于芹，楊昊

(內(nèi)蒙古腫瘤醫(yī)院，內(nèi)蒙古自治區(qū) 呼和浩特 010020)

0 引言

肺癌在最近這幾十年中逐漸成為發(fā)病率最高的腫瘤，世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)表明，在2008年全世界被診斷為肺癌的人數(shù)為1.61億人，占癌癥總發(fā)病人數(shù)的13%，居第一位，尤其針對野生型NSCLC患者缺乏有效的治療手段，特別是二線以后的治療，雖然目前免疫治療不斷給我們帶來驚喜，但臨床中因經(jīng)濟(jì)問題、免疫相關(guān)不良反應(yīng)等諸多因素依舊使用受限?，F(xiàn)本文對EGFR野生型NSCLC患者給予TKI治療的療效進(jìn)行回顧性分析，以探討對于高齡、PS評分高的NSCLC患者能否從TKI治療中獲益？以增加對于EGFR野生型NSCLC治療方式的更多選擇。

1 材料和方法

1.1 研究對象

該項目選取在河北省腫瘤醫(yī)院診治的自2016年1月至2017年12月期間的44例EGFR野生型進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者，入組患者均為EGFR野生型，且有明確病理診斷和相關(guān)影像學(xué)檢查，例如CT、MRI、PET/CT以及骨掃描等，以協(xié)助評估病情。

1.2 方法

(1)既往一線含鉑雙藥化療失敗的患者，按照二線選擇的治療方案分化療組和TKI組；(2)根據(jù)TKI用于EGFR野生型患者的時間分為一線TKI組和二線TKI組。

2 結(jié)果

2.1 二線治療中化療與TKI的對比

共有30例患者入組，20例患者入化療組，10例患者入TKI組，TKI組患者平均年齡較大，PS評分較高(表1-1)。對兩組DCR進(jìn)行統(tǒng)計分析，P值為0.019，(表1-2)。對ORR進(jìn)行對比，P值>0.05(表1-3)?；熃M的中位PFS達(dá)5.6個月，TKI組的中位PFS達(dá)3.0個月；P值有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.004)(圖1-1，表1-4)?；颊叩囊话闱闆r(年齡、PS評分、吸煙指數(shù))，疾病特點(病理類型、分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、血清腫瘤標(biāo)記物，如CEA、SCC、NSE、CY-211)、其他內(nèi)科合并癥(是否合并慢性病、凝血功能是否異常)、治療方案制定(有無手術(shù)、有無聯(lián)合局部治療、有無聯(lián)合血管靶向治療、治療方式)均納入COX模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在單因素分析及多因素分析中，治療方式的選擇及有無聯(lián)用血管靶向藥物是影響PFS的獨立預(yù)后因素，P值0.002和0.001(表1-5，表1-6)?；熃M和TKI組在OS、不良反應(yīng)方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(圖1-2，表1-7，表1-8)。

表1-8 TKI組、化療組不良反應(yīng)的比較

表1-7 TKI組、化療組總生存期的比較

表1-6 影響PFS的COX多因素分析

表1-5 影響PFS的COX單因素分析

表1-4 TKI組、化療組無進(jìn)展生存期的比較

表1-3 兩組有效率的比較

表1-2 兩組疾病控制率的比較

表1-1 TKI組、化療組的臨床特征(n,%)

圖1-2 TKI組與化療組對總生存時間的影響

圖1-1 TKI組與化療組對無進(jìn)展生存時間的影響

2.2 一線TKI組和二線TKI組的對比

一線TKI組入組14例患者，二線TKI組入組10例患者，兩組患者的一般特點相近(表2-1)。兩組的DCR、ORR進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，P值均大于0.05(表2-2，表2-3)。一線TKI治療的中位PFS是2個月，中位OS為6.0個月；二線TKI治療的中位PFS是3個月，中位OS達(dá)31.0個月，P<0.05(圖2-1，表2-4，圖2-2，表2-5)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。將以上各因素納入COX模型，結(jié)果證明治療方式的選擇是影響PFS的獨立預(yù)后因素(表2-6，表2-7)；凝血功能(P=0.043)、治療方式(P=0.018)、血清NSE水平(P=0.034)及血清CY-211水平(P=0.049)對OS有影響(表2-8)；多因素分析中，治療方式、血清NSE水平為OS獨立預(yù)后因素，P值分別為0.017、0.029(表2-9)。兩組的不良反應(yīng)分析差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表2-10)。

