸液港CRBSI的危險(xiǎn)因素構(gòu)建列線圖預(yù)測模型，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[(2019)臨倫審第(71)號(hào)]。建模組選取2016年3月至2018年5月我院收治的573例植入靜脈輸液港的消化道腫瘤化療患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為消化道腫瘤，長期化療使用IVAP；②臨床資料完整，年齡>18歲；③置入導(dǎo)管為美國巴德公司生產(chǎn)的單腔導(dǎo)管。排除標(biāo)準(zhǔn)：并存全身感染、凝血功能異常、精神性疾病。男330例，女243例。年齡42～73(54.36±4.81)歲，其中<50歲254例，≥50歲319例。BMI 17.6～29.9(23.48±1.85)kg/m2。文化程度：初中以下277例，高中/中專238例，大專以上58例。腫瘤類型：直腸癌140例，胃癌163例，肝癌111例，食管癌74例，其他85例。腫瘤臨床分期：Ⅱ期186例，Ⅲ期270例，Ⅳ期117例。姑息性化療222例。ECOG評分(Eastern Cooperative Oncology Group)0～3(1.30±0.32)分。

驗(yàn)證組選取2018年6月至2019年5月我院收治的201例植入靜脈輸液港的消化道腫瘤化療患者。納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)與建模組患者相同。男95例，女106例，年齡43～76(54.78±4.03)歲，其中<50歲77例，≥50歲124例。BMI 17.4～29.7(23.65±1.73)kg/m2。文化程度：初中以下83例，高中/中專89例，大專以上29例。腫瘤類型：直腸癌57例，胃癌46例，肝癌34例，食管癌23例，其他41例。腫瘤臨床分期：Ⅱ期73例，Ⅲ期91例，Ⅳ期37例。姑息性化療56例。ECOG評分0～3(1.26±0.36)分。

1.2方法 基于文獻(xiàn)回顧，本研究納入13項(xiàng)影響CRBSI發(fā)生的因素，每個(gè)自變量需要有5～10例患者。預(yù)期CRBSI發(fā)生率為10%～15%，考慮10%的失訪，因此，本研究所需的最低樣本量為(13×5/0.15)/0.9=481例。調(diào)集建模組患者電子病歷檔案，記錄年齡、性別、體質(zhì)量(BMI)、文化程度、腫瘤類型、糖尿病史、卡氏評分(Karnofsky Performance Status，KPS)(入院時(shí)評價(jià)患者功能狀態(tài)，分值為0～100分，分值越高表明健康狀況越好，分值<60分提示有效的抗腫瘤治療無法實(shí)施)、腫瘤臨床分期、導(dǎo)管感染史、腸外營養(yǎng)情況、蝶形針每次使用時(shí)間(患者納入研究時(shí)已完成療程的蝶形針使用時(shí)間之和除以療程數(shù))、ECOG評分(入院時(shí)評價(jià)，分值范圍為0～5分，分值越高活動(dòng)狀態(tài)越差)。統(tǒng)計(jì)CRBSI發(fā)生率。CRBSI診斷標(biāo)準(zhǔn)為導(dǎo)管皮下走行部位出現(xiàn)彌散性紅斑，伴隨疼痛、發(fā)熱，體溫>38℃(原因不明)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常升高，存在局部或全身性感染，導(dǎo)管尖端及外周血培養(yǎng)出相同病原菌[7]。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件處理數(shù)據(jù)。組間比較采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用多因素Logistic回歸模型篩選輸液港CRBSI發(fā)生的危險(xiǎn)因素。使用R軟件(R3.6.3)rms程序包構(gòu)建預(yù)測CRBSI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型。采用Bootstrap法重復(fù)抽樣100次對列線圖進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，使用SPSS22.0繪制ROC曲線評估預(yù)測模型的區(qū)分度，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)與校準(zhǔn)曲線評估模型準(zhǔn)確度，GiViTI軟件包繪制GiViTI校準(zhǔn)曲線帶評估預(yù)測模型外部驗(yàn)證的準(zhǔn)確度。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1輸液港CRBSI發(fā)生率及單因素分析 建模組573例患者，62例(10.82%)發(fā)生CRBSI；驗(yàn)證組201例，26例(12.94%)發(fā)生CRBSI。以各組是否發(fā)生CRBSI為因變量，以13項(xiàng)因素為自變量，進(jìn)行單因素分析。結(jié)果顯示：①年齡、BMI、文化程度、腫瘤類型、腫瘤臨床分期、姑息性化療與CRBSI無關(guān)；②建模組，糖尿病史、KPS評分、腸外營養(yǎng)、導(dǎo)管感染史、蝶形針每次使用時(shí)間與CRBSI有關(guān)(P<0.05，P<0.01)；③驗(yàn)證組，單因素分析結(jié)果除性別、糖尿病史因素外，其他危險(xiǎn)因素與建模組一致，可能與驗(yàn)證組樣本收集時(shí)間短、樣本量少等有關(guān)。具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目，見表1。

