馮心苑，閔曉俊，邵嘉鍇，高章遠(yuǎn)致，肖勇

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床學(xué)院，湖北 武漢 430061；2.湖北省中醫(yī)院 甲狀腺疾病診療中心，湖北 武漢 430061)

0 引言

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(hyperthyroidis)，簡(jiǎn)稱“甲亢”，是內(nèi)分泌系統(tǒng)的常見(jiàn)疾病，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)、多個(gè)器官，以心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)為主，也可影響肝臟，多表現(xiàn)為肝功能異常、肝腫大，甚至導(dǎo)致肝硬化、黃疸等，統(tǒng)稱為甲亢合并肝損害。甲亢合并肝損害目前發(fā)病機(jī)制尚未清楚，西醫(yī)對(duì)此的治療原則為控制甲亢和護(hù)肝治療，但ATD藥物多存在一定的肝毒性，加重肝損害。而口服中成藥或中藥制劑因其療效明顯、肝損小等優(yōu)勢(shì)，在臨床逐漸推廣。本研究將系統(tǒng)評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療甲狀腺功能亢進(jìn)合并肝損害的臨床療效及安全性，為中醫(yī)藥治療甲亢合并肝損提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trail，RCT)，無(wú)論是否采用盲法，語(yǔ)種不限。

1.1.2 研究對(duì)象

治療前明確診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)合并肝損害的患者，對(duì)年齡、性別、種族及病程等不做限制。

1.1.3 干預(yù)措施

實(shí)驗(yàn)組采用抗甲亢西藥聯(lián)合中藥湯劑或中藥成藥，用或不用護(hù)肝西藥治療(ATD+CM+HG或ATD+CM)；對(duì)照組采用抗甲亢西藥聯(lián)合護(hù)肝西藥治療(ATD+HG)，藥物的種類、劑量不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

包括總有效率(臨床療效)，甲狀腺功能，肝功能(至少包括ALT、ALT、ALP、TBiL4項(xiàng)中的一項(xiàng))，安全性評(píng)價(jià)(不良反應(yīng))。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

無(wú)法獲取全文的研究；個(gè)案報(bào)道的文獻(xiàn)；對(duì)照組未使用護(hù)肝治療或治療組未采用抗甲亢治療的研究；數(shù)據(jù)不完整或有嚴(yán)重錯(cuò)誤的研究；重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)的研究(保留數(shù)據(jù)最全的1篇)；動(dòng)物試驗(yàn)、綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類非RCT文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

以計(jì)算機(jī)檢索配合手工檢索。中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)；英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、Web of Sciense、Bmbase、Cochrane Library，檢 索 時(shí) 間 均 為 建 庫(kù) 至2021年1月。檢索方式采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行，中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞包括“甲狀腺功能亢進(jìn)”“甲亢”“格雷夫斯”“肝損害”“肝功能不全”“中醫(yī)”“中藥”“中西醫(yī)”“草藥”“湯劑”“辯證論治”等，英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞包括“Hyperthyroid”“Insufficiency, Hepatic”“Medicine, Chinese Traditional”“Drugs, Chinese Herbal ”等。

1.4 資料提取

使用Notexpress3.0軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理，由2位評(píng)價(jià)人員各自按照檢索式獨(dú)立檢索和納入。設(shè)計(jì)統(tǒng)一的數(shù)據(jù)資料提取表，由2名研究者獨(dú)立完成研究數(shù)據(jù)提取，并交叉核對(duì)，對(duì)于數(shù)據(jù)提取結(jié)果出現(xiàn)分歧，則進(jìn)行討論解決，必要時(shí)請(qǐng)第3位評(píng)價(jià)人員協(xié)助商討解決。如需要的數(shù)據(jù)不全，聯(lián)系文獻(xiàn)原作者獲取，若沒(méi)有得到答復(fù)，則當(dāng)作缺失資料處理，采用Excel建立資料提取表提取資料，內(nèi)容包括①研究的一般情況：題目、文獻(xiàn)作者、發(fā)表日期、樣本量、年齡等；②干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組分別的樣本量、具體用藥、療程等；③觀察指標(biāo)：總有效率、肝功能(ALT、AST)、不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名評(píng)價(jià)人員獨(dú)立對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，如遇分歧通過(guò)討論解決。根據(jù)Cochrane工作組研發(fā)的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具”進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)序列生成；分配隱藏；對(duì)病人、試驗(yàn)人員實(shí)施盲法；對(duì)結(jié)局評(píng)估值實(shí)施盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)不完整；選擇性報(bào)告；其他偏移。根據(jù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入研究做出“偏倚風(fēng)險(xiǎn)低”“偏倚風(fēng)險(xiǎn)高”“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”的判斷。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

