柳菁菁 ，唐辰晨，李慧，程穎

近年來，以程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic lymphocyte antigen 4，CTLA-4）為代表的免疫檢查點抑制劑在惡性腫瘤的治療中取得了顯著的療效，并相繼獲批上市，成為惡性黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）、胃腸系統(tǒng)腫瘤、腎癌和尿路上皮癌等實體腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，開創(chuàng)了抗腫瘤治療的新時代，實現(xiàn)了腫瘤患者的長期生存[1]。雖然免疫治療取得了突破性進(jìn)展，但其有效率僅在30%左右，發(fā)現(xiàn)新的免疫靶點、研發(fā)新型藥物已成為目前的研究熱點。

一般情況下，正常組織和細(xì)胞可通過表達(dá)抗吞噬作用分子來避免被吞噬細(xì)胞吞噬的能力，對癌細(xì)胞而言則可依賴于類似的機制來逃避免疫消除[2-4]。因此，識別和靶向吞噬作用的檢查點被認(rèn)為有可能是消除腫瘤免疫逃逸的新途徑[5]。CD47是一種廣泛表達(dá)于多種細(xì)胞膜表面的免疫球蛋白樣蛋白質(zhì)，在多種腫瘤細(xì)胞高表達(dá)，能夠與巨噬細(xì)胞表面的信號調(diào)節(jié)蛋白α（signal regulatory protein α，SIRPα）結(jié)合，向巨噬細(xì)胞發(fā)出“別吃我”信號，使得腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視[6-9]。此外，CD47還與腫瘤細(xì)胞凋亡和增殖等細(xì)胞學(xué)過程密切相關(guān)。目前，阻斷CD47/SIRPα信號從而恢復(fù)巨噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的吞噬作用成為抗腫瘤新藥研發(fā)的熱點方向之一。本文將就CD47的結(jié)構(gòu)和功能、靶向CD47新藥的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展等進(jìn)行系統(tǒng)闡述。

1 CD47的發(fā)現(xiàn)和鑒定

CD47是一種相對分子質(zhì)量為44～55 kDa的細(xì)胞表面糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族（IgSF）[10]，其由5個跨膜結(jié)構(gòu)域、1個細(xì)胞外N末端IgV結(jié)構(gòu)域和一個細(xì)胞質(zhì)內(nèi)C末端交替剪接結(jié)構(gòu)域組成，根據(jù)其在細(xì)胞內(nèi)尾部4種可變不同剪接異構(gòu)體分為4個亞型。亞型1在角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)，亞型2主要在造血細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞中表達(dá)，亞型3和亞型4在神經(jīng)元細(xì)胞、腸黏膜細(xì)胞和睪丸細(xì)胞中均有表達(dá)。20世紀(jì)80年代，CD47首次被鑒定為人卵巢癌的腫瘤抗原（圖1），因為其與整合素αvβ3結(jié)合，因此被稱為整合素相關(guān)蛋白（integrin associated protein，IAP）[11]。1994年，LINDBERG等[12]在缺乏整合素的紅細(xì)胞表面上發(fā)現(xiàn)了CD47，證明CD47可獨立于整合素而介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，因此以CD47命名逐漸代替了IAP。多項研究證實，CD47幾乎在所有正常人類細(xì)胞中都有表達(dá)，并且在多種腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)，其表達(dá)水平和腫瘤的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[5,13]。

Fig.1 Research progress in CD47-signal regulatory protein α (SIRPα) in cancer圖1 CD47-SIRPα軸在腫瘤中的研究進(jìn)展

2 CD47的受體

CD47主要與整合素（integrins）、血小板反應(yīng)蛋白1（thrombospondin-1，TSP-1）和SIRPα這3類細(xì)胞外受體相互作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、細(xì)胞遷移以及炎性反應(yīng)和吞噬等功能[14]。CD47可以與整合素αvβ3、αⅡbβ3、α2β1、α4β1、α5和α6β1等多個亞型相互作用[14-16,20-21]，形成的復(fù)合體，連接到細(xì)胞內(nèi)配體細(xì)胞骨架1（protein linking IAP with cytoskeleton-1，PLIC-1），從而激活異三聚體G蛋白，形成CD47-整合素-G蛋白復(fù)合體，介導(dǎo)多種細(xì)胞效應(yīng)，如誘導(dǎo)環(huán)磷腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）信號激活。