表1 影響輸液港CRBSI發(fā)生的單因素分析

2.2影響輸液港CRBSI發(fā)生的多因素Logistic回歸分析 將單因素分析有意義的變量[KPS評分(>60=0，≤60=1)、腸外營養(yǎng)(否=0，是=1)、糖尿病史(否=0，是=1)、導(dǎo)管感染史(否=0，是=1)、蝶形針每次使用時(shí)間]作為自變量，CRBSI作為因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，KPS評分≤60分、腸外營養(yǎng)、糖尿病史、蝶形針每次使用時(shí)間是影響輸液港CRBSI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.01)，見表2。

表2 影響輸液港CRBSI發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

2.3輸液港CRBSI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖構(gòu)建 基于篩選出的影響輸液港CRBSI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素，建立列線圖預(yù)測模型(見圖1)，各危險(xiǎn)因素對應(yīng)的Points線上的分值即為該因素對CRBSI發(fā)生的影響權(quán)重，CRBSI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)值為各影響因素之和對應(yīng)的預(yù)測概率。CRBSI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨蝶形針每次使用時(shí)間延長而升高，時(shí)間每增加1 d有10.4分的影響權(quán)重(于3 d處向Points做垂線，對應(yīng)的分值即為該變量的影響權(quán)重)。KPS評分≤60分增加26分的影響權(quán)重，腸外營養(yǎng)增加25分的影響權(quán)重，糖尿病史增加24分的影響權(quán)重。

圖1 輸液港CRBSI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型

2.4列線圖預(yù)測模型的內(nèi)部驗(yàn)證 以建模組數(shù)據(jù)構(gòu)建列線圖模型預(yù)測CRBSI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線，以Youden指數(shù)最大值為預(yù)測模型的最佳臨界值，ROC曲線下面積為0.865(95%CI:0.810～0.920)(見圖2)，表明該列線圖區(qū)分度較好。列線圖校準(zhǔn)曲線斜率接近1。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果顯示，χ2=2.304，P=0.970，表明該列線圖模型預(yù)測CRBSI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的一致性良好。

圖2 列線圖模型預(yù)測CRBSI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

2.5列線圖預(yù)測模型的外部驗(yàn)證 預(yù)測模型外部驗(yàn)證組的ROC曲線下面積為0.775(95%CI0.697～0.854)，預(yù)測模型區(qū)分度良好。預(yù)測模型外部驗(yàn)證組GiViTI校準(zhǔn)曲線帶的95%CI區(qū)域均未穿過45°對角平分線(P=0.268)，模型的預(yù)測概率與實(shí)際觀測概率接近，一致性良好。

3 討論

3.1消化道腫瘤患者輸液港CRBSI發(fā)生情況分析 消化道腫瘤化療患者需長期接受輸液治療，靜脈輸液港是臨床為患者建立的靜脈通道，可減少反復(fù)穿刺導(dǎo)致的痛苦，有利于輸液治療。但長期留置靜脈輸液港易出現(xiàn)導(dǎo)管閉塞、血栓、血流感染等并發(fā)癥，CRBSI為靜脈輸液港最嚴(yán)重的的并發(fā)癥，若治療不及時(shí)，感染可能會(huì)擴(kuò)散至器官，威脅患者生命[8]。因此，對于留置靜脈輸液港的患者應(yīng)重視置管留置期間的并發(fā)癥，盡早篩選出影響CRBSI發(fā)生的危險(xiǎn)因素。本研究中CRBSI發(fā)生率為10.82%(62/573)，與許妍等[9]研究的11.23%相近，但高于國外水平[10]。本研究對影響CRBSI發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，KPS評分≤60分、腸外營養(yǎng)、糖尿病史、蝶形針每次使用時(shí)間是影響輸液港CRBSI發(fā)生的危險(xiǎn)因素。由于篩選出的各危險(xiǎn)因素之間獨(dú)立性較強(qiáng)，對結(jié)局指標(biāo)的預(yù)測可能存在相互影響或相互矛盾。因此如何以量化的指標(biāo)實(shí)現(xiàn)對消化道腫瘤患者輸液港CRBSI的個(gè)體化預(yù)測仍是醫(yī)學(xué)難題。個(gè)體化預(yù)測模型構(gòu)建方法較多，列線圖能夠?qū)ogistic回歸分析結(jié)果進(jìn)行整合，從而量化、可視化呈現(xiàn)各個(gè)因素對結(jié)局指標(biāo)的貢獻(xiàn)度，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測。臨床研究已表明，列線圖能夠?qū)崿F(xiàn)對老年胃癌患者生存率[11]、下肢深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)[12]的預(yù)測。