采用頻率學(xué)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，運(yùn)用STATA15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和繪制網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖，所用的程序包有mvmeta、network等。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(MD)，各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間(95%CI)表示。對(duì)于每個(gè)結(jié)局指標(biāo)，使用曲線下累積面積(SUCRA)預(yù)測(cè)各治療措施的療效并進(jìn)行排序。使用經(jīng)過(guò)矯正的漏斗圖比較研究間的小樣本效應(yīng)，評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共檢索到文獻(xiàn)126篇，皆為中文文獻(xiàn)，通過(guò)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入定性分析文獻(xiàn)20篇，納入定量文獻(xiàn)共20篇[1-20]。篩選流程詳見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征

共納入20個(gè)研究均在中國(guó)進(jìn)行，總樣本量位1601例，其中實(shí)驗(yàn)組819例，對(duì)照組782例。1個(gè)研究為三臂研究[15]，其余均為雙臂研究。共納入治療方式三種：抗甲亢治療與西藥護(hù)肝治療、抗甲亢治療與口服中藥治療、抗甲亢治療與西藥護(hù)肝治療加口服中藥治療。研究指標(biāo)方面，18項(xiàng)研究報(bào)道了總有效率，18項(xiàng)研究報(bào)道了甲狀腺功能(FT3、FT4、TSH中任意一項(xiàng)或多項(xiàng))，所有研究都報(bào)道了肝功能(AST、ALT、ALP、TBIL中任意一項(xiàng)或多項(xiàng))，8項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)情況。納入研究的基本特征詳見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本信息

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有研究均未報(bào)告研究方案和樣本量估算情況。有7個(gè)研究報(bào)告采用了隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分配，其余研究?jī)H提及隨機(jī)分組字樣，未報(bào)告隨機(jī)分組的具體實(shí)施方案。所有研究均未提及是否使用盲法、隨機(jī)分配隱藏和病例脫落情況。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)情況見(jiàn)圖2。

圖2 質(zhì)量評(píng)價(jià)表

2.4 總有效率

2.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)和異質(zhì)性分析

共19個(gè)研究報(bào)告總有效率情況，其證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)圖3，可見(jiàn)其包含一個(gè)閉環(huán)。

圖3 中醫(yī)藥治療甲狀腺功能亢進(jìn)合并肝損害總有效率的網(wǎng)狀關(guān)系圖

異質(zhì)性分析，首先采用不一致性模型進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果顯示Chi2=0.09，P=0.5807，不一致性不顯著，可以使用一致性模型進(jìn)行分析。之后進(jìn)行局部不一致性檢驗(yàn)，使用節(jié)點(diǎn)劈裂法(node-splitting method)，結(jié)果顯示P值均大于0.05(ATD+HG VS ATD+CM，P=0.856；ATD+HG VS ATD+HG+CMP=0.302；ATD+CM VS ATD+HG+CM，P=0.423)，局部不存在不一致性。最后對(duì)于形成閉環(huán)的不一致性進(jìn)行分析，計(jì)算不一致性因子(IF)，并進(jìn)行Z檢驗(yàn)。通過(guò)Z檢驗(yàn)的P進(jìn)行判定。若P>0.05，則認(rèn)為之間比較和間接比較結(jié)果一致；反之，直接和間接結(jié)果不一致。結(jié)果顯示總有效率的直接和間接比較結(jié)果一致性良好(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 異質(zhì)性分析