TSP-1為一種同三聚體多結(jié)構(gòu)域細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白，TSP1通過其碳末端結(jié)合結(jié)構(gòu)域（C-terminal binding domain）上的VVM序列與CD47相結(jié)合，進(jìn)而影響多種細(xì)胞功能，如細(xì)胞遷移和黏附、細(xì)胞增殖和凋亡、調(diào)節(jié)血管生成和炎性反應(yīng)等[16-17]。

SIRPα是一種有3個IgSF結(jié)構(gòu)域的跨膜蛋白，在巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞及造血干細(xì)胞等髓系細(xì)胞系廣泛表達(dá)[18]，包含4個酪氨酸磷酸化位點和2個免疫受體酪氨酸相關(guān)的抑制性基 序（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM）。CD47與SIRPα結(jié) 合，可誘導(dǎo)ITIM發(fā)生磷酸化[19]，招募和激活不同的蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTPase）（如酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2）[20]，導(dǎo)致肌球蛋白ⅡA（myosin IIA）去磷酸化發(fā)生解聚[21]，從而抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能[22]（圖2）。

3 靶向CD47的抗腫瘤作用及機制

3.1 直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡

有研究表明，在許多白血病細(xì)胞中，如慢性B淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞、早幼粒細(xì)胞白血病NB4細(xì)胞和Jurkat T細(xì)胞，CD47抗體與TSP-1結(jié)合后，通過半胱天冬酶獨立細(xì)胞死亡方式誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。CD47誘導(dǎo)凋亡的作用不僅限于白血病，在人乳腺癌MCF-7、AU-565和MDA-MB-231細(xì)胞中，抗CD47抗體4N1K可激發(fā)CD47誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[23]?？笴D47抗體對誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的影響各不相同，其原因可能包括：每個抗體的特異性CD47靶向域不同、免疫球蛋白G（immunoglobin G，IgG）的不同亞型、參與抗體的連接方式不同等[24-25]。

Fig.2 Regulatory effect of CD47-signal regulatory protein α (SIRPα) axis on phagocytosis.ITIM:Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif.圖2 CD47-SIRPα軸對吞噬作用的調(diào)節(jié)

3.2 增強吞噬細(xì)胞的吞噬作用

抑制CD47-SIRPα軸可以促進(jìn)吞噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的吞噬作用。體外研究證明，抗CD47抗體阻斷CD47-SIRPα信號通路可以促使巨噬細(xì)胞吞噬急性髓系白血病干細(xì)胞，但不吞噬CD34陽性表達(dá)（CD34＋）的正常細(xì)胞。體內(nèi)和體外實驗證實，阻斷CD47-SIRPα還可增強中性粒細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的吞噬作用[11]。該研究同時進(jìn)一步揭示了CD47調(diào)控細(xì)胞的機制，發(fā)現(xiàn)激活SIRPα及其下游靶點，改變CD47與SIRPα的連接位置；并且在吞噬突觸處激活SIRPα可抑制整聯(lián)蛋白的活化，從而限制了巨噬細(xì)胞的擴(kuò)散；再利用化學(xué)方法激活整聯(lián)蛋白，即可恢復(fù)吞噬作用。由此證實了，CD47-SIRPα抑制巨噬細(xì)胞的吞噬可能是通過由內(nèi)而外的抑制整聯(lián)蛋白信號發(fā)揮作用，此機制的發(fā)現(xiàn)對癌癥免疫療法的應(yīng)用產(chǎn)生了影響。

3.3 促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的吞噬作用與細(xì)胞因子的產(chǎn)生

腫瘤細(xì)胞表面的CD47與樹突細(xì)胞上的SIRPα復(fù)合物結(jié)合，可抑制樹突細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的吞噬作用。CD47和SIRPα間的相互作用可能抑制樹突狀細(xì)胞的成熟和樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子[26-27]。此外，樹突狀細(xì)胞也可以介導(dǎo)腫瘤抗原呈遞給T細(xì)胞，從而激活獲得性免疫反應(yīng)[5]。

3.4 加強抗體依賴性細(xì)胞毒性（antibodydependent cellular cytotoxicity，ADCC）和補體依賴細(xì)胞毒性（complement-dependentcytotoxicity，CDC）

有研究表明，獲得性免疫系統(tǒng)的激活也可能是抗CD47的抗腫瘤作用機制[5]?？笴D47抗體可能通過Fc依賴的ADCC和CDC途徑清除腫瘤細(xì)胞。此外，抗CD47抗體可以通過中性粒細(xì)胞激活A(yù)DCC從而清除腫瘤細(xì)胞，與CD47-SIRPα軸共同通過先天性免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤作用。ADCC或CDC通路的激活依賴于抗CD47抗體IgG亞型的特異性，因IgG不同亞型引發(fā)ADCC和CDC的能力不同[28]。

