王曉云，王肖志，陳子俊，張文川

東莞市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東東莞523000

由各種腎臟疾病導致的腎功能漸進性不可逆性減退，直至腎功能喪失的臨床綜合征稱為慢性腎功能衰竭，而慢性腎功能衰竭發(fā)展到終末期即為尿毒癥［1-2］。目前，血液透析是臨床治療尿毒癥的常用方法之一，但治療過程中葉酸、蛋白質(zhì)等物質(zhì)的缺乏和患者自身毒性物質(zhì)對紅細胞合成與代謝的干擾，易引起腎性貧血等并發(fā)癥。因貧血對患者心臟功能具有一定影響，故尿毒癥合并腎性貧血患者通常預后不佳。有研究表明，在血液透析過程中約75% 患者合并左心室肥厚，約40% 患者合并心功能不全，增加了患者死亡風險［3］。因此，對于尿毒癥患者需注重貧血的治療。促紅細胞生成素（EPO）是一種可以刺激造血系統(tǒng)的糖蛋白類激素，在機體中90% 左右由腎小管旁間質(zhì)細胞合成，已被證實可有效改善患者貧血癥狀［4］，但其對心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響研究不多。本研究在觀察EPO 對血液透析尿毒癥患者腎性貧血治療基礎(chǔ)上，進一分析其對心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響，以更深入全面地分析EPO 對血液透析尿毒癥患者的治療作用?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經(jīng)東莞市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，選取2018年5月—2020年5月我院收治的行血液透析治療尿毒癥伴腎性貧血患者。納入標準：①年齡18～70歲；②達到尿毒癥診斷標準；③已行有規(guī)律血液透析，所用血管通路為上肢動—靜脈內(nèi)痿，透析時間每周8 h以上，尿素清除指數(shù)1.2以上；④伴有腎性貧血；⑤病情穩(wěn)定半年以上，血壓控制在140/80 mmHg以內(nèi)；⑥患者對本次研究知情，并自愿簽訂知情同意書。排除標準：①合并風濕性心臟病、房間隔缺損、室間隔缺損、動脈導管未閉等；②近3月內(nèi)出現(xiàn)不穩(wěn)定心絞痛、急性左心衰；③血紅蛋白（Hb）低于60 g/L；⑤臨床資料不完整。共收集符合標準患者198例，按照隨機數(shù)字表法將患者分為實驗組與對照組各99例。實驗組男59例、女40例，年齡（50.30 ±9.50）歲，透析齡（2.40 ± 0.30）年；對照組男51例、女48 例，年齡（50.60 ± 9.60）歲，透析齡（2.50 ± 0.10）年。兩組臨床資料具有可比性。

1.2 貧血治療方法 研究組透析后每周皮下注射EPO（國藥準字S19980001，山東阿華生物藥業(yè)有限公司）80～120 IU/kg，當Hb≥100 g/L、HCT≥30% 后，逐漸減量至維持Hb、HCT的水平。對照組口服多糖鐵（國藥準字H20030033，青島國風藥業(yè)股份有限公司）0.15 g/次，1次/天。兩組均治療3個月。

1.3 貧血治療效果評價方法 分別于貧血用藥治療前后抽取空腹靜脈血5 mL，取2 mL 置于EDTA 抗凝管中，采用XN-10 全血細胞分析儀及其配套試劑盒（希森美康公司）檢測紅細胞（RBC）、Hb、紅細胞壓積（HCT）水平。將另外的3 mL 靜脈血在24 h 內(nèi)以3 000 r/min 離心10 min，放置至分層，取上層血清，-20 ℃保存待測。采用電化學發(fā)光檢測血清鐵蛋白（SF），試劑盒購自美國貝克曼庫爾特公司，操作嚴格按說明書完成。

1.4 心臟結(jié)構(gòu)和功能檢查方法 采用LOGIQ E9彩色索普勒超聲診斷儀（美國通用電器）檢測患者心臟結(jié)構(gòu)和功能，檢查時患者取左側(cè)臥位，將探頭頻率設(shè)置為2～4 MHz。首先確定心臟位置，顯示出心臟各個切面，同時進行參數(shù)測量；然后應用多普勒組織成像（DTI）技術(shù)及測量心肌做功指數(shù)（TEI）進一步分析左室舒張功能。心腔測量值包括左心房內(nèi)徑（LAD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、舒張末期室間隔厚度（IVSD）、收縮末期室間隔厚度（IVSS）、左心室后壁厚度（PWT），心功能參數(shù)包括E 峰、A 峰、E/A 值、TEI 指數(shù)、左心室射血分數(shù)（LVEF）、左心室短軸縮短率（FS）、心搏指數(shù)（SI）、心率（HR）。