3.2影響CRBSI的危險(xiǎn)因素分析及列線圖構(gòu)建 本研究結(jié)果顯示，CRBSI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨蝶形針每次使用時(shí)間延長而升高。研究表明，蝶形針每次使用時(shí)間過長是引起血行感染的重要因素[13]。原因可能在于導(dǎo)管留置時(shí)間長易發(fā)生炎性反應(yīng)且導(dǎo)管使用時(shí)未嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作，從而引發(fā)CRBSI。因此應(yīng)加強(qiáng)護(hù)士培訓(xùn)，對導(dǎo)管定期維護(hù)，使用時(shí)嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作。

KPS評分能夠反映患者體力變化，KPS評分越低表明患者體力越差。本研究顯示，KPS評分≤60分是影響CRBSI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與陳令紅等[14]研究結(jié)果具有一致性。本研究列線圖顯示KPS評分≤60分增加26分的影響權(quán)重。KPS評分低則表明患者體力弱，全身活動(dòng)減少，免疫力差，抵抗病原菌的能力弱，加之血流緩慢，菌群容易聚集，因此CRBSI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。

腸外營養(yǎng)是為危重癥患者提供營養(yǎng)的主要方式之一，已有研究結(jié)果顯示，腸外營養(yǎng)是ICU中心靜脈置管患者發(fā)生CRBSI的危險(xiǎn)因素[5，15]。本研究與上述研究結(jié)果具有一致性。本研究中列線圖顯示腸外營養(yǎng)增加25分的影響權(quán)重。原因可能在于腸外營養(yǎng)營養(yǎng)液中含有豐富的葡萄糖和脂肪，能夠?yàn)榧?xì)菌、真菌提供營養(yǎng)，促進(jìn)多糖合成，進(jìn)而引起導(dǎo)管細(xì)菌定植。研究顯示，細(xì)菌可形成復(fù)雜的生物膜，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)菌進(jìn)一步附著和基質(zhì)形成，且難以通過內(nèi)源性免疫機(jī)制和全身抗生素根除[16]。提示應(yīng)加強(qiáng)患者營養(yǎng)，根據(jù)病情好轉(zhuǎn)情況盡快給予腸內(nèi)營養(yǎng)，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。本研究發(fā)現(xiàn)，有糖尿病史患者CRBSI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是無糖尿病患者的3.976倍，列線圖顯示增加24分的影響權(quán)重。糖尿病患者機(jī)體內(nèi)蛋白質(zhì)代謝紊亂，機(jī)體免疫力差，抵抗感染能力弱[17]。當(dāng)血糖控制不佳時(shí)可為細(xì)菌生長提供有利條件，從而發(fā)生難以控制的感染。但也有研究表明，糖尿病不是引起血流感染的危險(xiǎn)因素[18]。本研究驗(yàn)證組單因素分析也證實(shí)這一點(diǎn)。因此，有關(guān)糖尿病與CRBSI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系仍待大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

3.3列線圖驗(yàn)證與應(yīng)用 本研究可根據(jù)列線圖模型評分計(jì)算出每例腫瘤化療患者發(fā)生CRBSI的風(fēng)險(xiǎn)，如某患者蝶形針每次使用時(shí)間為7 d(52分)、有糖尿病史(24分)、KPS評分≤60分(26分)、腸外營養(yǎng)(25分)，該例患者列線圖模型總分為127分，對應(yīng)的預(yù)測概率為0.65，提示該患者有65%的概率發(fā)生CRBSI，為高風(fēng)險(xiǎn)患者。在化療期間應(yīng)加強(qiáng)導(dǎo)管維護(hù)，預(yù)防CRBSI發(fā)生，針對已發(fā)生CRBSI患者應(yīng)給予抗生素治療，并根據(jù)藥敏結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥。本研究內(nèi)部驗(yàn)證的ROC曲線下面積為0.865，外部驗(yàn)證的ROC曲線下面積為0.775，僅下降0.09，提示預(yù)測模型從化療患者中識(shí)別CRBSI的能力較強(qiáng)，預(yù)測效能良好。本研究列線圖校準(zhǔn)曲線斜率接近1，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)χ2=2.304，P=0.970，外部驗(yàn)證組GiViTI校準(zhǔn)曲線帶的95%CI區(qū)域均未穿過45°對角平分線(P=0.268)。提示該列線圖模型預(yù)測CRBSI的一致性良好。

綜上所述，基于影響消化道腫瘤患者輸液港CRBSI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，如糖尿病史、KPS評分≤60分、腸外營養(yǎng)、蝶形針每次使用時(shí)間構(gòu)建的列線圖預(yù)測模型具有良好的區(qū)分度與一致性，可為消化道腫瘤留置輸液港患者預(yù)防CRBSI提供一定的指導(dǎo)價(jià)值。本研究模型雖進(jìn)行內(nèi)部與外部驗(yàn)證，但收集的患者來自1所醫(yī)院，為單中心研究，樣本量相對較少，后續(xù)仍需進(jìn)行多中心、大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證模型的可靠性。