劉銳芮，吳晨曦，高靜，柏丁兮，張浩，廖琴，鄭雨萍，梁蕓

心臟移植是心力衰竭終末期最有效的治療方式，現(xiàn)已成為心臟終末期疾病不可替代的治療手段[1]。心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病(New-Onset Diabetes Mellitus，NODM)發(fā)病率高達4%～40%[2]，不僅會導(dǎo)致移植排斥反應(yīng)、移植器官功能減退或喪失，同時也是心臟移植術(shù)后嚴重感染和心血管并發(fā)癥的獨立危險因素，最終會降低患者術(shù)后長期生存率，增加移植受者病死率，近年來已被認為是僅次于急慢性排斥反應(yīng)的第二大影響長期生存的因素[3]。國際心肺移植學會(International Society of Heart and Lung Transplantation，ISHLT)提出，應(yīng)對心臟移植后新發(fā)糖尿病高風險患者進行早期篩查與管理，并為后續(xù)治療制定方案[4]。識別心臟移植患者新發(fā)糖尿病的危險因素則是進行預(yù)防、管理與治療的前提。但目前各研究報道的危險因素存在較大差異。因此，本研究通過Meta分析，全面收集評價心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的危險因素，以期為臨床預(yù)防和控制心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準 ①研究類型：隊列研究或病例對照研究。②研究對象：隊列研究為心臟移植術(shù)后患者；病例對照研究以心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病為病例組，以術(shù)后無糖尿病患者為對照組。均不包括移植術(shù)前患糖尿病者。③暴露因素：與心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病相關(guān)的危險因素，各危險因素定義基本相似。④結(jié)局指標：以隨訪期內(nèi)是否發(fā)生移植后新發(fā)糖尿病為結(jié)局指標。⑤排除標準：非中、英文文獻；重復(fù)發(fā)表或重復(fù)報道文獻；無法提取相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻。

1.2文獻檢索策略 計算機檢索常用中英文數(shù)據(jù)庫，包括PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science、CINAHL、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，搜集關(guān)于心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病危險因素的隊列研究和病例對照研究，檢索時間均為建庫至2020年9月。英文檢索詞包括：heart transplantation*，cardiac transplantation*，heart graft*，heart homograft，diabetes mellitus，diabetic，prediabetic*，glucose intolerance，risk factor*，relevant factor*等；中文檢索詞包括：心臟，移植，移植術(shù)后糖尿病，糖尿病，危險因素，影響因素等。

1.3文獻篩選和資料提取 文獻篩選和資料提取由2名研究者獨立進行，如遇分歧則通過討論或與第三方協(xié)商解決。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，排除明顯不相關(guān)的文獻后進一步閱讀全文以確定是否納入。資料提取內(nèi)容包括：①納入文獻的基本特征：第一作者、發(fā)表年份、研究類型等；②研究對象的基本特征：樣本量、年齡等；③各研究報告的危險因素；④偏倚風險評價的關(guān)鍵要素。

1.4納入研究的偏倚風險評價 2名研究者獨立采用紐卡斯爾-渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)對納入研究進行偏倚風險評價。評價內(nèi)容包括研究人群的選擇(4分)、組間可比性(2分)、暴露因素或結(jié)果的測量(3分)3個維度，NOS量表滿分9分，≤4分為低質(zhì)量，5～6分為中等質(zhì)量，≥7分為高質(zhì)量。

1.5統(tǒng)計學方法 采用RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計分析。以心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病發(fā)生的合并效應(yīng)量OR值為效應(yīng)指標[5]。為保證結(jié)果的真實性與可靠性，采用倒方差法對OR值進行合并。用χ2檢驗進行納入研究間異質(zhì)性分析(檢驗水準α=0.1)，同時結(jié)合I2判斷異質(zhì)性大小，若I2<50%且P>0.1，說明各研究間呈同質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型進行合并；若I2>50%且P<0. 1，說明各研究間存在異質(zhì)性，用隨機效應(yīng)模型進行合并；明顯的臨床異質(zhì)性I2>75%，采用亞組分析、敏感性分析或只進行描述性分析等方法處理。

2 結(jié)果

2.1文獻篩選及納入研究的基本特征 經(jīng)系統(tǒng)檢索獲得文獻1 489篇，文獻管理器剔除重復(fù)文獻163篇，閱讀文題和摘要后排除明顯不相關(guān)的文獻1 298篇，進一步閱讀全文后排除14篇。最終納入14篇文獻[6-19]，其中中文文獻4篇，英文文獻10篇，研究發(fā)表年限為2005～2020年，納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1不可干預(yù)的危險因素