4 靶向CD47新藥在腫瘤治療中的臨床研究進(jìn)展

目前已有多種靶向CD47-SIRPα軸的抗體和小分子抑制劑正在不同的腫瘤中進(jìn)行臨床研究（表1）。然而，由于紅細(xì)胞表面同樣表達(dá)CD47，因此較早研發(fā)的藥物會導(dǎo)致巨噬細(xì)胞錯誤的清除健康的紅細(xì)胞，使患者出現(xiàn)嚴(yán)重貧血等不良反應(yīng)[29]。此外，淋巴細(xì)胞、血小板細(xì)胞、胎盤細(xì)胞、肝細(xì)胞和腦細(xì)胞等也有較高的CD47表達(dá)，可導(dǎo)致一些藥物引起高膽紅素血癥和血小板減少癥等不良反應(yīng)[30-31]。2018年12月，抗CD47單抗Ti-061和CC-90002就因為臨床安全問題終止了研究。因此CD47靶向藥物在臨床開發(fā)中，已采用低起始劑量、維持劑量等多種策略來減輕其毒性。

4.1 CD47單克隆藥物

4.1.1 Hu5F9-G4（magrolimab）

Hu5F9-G4是一種人源化抗CD47單克隆抗體[32]。在小鼠異種移植瘤模型中，Hu5F9-G4能夠吞噬多種淋巴瘤細(xì)胞和實體瘤細(xì)胞[25,33-37]，并可選擇性地清除腫瘤細(xì)胞而不影響正常細(xì)胞。一項Hu5F9-G4聯(lián)合利妥昔單抗治療非霍奇金淋巴瘤的Ⅰb期研究評價了靜脈注射Hu5F9-G4（起始劑量為1 mg/kg，靜脈注射，每周10～30 mg/kg維持劑量）與利妥昔單抗聯(lián)合用藥的安全性及有效性，并因此確定Ⅱ期研究的推薦劑量[38]。該研究結(jié)果顯示，22例入組的患者中（15例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，7例濾泡性淋巴瘤），治療相關(guān)不良事件主要為1或2級，貧血和輸液相關(guān)反應(yīng)是最常見的不良反應(yīng)。Hu5F9-G4起始劑量和維持劑量可減輕貧血的發(fā)生率，劑量限制性毒性（doselimiting toxicities，DLTs）事件少見。在推薦的Ⅱ期劑量下（30 mg/kg），客觀緩解率（objetive response rate，ORR）達(dá)到50%，36%的患者達(dá)到完全緩解（complete response，CR）。除了聯(lián)合治療的策略外，Hu5F9-G4單藥治療在實體瘤患者中也顯示了較好的安全性和初步療效。在Hu5F9-G4首次治療晚期實體瘤的臨床研究中[39]，將62例患者隨機分為4個隊列，其中隊列A（11例）用于確定起效劑量；隊列B（14例）用于確定每周維持劑量；隊列C（22例）用于研究第2周的負(fù)荷劑量；另設(shè)一個腫瘤活檢隊列（15例）。隊列A中，劑量為0.1～3.0 mg/kg；在隨后的治療組中，患者接受了3～45 mg/kg的維持劑量治療，大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度至中度，包括短暫性貧血（57%）、外周血涂片血凝反應(yīng)（36%）、乏力（64%）、頭痛（50%）、發(fā)熱（45%）、寒戰(zhàn)（45%）、高膽紅素血癥（34%）、淋巴細(xì)胞減少（34%）、輸液相關(guān)反應(yīng)（34%）和骨骼肌疼痛（18%）。然而，維持劑量高達(dá)45 mg/kg時并沒有達(dá)到最大耐受劑量。Hu5F9-G4可以在10 mg/kg或更高的劑量下克服CD47抗原沉默現(xiàn)象。在30 mg/kg劑量下，有1例患者的腫瘤組織可見強抗體染色。2例獲得部分緩解（partial response，PR）卵巢/輸卵管癌患者的緩解時間分別為5.2和9.2個月。最終確定起始1 mg/kg，每周維持劑量為45 mg/kg為Hu5F9-G4的推薦劑量。除了實體瘤以外，Hu5F9-G4在血液系統(tǒng)疾病中的治療也進(jìn)行了探索。2019年第61屆美國血液學(xué)會年會（American Society of Hematology，ASH）會議上公布了Hu5F9-G4聯(lián)合阿扎胞苷對初治高風(fēng)險骨髓增生異常綜合癥和不適宜誘導(dǎo)化療的急性髓細(xì)胞性白血病患者的研究數(shù)據(jù)，ORR分別為92%和64%，CR更是達(dá)到50%以上。常見治療相關(guān)的不良事件為貧血（37%）、中性粒細(xì)胞減少癥（26%）和血小板減少癥（26%）[40]。2020年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）也給予了Hu5F9-G4治療新診斷骨髓增生異常綜合癥的突破性療法資格。

