向玲玲，白廣德

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530000)

0 引言

肺癌發(fā)展到晚期可出現(xiàn)腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移，其中肺癌腦轉(zhuǎn)移最為常見[1]。臨床上肺癌腦轉(zhuǎn)移以無原因的頭疼、嘔吐、視覺障礙、耳鳴和耳聾等為主要特征，與腫瘤占位、瘤周水腫導(dǎo)致顱內(nèi)壓力升高、神經(jīng)損害有關(guān)[2]，對(duì)患者生命健康具有嚴(yán)重威脅。而老年肺癌腦轉(zhuǎn)移患者年齡大、生理機(jī)能下降、基礎(chǔ)性疾病多且復(fù)雜，因此在臨床治療中多采用靶向藥物治療，但效果仍不理想[3]。

貝伐珠單抗[4]是腫瘤患者治療中常用的抗腫瘤血管生成藥物，通過阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)與其受體結(jié)合，抑制VEGF的促血管生成活性，從而控制腫瘤的進(jìn)展及腦水腫癥狀，在多種腫瘤治療中發(fā)揮重要作用。但國(guó)內(nèi)外關(guān)于其與吉非替尼聯(lián)合應(yīng)用在肺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療中還鮮有報(bào)道。本次研究通過比較吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗和單純吉非替尼治療對(duì)老年肺癌腦轉(zhuǎn)移患者療效、安全性和生活質(zhì)量的影響，為臨床上老年肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療提供新的參考。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年1月至2020年1月我院收治的老年肺癌腦轉(zhuǎn)移患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2018年《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)肺癌診療指南》中關(guān)于肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，病理類型為腺癌；(2)影像學(xué)檢查確實(shí)存在腦轉(zhuǎn)移病灶；(3)年齡≥60歲，EGFR(+)，KPS≥70分；(4)生存期預(yù)計(jì)≥4個(gè)月；(5)知情同意并自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)吉非替尼或貝伐珠單抗治療不耐受；(2)嚴(yán)重器質(zhì)性疾?。?3)合并其他惡性腫瘤或高血壓；(4)精神紊亂或意識(shí)障礙；(5)信息資料不全者。最后納入88例，年齡為60~80歲，男性48例，女性40例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 分組

采用隨機(jī)數(shù)字法將88例研究對(duì)象隨機(jī)分為干預(yù)組和對(duì)照組，各44例。干預(yù)組年齡為(70.06±6.70)歲，男性25例，女性19例，BMI為(23.69±2.14)kg/m2；轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目中，單個(gè)22例，多個(gè)22例。對(duì)照組年齡為(69.21±6.83)歲，男性23例，女性21例，BMI為(23.12±2.36)kg/m2；轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目中，單個(gè)24例，多個(gè)20例。兩組患者在人口學(xué)信息上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2.2 治療方法

①對(duì)照組給予吉非替尼(阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140142，規(guī)格：250mg/片)治療，每次250mg，1次/天。 ②干預(yù)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：S20170029)治療，7.5mg/kg，靜脈注射，1次/天，持續(xù)時(shí)間≥90min。所有患者治療4個(gè)周期，每個(gè)周期28天。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 治療效果

治療效果根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行評(píng)價(jià)：①完全緩解(CR)：病灶全部消失，且持續(xù)時(shí)間>4周；②部分緩解(PR)：病灶的長(zhǎng)徑總和至少減小≥30%，且持續(xù)時(shí)間在4周左右；③進(jìn)展(PD)：病灶的長(zhǎng)徑總和增加至少≥20%或新發(fā)病灶；④穩(wěn)定(SD)：病灶的長(zhǎng)徑介于PR和PD之間。腫瘤控制率(%)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 瘤周水腫體積

瘤周水腫體積：治療前、后分別進(jìn)行MRI/CT等影像學(xué)檢查，勾畫每層增強(qiáng)病灶區(qū)和水腫區(qū)，通過UNICORN-3D軟件計(jì)算腫瘤病灶體積及水腫區(qū)體積，瘤周水腫體積(cm3)=水腫區(qū)體積(cm3)-病灶區(qū)體積(cm3)。

1.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生

記錄所有患者治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)，包括皮疹、惡心嘔吐、腹瀉、高血壓、蛋白尿等，不良反應(yīng)發(fā)生率(%)=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.4 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

治療前、后采用癌癥治療功能性量表[7]進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括生理狀況、社會(huì)/家庭狀況、情感狀況、功能狀況及肺癌相關(guān)癥狀共5個(gè)模塊，計(jì)算生活質(zhì)量評(píng)分總分，得分越高則表示患者生活質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析。連續(xù)性變量采用(均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差)描述，組間比較采用成組設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)，組內(nèi)前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；分類變量采用[n(%)]描述，四格表χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，T<1采用確切概率法。所有統(tǒng)計(jì)以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較

干預(yù)組患者腫瘤緩解率為63.6%，較對(duì)照組腫瘤緩解率為40.9%高(χ2=4.555，P=0.033<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[n(%)]

2.2 兩組患者治療前、后瘤周水腫體積比較

治療后，干預(yù)組患者瘤周水腫體積較對(duì)照組小(t=-4.690，P<0.001)。見表2。

表2 兩組患者治療前、后瘤周水腫體積比較(±s)

表2 兩組患者治療前、后瘤周水腫體積比較(±s)