2.4.2 網(wǎng)狀meta分析

采用一致性模型對(duì)納入的研究進(jìn)行比較可以發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)抗甲亢治療+西藥護(hù)肝治療相比，中西醫(yī)結(jié)合治療的總有效率較好(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并且，常規(guī)抗甲亢治療+中藥治療+西藥護(hù)肝治療優(yōu)于常規(guī)抗甲亢治療+中藥治療(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表3)。三種治療措施治療甲狀腺功能亢進(jìn)合并肝損害總療效，SUCRA排序依次為：ATD+西藥護(hù)肝+中藥治療>ATD+中藥治療>ATD+西藥護(hù)肝治療(見(jiàn)表4)。

表3 中醫(yī)藥治療甲狀腺功能亢進(jìn)合并肝損害臨床有效率的網(wǎng)狀meta分析

表4 臨床療效的網(wǎng)狀meta分析SUCRA排序

2.5 ALT

2.5.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)和異質(zhì)性分析

共20個(gè)研究報(bào)告ALT情況，其證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)圖5，可見(jiàn)其包含一個(gè)閉環(huán)。

異質(zhì)性分析，采用不一致性模型檢驗(yàn)結(jié)果顯示Chi2=3.44，P=0.1794，P>0.05，不一致性不顯著，可以使用一致性模型進(jìn)行分析。使用節(jié)點(diǎn)劈裂法(node-splitting method)進(jìn)行局部不一致性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示P值均大于0.05(ATD+HG VS ATD+CM，P=0.266；ATD+HG VS ATD+HG+CMP=0.457；ATD+CM VS ATD+HG+CM，P=0.849，局部不存在不一致性。最后對(duì)于形成閉環(huán)的不一致性進(jìn)行分析，計(jì)算不一致性因子(IF)，IF=0.103(0.00,2.93)，P=0.943>0.05，結(jié)果顯示總有效率的直接和間接比較結(jié)果一致性良好(P>0.05)，見(jiàn)表5，可以使用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析。

表5 異質(zhì)性分析

圖4 ALT的網(wǎng)狀關(guān)系圖

2.5.2 網(wǎng)狀meta分析

采用一致性模型對(duì)納入的研究進(jìn)行比較可以發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)抗甲亢治療+西藥護(hù)肝治療相比，常規(guī)抗甲亢治療+中藥治療在降低ALT指標(biāo)上效果較好(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在降低ALT方面，常規(guī)抗甲亢治療+西藥護(hù)肝治療+中藥治療優(yōu)于常規(guī)抗甲亢治療+西藥護(hù)肝治療，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。常規(guī)抗甲亢治療+中藥治療與常規(guī)抗甲亢治療+西藥護(hù)肝治療+中藥治療交叉對(duì)比結(jié)果顯示，常規(guī)抗甲亢治療+中藥治療效果較優(yōu)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，(見(jiàn)表6)。三種治療措施治療甲狀腺功能亢進(jìn)合并肝損害中在降低ALT效果方面，SUCRA排序依次為：ATD +中藥治療>ATD+西藥護(hù)肝治療+中藥治療>ATD+西藥護(hù)肝治療(見(jiàn)表7)。

表6 ALT的網(wǎng)狀meta分析

表7 ALT的SUCRA排序

2.6 AST

2.6.1 網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖與異質(zhì)性分析

共19個(gè)研究報(bào)告了AST情況，其證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)圖5，可見(jiàn)其包含一個(gè)閉環(huán)。

圖5 AST的網(wǎng)狀關(guān)系圖

異質(zhì)性分析，采用不一致性模型檢驗(yàn)結(jié)果顯示Chi2=4.23，P=0.1206，P>0.05，不一致性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以使用一致性模型進(jìn)行分析。使用節(jié)點(diǎn)劈裂法(node-splitting method)進(jìn)行局部不一致性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示P值均大于0.05(ATD+HG VS ATD+CM，P=0.814；ATD+HG VS ATD+HG+CM，P=0.91；ATD+CM VS ATD+HG+CM，P=0.420，局部不存在不一致性。最后對(duì)于形成閉環(huán)的不一致性進(jìn)行分析，計(jì)算不一致性因子(IF)，IF=1.373，95%CI(0.00,4.25)，P=0.349>0.05，結(jié)果顯示總有效率的直接和間接比較結(jié)果一致性良好(P>0.05)，見(jiàn)表8，可以使用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析。