4.1.2 Lemzoparlimab（TJC4）

Lemzoparlimab（TJC4）是中國自主研發(fā)的新型全人源化CD47單克隆抗體，其創(chuàng)新點在于保證抗腫瘤活性的同時，能夠最大程度地減少與正常紅細(xì)胞結(jié)合，從而減少臨床嚴(yán)重貧血的發(fā)生。在2020年癌癥免疫治療年會（Society for Immunotherapy of Cancer，SITC）上報告了一項Ⅰ期臨床試驗數(shù)據(jù)[41]，該研究分為2部分，第1部分為單藥劑量爬坡遞增后，在遞增劑量范圍內(nèi)采用的2種聯(lián)合用藥方案[Ⅰb期時聯(lián)用帕博利珠單抗（pembrolizumab），Ⅰc期時聯(lián)用利妥昔單抗]；第2部分為上述2種聯(lián)合療法的劑量擴(kuò)展研究。單藥劑量爬坡組中共有20名患者入組，Lemzoparlimab每周耐受劑量高達(dá)30 mg/kg，沒有發(fā)現(xiàn)劑量限制毒性或藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件，所有治療相關(guān)不良事件中除了1例患者出現(xiàn)3級脂肪酶升高外均為1或2級，所有的隊列都觀察到一過性血紅蛋白降低，平均降低率在10%左右且沒有劑量依賴性，沒有藥物相關(guān)性貧血的發(fā)生。截止到2020年11月10日，已經(jīng)初步觀察到Lemzoparlimab的治療療效，包括1例PR和3例疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。目前正在進(jìn)行Lemzoparlimab聯(lián)合帕博利珠單抗治療實體瘤和聯(lián)合利妥昔單抗（Rituximab）治療淋巴瘤（NCT03934814）和AML/MDS（NCT04202003）的臨床研究（表1）。

4.1.3 Letaplimab（IBI188）

Letaplimab也是中國自主研發(fā)的重組全人源化抗CD47單克隆抗體，在2020年SITC會議上公布了該藥的Ⅰa期臨床研究結(jié)果。NCT03763149研究是在美國開展的，旨在評估Letaplimab單藥治療晚期惡性腫瘤（如結(jié)腸癌）的耐受性、安全性和藥代動力學(xué)（pharmaeokineties，PK）/藥效學(xué)（pharmacodynanfics，PD）特性。該研究共設(shè)置了7個劑量組，從0.1～30.0 mg/kg，每周給藥1次，直至疾病進(jìn)展、毒性不可耐受或其他需要終止治療的情況。入組20例受試者，完成了所有預(yù)設(shè)劑量的爬坡，最高探索劑量為30.0 mg/kg，每周1次，整體耐受性良好，未發(fā)生DLTs。與治療相關(guān)的不良事件大部分為1～2級，無治療相關(guān)死亡發(fā)生?？傮w貧血發(fā)生率為15%（3/20），僅1例患者（5%）在首次給藥當(dāng)天出現(xiàn)3級一過性貧血，第2天恢復(fù)，總體而言耐受性良好。信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司目前正在中國開展“評估Letaplimab聯(lián)合阿扎胞苷治療初診中高危骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）受試者安全性和有效性的Ⅰb/Ⅲ期研究”以及“評估IBI188聯(lián)合阿扎胞苷治療急性髓系白血?。╝cute myelocytic leukemia，AML）受試者安全性及有效性的Ⅰb/Ⅱ期研究”。同時該公司正在美國開展評估IBI188聯(lián)合阿扎胞苷治療初診中高危MDS受試者安全性和有效性的Ⅰb期研究。