2.2.1.1年齡 共納入12項研究[6-13，16-19]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，I2=89%，P=0.000，采用逐一排除法進行敏感性分析，異質(zhì)性未見明顯改變。采用隨機效應(yīng)模型進行Meta合并，結(jié)果顯示年齡是心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的危險因素[OR=1.21，95%CI(1.12，1.32)，P<0.01]，根據(jù)研究類型(病例對照和隊列研究)進行亞組分析，病例對照研究合并結(jié)果未發(fā)生變化，而隊列研究合并結(jié)果存在邊緣顯著性(P=0.05)。鑒于合并結(jié)果的I2均較高，年齡對心臟移植術(shù)后 新發(fā)糖尿病 發(fā)生的影響有待進一步研究。

2.2.1.2性別 共納入3項研究[12，16，18]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，I2=66%，P=0.050，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta合并，結(jié)果顯示性別不是心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的危險因素[OR=1.32，95%CI(0.73，2.37)，P=0.360]。

2.2.1.3糖尿病家族史 共納入2項研究[6-7]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，I2=47%，P=0.170，采用固定效應(yīng)模型進行Meta合并，結(jié)果顯示糖尿病家族史是心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的危險因素[OR=2.15，95%CI(1.21，3.83)，P<0.01]。

2.2.2可干預(yù)的危險因素

2.2.2.1BMI 共納入4項研究[6，14，16，18]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，I2=88%，P=0.000，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta合并，結(jié)果顯示BMI是心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的危險因素[OR=1.34，95%CI(1.06，1.69)，P=0.01]。經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn)，Peled等[18]的研究是異質(zhì)性的主要來源，這可能與其以血清鎂濃度區(qū)分暴露組與非暴露組進行研究有關(guān)。排除此研究后，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=3%，P=0.360)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta合并，其結(jié)果與剔除前一致[OR=1.48，95%CI(1.32，1.66)，P<0.01]。

2.2.2.2術(shù)前空腹血糖 共納入3項研究[6，8，14]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，I2=69%，P=0.040，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta合并，結(jié)果顯示術(shù)前空腹血糖是心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的危險因素[OR=5.13，95%CI(1.91，13.78)，P<0.01]。

2.2.2.3使用他克莫司 共納入3項研究[8-9，17]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，I2=6%，P=0.340，采用固定效應(yīng)模型進行Meta合并，結(jié)果顯示使用他克莫司是心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的危險因素[OR=4.08，95%CI(2.76，6.01)，P<0.01]。

2.2.2.4使用類固醇 共納入2項研究[16，19]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，I2=0%，P=0.400，采用固定效應(yīng)模型進行Meta合并，結(jié)果顯示使用類固醇是心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的危險因素[OR=3.01，95%CI(1.64，5.50)，P<0.01]。

2.2.2.5冷缺血時間 共納入2項研究[10，17]，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，I2=0%，P=0.430，采用固定效應(yīng)模型進行Meta合并，結(jié)果顯示冷缺血時間是心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的危險因素[OR=1.08，95%CI(1.02，1.14)，P<0.01]。

2.2.3其他危險因素 單項研究[11]指出患者種族、吸煙、移植時間是心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的危險因素；另有單項研究表明，術(shù)前三酰甘油水平[15]、低鎂血癥[18]、環(huán)孢素A血藥濃度[15]、移植前透析[16]是心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的危險因素。但均未有足夠的數(shù)據(jù)進行Meta合并，因此，本研究僅做定性描述。

2.3發(fā)表偏倚 本研究以logOR值作為X軸，以SE(logOR)作為Y軸，以年齡作圖，用Stata15.0軟件進行發(fā)表偏倚分析。結(jié)果如下：①漏斗圖不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，可能與陰性研究結(jié)果未被發(fā)表有關(guān)；②Begger秩相關(guān)法(Z=2.540，P=0.011)和Egger回歸(t=2.880，P=0.016)均提示本研究可能存在發(fā)表偏倚。通過剪補法對結(jié)果進行修正，得到合并OR值為[OR=1.093，95%CI(1.013，1.180)，P=0.021]，與修正前的效應(yīng)值[OR=1.21，95%CI(1.12，1.32)，P<0.01]無明顯差異，提示Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定，可能存在的發(fā)表偏倚并未對結(jié)果造成影響。

2.4敏感性分析 對所有因素通過更換效應(yīng)模型轉(zhuǎn)換進行敏感性分析。結(jié)果顯示，隨機效應(yīng)模型合并分析顯示糖尿病家族史不是心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的危險因素[OR=2.84，95%CI(0.80，10.06)，P=0.100]，與固定效應(yīng)模型合并分析結(jié)果不一致，分析原因可能與章保勇[7]的研究樣本量較大，影響合并總效應(yīng)量有關(guān)。其余因素兩者合并效應(yīng)值無明顯差異，結(jié)果較穩(wěn)定。