表8 異質(zhì)性分析

2.6.2 網(wǎng)狀meta分析

采用一致性模型對(duì)納入的研究進(jìn)行比較，與常規(guī)抗甲亢治療+西藥護(hù)肝治療相比，常規(guī)抗甲亢治療+中藥治療在降低AST指標(biāo)上效果較好(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在降低AST方面，常規(guī)抗甲亢治療+西藥護(hù)肝治療+中藥治療優(yōu)于常規(guī)抗甲亢治療+西藥護(hù)肝治療，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。常規(guī)抗甲亢治療+中藥治療與常規(guī)抗甲亢治療+西藥護(hù)肝治療+中藥治療交叉對(duì)比結(jié)果顯示，常規(guī)抗甲亢治療+中藥治療效果較優(yōu)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，(見(jiàn)表9)。三種治療措施治療甲狀腺功能亢進(jìn)合并肝損害中在降低ALT效果方面，SUCRA排序依次為：ATD +中藥治療>ATD+西藥護(hù)肝治療+中藥治療>ATD+西藥護(hù)肝治療，(見(jiàn)表10)。

表9 AST的網(wǎng)狀meta分析

表10 AST的SUCRA排序

2.7 安全性評(píng)價(jià)

納入的20項(xiàng)研究中，6項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)情況[2,3,10,13-15]，包括396例患者，其中治療組198例，對(duì)照組198例。其中5項(xiàng)研究報(bào)告了治療組和對(duì)照組出現(xiàn)的不良反應(yīng)，1項(xiàng)研究[14]報(bào)告中治療組和對(duì)照組未出現(xiàn)不良反應(yīng)。胡晶晶[2]報(bào)告了治療組在使用抗甲亢藥物治療+中藥柴芍二至散治療期間僅出現(xiàn)了1例輕度胃腸道不適的不良反應(yīng)，對(duì)照組在使用抗甲亢治療+多烯磷脂酰膽堿西藥護(hù)肝治療期間出現(xiàn)胃腸道不適反應(yīng)2例，白細(xì)胞減少1例，皮疹1例，兩組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率比較結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；胡曉妍[3]報(bào)告了治療組在使用ATD基礎(chǔ)治療+柴芍二至散治療期間出現(xiàn)胃腸道不適1例，白細(xì)胞減少1例；對(duì)照組在使用ATD基礎(chǔ)治療+多烯磷脂酰膽堿西藥護(hù)肝藥物治療期間出現(xiàn)胃腸道不適反應(yīng)4例，白細(xì)胞減少不良反應(yīng)3例，對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。張莉[10]等報(bào)告了治療組在使用抗甲亢治療聯(lián)合二至柴芍散中藥治療期間出現(xiàn)胃腸道不適1例，出現(xiàn)輕度白細(xì)胞減少1例，對(duì)照組使用抗甲亢治療聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿護(hù)肝治療期間出現(xiàn)胃腸道不適5例，輕度白細(xì)胞減少3例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。陳莎莎[13]等報(bào)告了治療組使用基礎(chǔ)抗甲亢治療、西藥天晴甘美護(hù)肝治療及中藥自擬方，出現(xiàn)白細(xì)胞減少2例，無(wú)藥物性皮疹不良反應(yīng)發(fā)生；對(duì)照組使用基礎(chǔ)抗甲亢及西藥天晴甘美護(hù)肝治療，出現(xiàn)藥物性皮疹5例，白細(xì)胞減少8例，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。李旻瑤[15]進(jìn)行的三臂臨床試驗(yàn)研究中，報(bào)告了對(duì)照組在使用基礎(chǔ)抗甲亢治療加西藥護(hù)肝治療期間發(fā)生輕度白細(xì)胞減少3例，基礎(chǔ)抗甲亢治療加中藥治療組出現(xiàn)白細(xì)胞減少2例，基礎(chǔ)抗甲亢治療加西藥護(hù)肝治療加中藥治療組出現(xiàn)白細(xì)胞減少2例，但三組患者白細(xì)胞急速前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義有(P>0.05)。