4.1.4 AK117

AK117是中國研制的第二代抗CD47抗體，2020年SITC會議上公布了其初步研究結(jié)果，在澳大利亞-新西蘭臨床試驗注冊中心（Australian New Zeland clinical trials registry，ANZCTR）開展的晚期實體瘤和淋巴瘤患者的劑量遞增臨床試驗中（表1），該研究共設(shè)置7個劑量組，從0.3～45.0 mg/kg，每周給藥1次，直至疾病進(jìn)展、毒性不可耐受或其他需要終止治療的情況。目前已經(jīng)完成了0.3、1.0和3.0 mg/kg的臨床試驗，正在進(jìn)行10 mg/kg的劑量爬坡，這些隊列受試者中均未發(fā)生藥物相關(guān)的貧血癥狀，也無需使用低劑量誘導(dǎo)。各劑量組受試者對藥物耐受性良好，無DLTs事件發(fā)生。

4.2 CD47-SIRPα融合蛋白藥物

4.2.1 Trillium（TTI-621和TTI-622）

TTI-621和TTI-622都是利用CD47天然配體SIRP-α不結(jié)合紅細(xì)胞表面CD47的特點開發(fā)的SIRPα-Fc融合蛋白，可結(jié)合人腫瘤細(xì)胞上的CD47，阻止其向巨噬細(xì)胞傳遞抑制性信號，也可以利用巨噬細(xì)胞表達(dá)的Fc受體進(jìn)一步增強吞噬作用。臨床前研究表明，TTI-621能與多種人腫瘤細(xì)胞上的CD47緊密結(jié)合，并選擇性地促進(jìn)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的對血液和實體瘤細(xì)胞的吞噬。此外，在小鼠白血病和淋巴瘤模型中，這些體外效應(yīng)轉(zhuǎn)化為顯著的抗腫瘤活性[42]。重要的是，TTI-621與人紅細(xì)胞的結(jié)合最小，最大限度地降低了溶血性貧血相關(guān)的潛在毒性[43]。也有研究證明，TTI-621阻斷CD47后可增強巨噬細(xì)胞對腫瘤的吞噬作用。在一項I期研究（NCT02663518）中，研究者評估了TTI-621在復(fù)發(fā)/難治性血液腫瘤中的安全性和抗腫瘤活性[44]；164例淋巴瘤患者接受了TTI-621治療，其中劑量爬坡組18例，擴(kuò)展隊列146例（35例為聯(lián)合西妥昔單抗，4例為聯(lián)合納武利尤單抗），治療相關(guān)不良事件包括輸注反應(yīng)、血小板減少、寒戰(zhàn)和疲勞等。目前正在進(jìn)行一項評估TTI-621單藥或聯(lián)合治療在復(fù)發(fā)/難治性血液惡性腫瘤和實體瘤患者中的作用的臨床研究（NCT02890368）（表1）。

表1 CD47靶向藥物的臨床研究Table 1 Clinical studies of CD47-targeting drugs

與TTI-621采用IgG1的Fc段不同，TTI-622采用IgG4的Fc段，由于TTI-622的IgG4 Fc段與Fc受體的相互作用比IgG1更為有限，因此推測TTI-622會向巨噬細(xì)胞傳遞更適度的“吞噬”信號。2020年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）會議上，TTI-622用于治療復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤的Ⅰ期初步臨床數(shù)據(jù)公布，已經(jīng)觀察到1例PR、1例CR，進(jìn)一步顯示了該類療法的治療潛力。

4.2.3 ALX148

ALX148是一個對CD47高親和力的結(jié)合片段與一個無活性的Fc段相融合的融合蛋白。ALX148可抑制CD47與野生型SIRPα結(jié)合，從而增強巨噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的吞噬作用。一項ALX148的多中心Ⅰ期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，在先前接受含鉑化療病情進(jìn)展、尚未接受免疫檢查點抑制劑治療的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）患 者中，ALX418與帕博利珠單抗聯(lián)合治療的ORR為40%，中位無進(jìn)展生存期（progression-fress survival，PFS）為4.6個 月[95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為0.5～7.5]，中位總生存期（overall survival，OS）未達(dá)到。此外，在先前接受過至少一種抗人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）治療方案后疾病進(jìn)展的胃/胃食管交界腫瘤患者中，ALX418與曲妥珠單抗聯(lián)合治療的ORR為20%，中位PFS為2.2個月（95%CI為1.9～5.4），中位OS期為8.1個月（95%CI為3.4～12.8）?；谶@2項研究結(jié)果，2020年2月FDA已授予ALX148用于一線治療HNSCC，以及二線治療HER2陽性胃或胃食管交界腺癌患者的快速通道資格認(rèn)定。