表2-10 一線、二線TKI組不良反應(yīng)的比較

表2-9 影響OS的COX多因素分析

表2-8 影響OS的COX單因素分析

表2-7 影響PFS的COX多因素分析

表2-6 影響PFS的COX單因素分析

表2-5 一線、二線TKI組總生存期的比較

表2-4 一線、二線TKI組無進(jìn)展生存期的比較

表2-3 兩組有效率的比較

表2-2 兩組疾病控制率的比較

表2-1 一線、二線TKI組的臨床特征

圖2-2 一線治療與二線治療應(yīng)用TKI對總生存時間的影響

圖2-1 一線治療與二線治療應(yīng)用TKI對無進(jìn)展生存時間的影響

3 討論

非小細(xì)胞肺癌占原發(fā)性肺癌的85%左右，治療方式有手術(shù)、放療、化療、靶向治療及免疫治療，但即使接受手術(shù)的患者，大部分在術(shù)后五年內(nèi)會出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致死亡[1]。針對EGFR突變的NSCLC患者，EGFR-TKIs在各種指南中已被推薦為一線治療，而占有大比例的EGFR野生型患者治療方式的選擇主要集中于化療、免疫治療或二者結(jié)合的治療方案，尤其在二線治療失敗后，患者一般狀態(tài)往往欠佳，可供選擇的藥物更是寥寥無幾。因此，針對給予野生型患者TKI治療的臨床療效及目前臨床廣泛使用的基因檢測手段、優(yōu)劣值得進(jìn)一步的討論分析。

3.1 TKIs在EGFR野生型NSCLC患者治療中的地位

一項mate分析研究結(jié)果表明，給予EGFR野生型NSCLC患者TKI治療，與化療組相比，在PFS和ORR方面，化療組具有優(yōu)勢，OS方面，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[2]，這和本文得出研究結(jié)果基本一致。所以對于EGFR野生型患者，化療可能會是一個比EGFR-TKI更好的治療選擇，但無論既往研究還是本研究均為非隨機(jī)化入組，所以這項建議值得商討。

在二線治療中，EGFR野生型患者選擇厄洛替尼還面臨諸多疑問，幾項研究[3-5]結(jié)果均表明，厄洛替尼對復(fù)治的非小細(xì)胞肺癌且EGFR為野生型患者可有一定療效。Jazieh等[6]回顧性分析相關(guān)研究(BR.21、TITAN等)，得出厄洛替尼可作為EGFR野生型非小細(xì)胞肺癌患者的二、三線治療選擇。Osarogiagbon等[7]對150例EGFR野生型NSCLC患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析研究，結(jié)果顯示厄洛替尼對PFS有影響，可延長PFS；TKI與化療的對比研究中，TAILOR和DELTA研究[8,9]證實，相比較厄洛替尼，多西他賽可較為明顯改善PFS，提高緩解率與疾病控制率，但未轉(zhuǎn)化為生存獲益；TAILOR試驗中[8]，給予化療的患者，中位OS為8.2個月，中位PFS為2.9月；給予 TKI治療的患者OS為5.4個月，TKI組2.4月，化療組更具優(yōu)勢。因此EGFR野生的NSCLC患者二、三線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案仍是化療，而TKI藥物治療只作為非最優(yōu)選擇方案，對于那些PS評分較差以及不能耐受化療的患者從中獲益的可能性更大。