1.5 不良反應觀察方法 治療期間，觀察與貧血治療相關(guān)的藥物不良反應，如頭暈、失眠、胃腸道反應等。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件。對計量資料進行正態(tài)性分布檢驗及方差齊性檢驗，方差齊者以± s 表示，兩組間比較行t 檢驗；計數(shù)資料以例或百分比表示，兩組間比較行χ2檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后外周血RBC、Hb、HCT 及SF 水平比較 見表1。

表1 兩組治療前后外周血RBC、Hb、HCT及SF水平比較（±s）

表1 兩組治療前后外周血RBC、Hb、HCT及SF水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

組別實驗組治療前治療后對照組治療前治療后n 99 99 RBC（×1012/L）2.24 ± 0.75 3.23 ± 0.49*#2.31 ± 0.67 2.62 ± 0.48*Hb（g/L）60.21 ± 8.24 93.24 ± 15.67*#61.24 ± 8.05 67.45 ± 7.78*HCT（%）20.32 ± 2.85 28.45 ± 4.54*#20.38 ± 4.28 23.66 ± 3.56*SF（ng/mL）299.41 ± 42.68 314.33 ± 45.22*#317.28 ± 46.19 320.38 ± 45.88*

2.3 兩組心腔測量值比較 見表2。

表2 兩組心腔測量值比較（mm，±s）

表2 兩組心腔測量值比較（mm，±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

組別實驗組治療前治療后對照組治療前治療后n 99 99 LAD 30.22 ± 2.61 32.65 ± 4.12*#30.34 ± 2.55 40.22 ± 5.36*LVEDD 8.87 ± 1.04 9.24 ± 1.01*#8.67 ± 1.03 11.64 ± 1.01*LVESD 28.55 ± 2.66 29.33 ± 2.53*#28.71 ± 2.65 36.33 ± 2.51*IVSS 12.22 ± 2.77 15.22 ± 1.02*#12.74 ± 2.55 17.33 ± 1.21*IVSD 10.77 ± 1.44 11.22 ± 1.02*#10.41 ± 1.51 13.53 ± 1.32*PWT 15.86 ± 1.07 16.34 ± 1.28*#15.57 ± 1.06 18.44 ± 1.65*

2.3 兩組心功能參數(shù)比較 兩組治療前后及治療后組間心功能參數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義。見表3。

表3 兩組心功能參數(shù)比較（±s）

表3 兩組心功能參數(shù)比較（±s）

注：兩組治療前后及組間比較，P>0.05。

組別實驗組治療前治療后對照組治療前治療后n 99 99 E峰0.55 ± 0.14 0.87 ± 0.31 0.56 ± 0.13 0.80 ± 0.17 A峰0.89 ± 0.44 1.01 ± 0.33 0.82 ± 0.51 1.78 ± 0.19 E/A值0.34 ± 0.11 0.94 ± 0.72 0.39 ± 0.13 1.02 ± 0.31 TEI指數(shù)1.35 ± 1.11 0.76 ± 0.13 1.53 ± 1.10 0.74 ± 0.11 LVEF（%）50.33 ± 5.88 57.33 ± 5.23 51.24 ± 5.77 56.24 ± 5.38 FS（%）35.33 ± 5.44 31.54 ± 5.24 35.21 ± 5.51 32.44 ± 5.34 SI（L/m2）45.25 ± 4.35 52.53 ± 5.53 47.02 ± 4.58 53.4 ± 5.11 HR（次/分）80.24 ± 10.31 84.53 ± 6.97 79.77 ± 10.57 88.44 ± 6.77

2.4 兩組不良反應情況比較 治療期間，實驗組出現(xiàn)頭暈及輕度失眠4 例（4.04%），對照組出現(xiàn)胃腸道反應24 例（24.24%），予以對癥處理后癥狀消失。實驗組不良反應發(fā)生率低于對照組（P<0.05）。

3 討論

目前，臨床治療慢性腎功能衰竭終末期的方法包括腎臟替代治療、改善營養(yǎng)不良狀態(tài)、控制血壓及營養(yǎng)心肌細胞等，其中最主要的方式是腎臟替代治療，包括血液透析、腹膜透析、腎臟移植等。但在實際治療中，供患者使用的腎源有限，且移植手術(shù)的費用和風險較高；大多數(shù)患者會采用血液透析以維持機體代謝，延長生存期。由于疾病的復雜性，血液透析并不能將患者體內(nèi)代謝產(chǎn)生的毒素全部清除，在體內(nèi)滯留會對機體造成損傷如貧血等，導致患者病情加重甚至死亡［5-6］。因此，臨床需要尋求更好的治療方法。