4.3 小分子CD47調(diào)節(jié)劑

RRx-001是一種小分子免疫調(diào)節(jié)劑，可以抑制C-myc表達(dá)以及下調(diào)CD47和PD-L1的表達(dá)水平，其還可以使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞從腫瘤前的M2型重極化到抗腫瘤的M1型[45]，恢復(fù)對既往一線治療的敏感性。在首個評價RRx-001在人體中安全性、耐受性和藥代動力學(xué)的I期研究中[46]，25例實體瘤患者接受10～83 mg/m2不同劑量的RRx-001治療，每1～2周重復(fù)1次，至少4周；沒有觀察到DLTs，在21例可評估患者中，1例（5%）為PR，14例（67%）為SD，6例（29%）為PD；患者耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)為注射部位疼痛（84%），主要為1～2級；該研究最終確定Ⅱ期推薦劑量為16.7 mg/m2。BRAINSTORM是一項旨在評估RRx-001聯(lián)合全腦放療（whole-brain radiation therapy，WBRT）治療腦轉(zhuǎn)移瘤的最大耐受劑量研究，在這項2期1/2期研究中共31例患者入組，RRx-001在WBRT前注射1次，在WBRT期間每周注射2次，計劃4個劑量組（5.0、8.4、16.5和27.5 mg/m2）[47]。該研究初步證實了，RRx-001聯(lián)合WBRT的良好耐受性和顱內(nèi)緩解率，沒

有觀察到DLTs，最常見的嚴(yán)重不良事件是3級乏力（6.9%，2/29）。中位顱內(nèi)緩解率為46.0%（95%CI為24.0～68.0），中位總生存期為5.2個月（95%CI為4.5～9.4），無神經(jīng)系統(tǒng)死亡發(fā)生。在一項Ⅱ期QUADRUPLE THREAT研究（NCT02489903）中，SCLC患者在疾病進(jìn)展后再接受RRx-001治療[每周第1天給予靜脈注射RRx-001（4 mg），共21 d]，隨后給予依托泊苷聯(lián)合順鉑或卡鉑再次治療，主要研究終點為OS率和ORR。26例患者中1例（3.8%）為CR，6例（23.1%）為PR，12個月的OS率為44.1%[48]?；谠撗芯康某醪搅己媒Y(jié)果，目前正在進(jìn)行RRx-001聯(lián)合依托泊苷/順鉑或卡鉑對比含鉑化療三線及以上治療既往接受過免疫治療的SCLC的Ⅲ期研究（REPLATINUM和NCT03777657），并進(jìn)一步探索循環(huán)腫瘤細(xì)胞上的c-Myc、CD-47和PD-L1以及循環(huán)單核細(xì)胞上的SIRPα表達(dá)。

4.4 雙特異性抗體

TG-1801是一種新型、首創(chuàng)、抗CD47/CD19的雙特異性抗體，TG-1801可有效提供抗B細(xì)胞腫瘤吞噬的活性，同時避免與之前靶向CD47通路藥物相關(guān)的毒性問題。此外，CD47和CD19的共同靶向性不僅增強了預(yù)期安全性，而且通過保留其IgG1 Fc的功能，TG-1801還可以誘導(dǎo)ADCC的發(fā)生，提供抗腫瘤活性的第二機制。主要開發(fā)用于治療復(fù)發(fā)性或難治性B細(xì)胞淋巴瘤患者。正在進(jìn)行多中心Ⅰ期研究，旨在評價TG-1801的安全性、藥代動力學(xué)、療效和推薦的Ⅱ期劑量。此外，中國自主研發(fā)的抗PD-1/CD47雙特異抗體新藥也正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗（NCT04097769）。

6 結(jié)論

CD47作為非常有前景的免疫治療靶點，目前已經(jīng)有一些靶向CD47-SIRPα的抗腫瘤新藥已經(jīng)在實體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤中看到了較好的抗腫瘤活性，并且在聯(lián)合靶向藥物、免疫靶向藥物和放療等領(lǐng)域也看到了初步的安全性和療效，很可能將在腫瘤治療中發(fā)揮重要的作用。未來需要更好地了解CD47誘導(dǎo)信號在調(diào)節(jié)免疫中的作用，為開發(fā)更有效的癌癥免疫療法提供思路。