注：與同組相比，*P<0.05。

分組 例數(shù) 治療前體積(cm3) 治療后體積(cm3)干預(yù)組 44 315.69±80.96 130.85±50.63*對(duì)照組 44 304.58±82.41 188.69±64.25*t值 0.638 -4.690 P 0.525 <0.001

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.067，P=0.796>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

2.4 兩組患者治療前、后生活質(zhì)量比較

治療后干預(yù)組在生理狀況、社會(huì)/家庭狀況、情感狀況、功能狀況、肺癌相關(guān)癥狀和總分上較對(duì)照組評(píng)分高(P<0.05)。組內(nèi)比較中，兩組患者治療后在生理狀況、社會(huì)/家庭狀況、情感狀況、功能狀況、肺癌相關(guān)癥狀和總分上均較治療前高。見表4。

表4 兩組患者治療后生活質(zhì)量評(píng)分比較(±s，分)

3 討論

50%的肺癌患者在疾病發(fā)展至晚期時(shí)可出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，肺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者因腫瘤本身和瘤周水腫，可導(dǎo)致顱內(nèi)高壓和神經(jīng)功能性障礙，嚴(yán)重威脅患者的生命健康和生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)壓力和負(fù)擔(dān)。目前臨床上對(duì)于老年肺癌腦轉(zhuǎn)移且ERGF基因突變的患者多采用靶向藥物治療[8]，但治療的效果有限。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑貝伐珠單抗是一種重組人單克隆IgG抗體，可通過抑制VEGF信號(hào)通路，減少VEGF表達(dá)，從而減少新生血管的生成，抑制腫瘤的生長(zhǎng)[9]。同時(shí)，貝伐珠單抗還能夠促使機(jī)體血管逐漸正?；纳颇[瘤的內(nèi)部環(huán)境，增加藥物向腫瘤內(nèi)部的灌注，從而提高治療的效果[10]。但國(guó)內(nèi)外關(guān)于吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗在老年肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中應(yīng)用的研究還鮮有報(bào)道。本研究通過探討吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療老年肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的療效、安全性和對(duì)生活質(zhì)量的影響，為臨床上老年肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療提新的參考。

貝伐珠單抗2015年在我國(guó)獲批上市，在結(jié)直腸癌、肺癌、卵巢癌中被廣泛應(yīng)用，可通過靶向識(shí)別和特異性結(jié)合VEGF，阻斷VEGF與其受體結(jié)合，從而抑制血管生成活性；同時(shí)可誘導(dǎo)已形成的血管發(fā)生退化，抑制腫瘤的生長(zhǎng)和控制腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移。本次研究中，吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療患者腫瘤控制率較單純吉非替尼治療高(P<0.05)，與翁克貴等[11]研究結(jié)果相似，靶向藥物聯(lián)合貝伐珠單抗治療可提高老年肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床效果，為晚期失去根治性手術(shù)機(jī)會(huì)的患者提供了新的治療方向。

肺癌腦轉(zhuǎn)移患者多數(shù)伴有瘤周水腫，嚴(yán)重的瘤周水腫可引起顱內(nèi)壓升高，導(dǎo)致不良疾病預(yù)后的發(fā)生[12]。傳統(tǒng)采用滲透性脫水劑和糖皮質(zhì)激素對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行對(duì)癥治療，但療效維持時(shí)間短，癥狀反復(fù)發(fā)生。血管源性腦水腫在瘤周水腫發(fā)生與發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用，其中VEGF過表達(dá)是導(dǎo)致瘤周水腫的重要機(jī)制，因此對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者實(shí)施抗VEGF表達(dá)治療，具有重要意義。本次研究中，吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療患者瘤周水腫體積較單純吉非替尼治療小(P<0.05)，與蘇進(jìn)等[13]研究結(jié)果一致，說明吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗可有效抑制抑制血管源性腦水腫，減少瘤周水腫體積，促進(jìn)治療效果的提高。

治療期間，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療沒有增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較好。所有不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后均有所緩解，不影響治療的實(shí)施。

老年肺癌患者一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，腦屏障被破壞，通透性增加，顱內(nèi)高壓引起的臨床癥狀和不良疾病預(yù)后對(duì)患者的臨床治療和生活質(zhì)量都產(chǎn)生明顯影響[14-15]。靶向藥物治療僅能治療原發(fā)腫瘤病灶的情況，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移后的臨床癥狀改善效果有限。本次研究中，吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療患者生理狀況、社會(huì)/家庭狀況、情感狀況、功能狀況、肺癌相關(guān)癥狀和總分上較單純吉非替尼治療高(P<0.05)，說明吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療可緩解腦轉(zhuǎn)移臨床癥狀，提高治療效果，改善因病導(dǎo)致的功能損傷及身體機(jī)能，有效改善生活質(zhì)量和功能狀態(tài)。

本次研究也存在一定不足。首先，樣本量小、單中心研究，結(jié)論應(yīng)用推廣性受限；第二，未進(jìn)行隨訪和討論遠(yuǎn)期治療效果；第三，沒有校正老年肺癌患者基礎(chǔ)性疾病，結(jié)論具有一定偏倚。這些都有待后續(xù)擴(kuò)大樣本量、多中心、深入性研究解決。

綜上所述，吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗可提高老年肺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療效果，沒有增加不良不良反應(yīng)發(fā)生率，改善治療后生活質(zhì)量，可在臨床上應(yīng)用推廣。