EPO是由腎皮質(zhì)近曲小管管周細胞分泌的由氨基酸組成的糖蛋白，可以促進RBC的生成和釋放［7］。慢性腎功能衰竭患者腎臟組織和功能均有不同程度損傷，導致EPO 分泌不足，機體RBC 減少，造成腎性貧血。若不能及時緩解患者貧血情況，易造成心臟結(jié)構(gòu)改變及心功能受損等并發(fā)癥。有研究表明，EPO 主要通過對骨髓中的紅系祖細胞產(chǎn)生作用，刺激RBC 生成；同時，外源性EPO 也可對腎臟起保護作用，可有效改善患者貧血癥狀［8］。本研究結(jié)果顯示，治療后實驗組外周血RBC、Hb、HCT 水平高于對照組。這表明采用EPO 治療血液透析伴腎性貧血的患者，可以促進紅細胞代謝，糾正貧血狀態(tài)。在腎臟損傷過程中，由于腎臟血液灌注不足、血管內(nèi)皮損傷等發(fā)生時，機體會釋放大量炎癥因子，使腎臟發(fā)生炎癥并進一步損傷血管［9-10］。EPO 可以通過激活誘導型一氧化氮合酶，提高其在機體內(nèi)的表達水平，刺激腎小管細胞再生，并下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子水平，減少微血管損傷，改善腎臟血液循環(huán)條件，緩解腎功能損傷［11］。但是，在血液透析患者發(fā)生貧血后、機體重新獲得血液灌溉時，可能會加重腎臟組織結(jié)構(gòu)和功能障礙，嚴重者腎臟可發(fā)生不可逆性損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，EPO可以通過提高循環(huán)內(nèi)皮祖細胞水平，減少腎臟缺血再灌注損傷［12］。因此，對慢性腎功能衰竭終末期伴有腎性貧血的患者采用EPO 治療，對改善患者的生活質(zhì)量，延長生存期具有重要意義。

隨著超聲檢查技術(shù)的發(fā)展及應用，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)尿毒癥患者在伴有腎性貧血的同時，也伴有不同程度的心臟功能減退［13］。該并發(fā)癥不但加重患者身體負擔，降低患者生活質(zhì)量，甚至可能導致患者死亡。有研究發(fā)現(xiàn)，在尿毒癥患者心臟病變中，一半以上的患者出現(xiàn)左心室肥厚，可進一步引發(fā)充血性心力衰竭，導致心臟功能障礙［14］。有研究表明，慢性腎功能衰竭患者的心臟結(jié)構(gòu)與功能改變，可能與機體SF水平有關(guān)［15］。在機體處于低鐵代謝情況下，患者發(fā)生心血管疾病的原因可能是心臟瓣膜鈣化；其對左心室流出量的抵抗能力增加，導致心臟血液循環(huán)障礙，從而引發(fā)患者左心功能不全。同時，患者體內(nèi)SF水

平較低、蛋白質(zhì)供應不足，易形成低蛋白血癥，影響心肌細胞功能，加重患者心功能減退［16］。在高鐵代謝情況下，患者心功能不全與鐵超載關(guān)系密切。有研究發(fā)現(xiàn)，在對血液透析患者予以靜脈鐵劑治療后，患者血漿DNA 氧化和晚期蛋白氧化產(chǎn)物明顯增加，說明鐵劑具有較強的氧化作用［21］。在慢性腎功能衰竭終末期患者的心肌功能損傷中，具有信號分子作用的肌聯(lián)蛋白易受到氧化應激損傷，故血清高SF水平對患者心功能具有一定損傷作用［22］。本研究結(jié)果顯示，治療后實驗組血清SF 水平低于對照組，說明患者使用鐵劑能明顯升高SF水平；治療后實驗組心腔測量值低于對照組，說明對照組IVSD、IVSS、PWT等比實驗組增厚，可能與對照組血清SF水平較高有關(guān)。兩組治療前后及治療后組間心功能參數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義，可能與觀察時間較短，心臟結(jié)構(gòu)的改變尚未超出功能的代償范圍。另外，治療期間實驗組不良反應發(fā)生率低于對照組，表明皮下注射EPO可有效減少患者不良反應，提高治療的依從性。綜上所述，采用EPO 對伴有腎性貧血的血液透析尿毒癥患者進行治療，可以促進紅細胞代謝，提高外周血RBC、Hb及HCT水平，減少不良反應發(fā)生，降低血清SF 水平，減緩心臟病變進程，提高患者生存質(zhì)量。