非小細(xì)胞肺癌且EGFR為野生型的患者一線使用TKIs治療的意義更無研究支持，奠定了EGFR-TKIs臨床療效的 IPASS研究結(jié)果顯示，EGFR-WT組，化療組與TKIs組的PFS有統(tǒng)計學(xué)意義，化療療效顯著優(yōu)于TKI，但對OS無顯著影響[10]；韓國的First-SIGNAL研究也得到相近結(jié)果[11]。另一項TORCH研究，對比一線給予厄洛替尼治療后出現(xiàn)進(jìn)展，進(jìn)展后給予化療與一線化療進(jìn)展后使用厄洛替尼的療效，EGFR野生組中首次PFS風(fēng)險比2.07，提示一線使用厄洛替尼，可能疾病會更快發(fā)生進(jìn)展，而化療組的OS與PFS結(jié)果更為理想，兩者有顯著差異[12]。

3.2 目前EGFR基因檢測的現(xiàn)狀

肺癌樣本的分子檢測目前主要應(yīng)用組織樣本、血液樣本進(jìn)行檢測，目前驅(qū)動基因檢測的金標(biāo)準(zhǔn)。常用檢測方法包括直接測序法、PCR、突變擴(kuò)增阻滯系統(tǒng)(ARMAS)法、熒光原位雜交(FISH)及高通量二代測序(NGS)等；本研究中確診為EGFR野生型的檢測方法有突變富集PCR法、ARMAS法及NGS法；標(biāo)本來源包括：組織、血液ctDNA、胸水ctDN。DNA測序法是進(jìn)行基因突變檢測最直觀和最準(zhǔn)確的方法之一，也被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)。PCR法相對比DNA直接測序法，具有靈敏度、特異度均較高，操作相對簡單，具有高通量的特點[13,14]，但只能發(fā)現(xiàn)有限的EGFR基因突變，且成本較高[15]。因臨床中部分患者獲取組織標(biāo)本困難，且面臨需要多次取材明確病理、并進(jìn)行基因檢測的需求，利用血液、胸水ctDNA進(jìn)行EGFR基因的ARMS法檢測也于2015年獲中國國家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準(zhǔn)。其檢測血漿EGFR敏感型突變的靈敏度在65%-88%，特異度在99%-100%[16,17]，對標(biāo)本腫瘤細(xì)胞DNA含量及質(zhì)量要求較低，可檢測靈敏度低至1%的突變[18]。目前，二代測序技術(shù)(NGS)已廣泛應(yīng)用于腫瘤診療的臨床工作中及基礎(chǔ)科研中，它具有很好的基因檢測深度和廣度[19]，靈活性好，性價比高，通過測序及數(shù)據(jù)分析，很好的滿足了臨床需求。

歐洲一項名為IFUM的研究[17]，結(jié)論是利用ctDNA標(biāo)本，進(jìn)行EGFR突變的特檢測，其特異度為99.8%。靈敏度65.7%；這與LIU等[16]的研究結(jié)果一致，即與組織樣本相比，血漿ctDNA的EGFR突變檢測的靈敏度為67.5%，特異度為100%。在IFUM研究、IPASS研究、FASTACT2研究、及國內(nèi)一項針對230例晚期NSCLC患者的研究中，都證實通過血液標(biāo)本進(jìn)行EGFR基因的突變檢測，對于指導(dǎo)臨床治療、預(yù)測靶向藥物療效等方面都與組織檢測結(jié)果具有高度一致性[17,20-21]。相比而言，血液ctDNA檢測具有無創(chuàng)、便捷、適時可獲取的特點，在一定程度上解決了組織樣本不足、異質(zhì)性及反復(fù)動態(tài)活檢的問題。盡管血液及組織樣本檢測的一致性在60%-95%之間，但金標(biāo)準(zhǔn)仍是組織檢測，血液檢測可作為組織檢測的重要補(bǔ)充[17]。

盡管目前EGFR野生型的NSCLC患者缺乏有效的、毒性低的治療方式，但隨著液體活檢的不斷成熟，多基因檢測的認(rèn)可，以及免疫治療所帶來的喜人成績，相信在對野生型患者的優(yōu)化治療、全程管理上同樣會有新的突破。