3 發(fā)表偏移

使用有效率指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖的繪制，評(píng)估納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚，發(fā)現(xiàn)漏斗圖顯示不對(duì)稱。由于納入研究總體質(zhì)量不高，因此存在發(fā)表偏移的可能性，或者實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能為陰性但未明確說(shuō)明，見(jiàn)圖6。

圖6 Meta分析校正比較漏斗圖

4 討論

甲狀腺功能亢進(jìn)癥是由多種原因引起甲狀腺激素過(guò)多導(dǎo)致機(jī)體代謝過(guò)高的內(nèi)分泌疾病[21,22]。甲亢是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，甲亢合并肝損害在臨床上經(jīng)常同時(shí)存在，甲亢伴肝損害的病因機(jī)制尚不清楚，現(xiàn)流行較廣的有：過(guò)量的TH、高基礎(chǔ)代謝率、高TH水平影響膽紅素排泄、隨著病程進(jìn)展的可以導(dǎo)致多種并發(fā)癥及體液細(xì)胞免疫的異常有關(guān)。

甲亢合并肝損害在祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中無(wú)此病名，屬“癭病”“黃疸”等病范疇，多以甲亢病癥為主，伴或不伴有肝損害癥狀。多數(shù)醫(yī)家[1-20]認(rèn)為甲亢合并肝損害以痰濁、火熱為本，血瘀為標(biāo)，發(fā)病于肝，累及心、脾、腎等臟，治法多為清熱化痰、調(diào)肝活血為主。

本研究共納入20個(gè)RCT，結(jié)果顯示：在治療甲狀腺功能亢進(jìn)合并肝損害總有效率的方面，ATD+HG+CM治療效果最優(yōu)，其次是ATD+CM治療，最后為ATD+HG治療；在降低ALT方面，ATD +CM治療效果最優(yōu)，其次是ATD+HG+CM治療，最后為ATD+HG治療；在降低AST方面，ATD +CM治療效果最優(yōu)，其次是ATD+HG治療，最后為ATD+HG+CM治療；在安全性方面，僅有6項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)情況，ATD+CM治療共出現(xiàn)3例胃腸道不良反應(yīng)，4例白細(xì)胞減少，無(wú)藥物性皮疹；ATD+HG+CM治療共出現(xiàn)4例白細(xì)胞減少，無(wú)胃腸道不良反應(yīng)及藥物性皮疹；ATD+HG治療共出現(xiàn)11例胃腸道不良反應(yīng)，18例白細(xì)胞減少，6例藥物性皮疹。由此可見(jiàn)，使用中醫(yī)藥治療的不良反應(yīng)明顯小于僅使用西藥治療的不良反應(yīng)。

本實(shí)驗(yàn)尚存在以下不足之處：①所有研究均未報(bào)告研究方案和樣本量估算情況。僅有7個(gè)研究報(bào)告采用了隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分配，其余研究?jī)H提及隨機(jī)分組字樣，未報(bào)告隨機(jī)分組的具體實(shí)施方案。所有研究均未提及是否使用盲法、隨機(jī)分配隱藏和病例脫落情況。②本研究共納入20篇RCT，多為小樣本、單中心的隨機(jī)對(duì)照研究，可能因樣本量少、研究數(shù)目不足、報(bào)告結(jié)局指標(biāo)較少等導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)的一些結(jié)果產(chǎn)生偏差。③納入的研究療程多在2~3個(gè)月，觀察周期較短，缺乏對(duì)遠(yuǎn)期療效和不良反應(yīng)的評(píng)估。因此，還需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床病例對(duì)照研究試驗(yàn)，來(lái)為中醫(yī)藥治療甲狀腺功能亢進(jìn)合并肝損害提供更可靠的證據(jù)支持。