3 討論

3.1不可干預(yù)的危險因素 本研究合并結(jié)果顯示，年齡、糖尿病家族史是心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病不可干預(yù)的危險因素。Shah等[20]的研究顯示，年齡每增加10歲，新發(fā)糖尿病風險增加29%，可能是由于隨年齡增長胰動脈逐漸發(fā)生硬化，可引起胰腺缺血從而導(dǎo)致糖尿病發(fā)病率升高。但由于年齡因素合并異質(zhì)性較高，以研究類型進行亞組分析，異質(zhì)性仍未降低，因此，年齡的影響有待更多研究來證實。目前，糖尿病的遺傳學研究已證實是一種多基因、多因素共同作用的結(jié)果[21]，章保勇[7]的研究也提出一級家屬糖尿病史會顯著增加心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的發(fā)生風險。

3.2可干預(yù)的危險因素 本研究結(jié)果顯示，BMI、移植前空腹血糖、使用他克莫司、使用類固醇、冷缺血時間是心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病可干預(yù)的危險因素。①BMI是心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的危險因素(P=0.01)，與以往研究結(jié)果相似[14]，原因可能在于BMI高者較肥胖，脂肪組織擴張會使局部組織缺氧，導(dǎo)致脂肪細胞死亡以及脂肪因子分泌紊亂，從而引發(fā)慢性低度炎癥、纖維細胞外基質(zhì)積聚，最終導(dǎo)致胰島素抵抗[22]。②術(shù)前空腹血糖水平是心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的常見病因(P<0.01)。Zhao等[14]研究指出，移植前空腹血糖水平是心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的獨立危險因素。移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的發(fā)病過程同2型糖尿病，是由正常血糖狀態(tài)-血糖調(diào)節(jié)機制受損-糖尿病的發(fā)病過程，而移植前空腹血糖水平較高，但尚未達到糖尿病診斷標準的血糖穩(wěn)定機制損害狀態(tài)則會增加新發(fā)糖尿病的發(fā)生風險[23]。③免疫抑制劑他克莫司和糖皮質(zhì)激素類固醇的使用是心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的危險因素(均P<0.01)，和Sparks等[19]研究一致。他克莫司會抑制胰島素分泌，類固醇則通過降低胰島素受體的數(shù)量、損害胰島素對肝臟產(chǎn)糖作用的抑制功能、降低外周組織對葡萄糖的攝取作用，從而使移植術(shù)后糖代謝紊亂，導(dǎo)致新發(fā)糖尿病的發(fā)生[24]。④目前，有關(guān)冷缺血時間對心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病影響的研究較少，本研究結(jié)果顯示，冷缺血時間是新發(fā)糖尿病的危險因素(P<0.01)。Czer等[25]報道，在大鼠心臟移植模型中，冷缺血時間越長其排斥反應(yīng)發(fā)生率更高、移植術(shù)后心血管并發(fā)癥更嚴重，分析原因可能與排斥反應(yīng)導(dǎo)致他克莫司等免疫抑制劑使用增加有關(guān)。

3.3其他危險因素 本研究還有一些因素，如移植前透析、三酰甘油水平、低鎂血癥等因素對心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的影響在文獻中也有報道，但由于文獻數(shù)據(jù)過少無法進行Meta合并，所以在一定程度上影響了最終Meta分析的結(jié)果，今后還需更多的研究、資料等對其進行補充與完善。

4 小結(jié)

本次Meta分析結(jié)果顯示，年齡、糖尿病家族史、BMI、術(shù)前空腹血糖、使用他克莫司、類固醇、冷缺血時間是心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的危險因素。護理人員在工作中應(yīng)加強對患者的評估，通過評估年齡、糖尿病家族史等危險因素早期識別高危人群，進而針對患者BMI、術(shù)前空腹血糖水平、免疫抑制劑的使用等危險因素進行預(yù)防管理，從而降低不良結(jié)局發(fā)生風險，提高治療效果與移植成功率。本研究存在以下局限性：①本研究僅檢索公開發(fā)表的中英文文獻，影響了資料的全面性；②納入研究為隊列研究或病例對照研究，研究地區(qū)、對象、測量等偏倚無法避免；③部分危險因素Meta合并納入研究數(shù)量較少，結(jié)果尚需進一步驗證。建議今后進一步開展大樣本、高質(zhì)量研究，嚴格控制混雜因素，進一步探究心臟移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的危險因素。