劉永新，鄭璐，何炳樂

(息縣人民醫(yī)院 藥劑科，河南 信陽 464300)

慢性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)的治療原則不僅在于緩解患者癥狀，更需注重糾正患者心臟功能，減少因CHF再入院事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而改善預(yù)后。研究證實(shí)，強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等常規(guī)治療方案可有效緩解CHF患者癥狀，布美他尼具有強(qiáng)效利尿作用，可改善患者癥狀[1]。但病情若未得到有效控制，進(jìn)展至后期時(shí)患者臨床癥狀可出現(xiàn)進(jìn)行性加重，影響常規(guī)方案治療效果，其預(yù)后可能較差。因此，需尋找更有效的治療方案。血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitors，ARNI)(代表藥物為沙庫巴曲纈沙坦)可同時(shí)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和腦啡肽酶，較血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor blockers，ARB)擴(kuò)張血管、逆轉(zhuǎn)心血管重塑效果更明顯[2]。鑒于此，本研究旨在分析應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦與布美他尼聯(lián)合治療CHF患者的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取息縣人民醫(yī)院2019年2月至2020年2月收治的120例CHF患者，患者及家屬均簽署知情同意書。以擲硬幣法將患者分為對照組和觀察組，各60例。對照組中男25例，女35例；年齡44～75歲，平均(58.96±3.25)歲；合并癥糖尿病26例，高脂血癥18例。觀察組中男28例，女32例；年齡42～78歲，平均(59.05±3.28)歲；合并癥糖尿病31例，高脂血癥20例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CHF相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[3]，且經(jīng)心臟彩超、超聲心動(dòng)圖等檢查確診；②美國紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)[4]心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；③患者依從性良好，接受規(guī)范化治療，且可獲得12個(gè)月隨訪結(jié)果；④處于穩(wěn)定期；⑤病程≥3個(gè)月。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性代償期或終末期心力衰竭；②治療前合并低血壓；③對本研究藥物過敏；④合并高鉀血癥；⑤近期使用過重組人腦利鈉肽藥物；⑥合并惡性腫瘤。

1.3 治療方法

1.3.1基礎(chǔ)治療 患者入組后，根據(jù)情況進(jìn)行綜合性治療，保證患者充足休息，戒煙戒酒，限鈉(每日<3 g)；血壓控制在130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，根據(jù)醫(yī)囑口服抗凝劑；進(jìn)行適當(dāng)?shù)挠醒踹\(yùn)動(dòng)?？诜人髀鍫?Merck Serono GmbH，注冊證號H20160474)抗心律失常，初始劑量為每日1.25 mg，每日1次，用藥1周后若耐受性良好可增至每日3.75 mg，每日1次，用藥1周后若耐受性良好每4周增加2.50 mg，每日1次，增加至每日10 mg，每日1次，作為維持劑量。口服地高辛(上海玉瑞生物科技藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H41022833)，每次0.25 mg，每日1次；將50 mg硝普鈉(廣東宏遠(yuǎn)集團(tuán)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052144)溶入50 g·L-1的葡萄糖溶液(5 mL)中靜脈滴注，每日1次等。

1.3.2對照組 在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上，接受纈沙坦聯(lián)合布美他尼治療。靜脈滴注布美他尼注射液(蘇州二葉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050432)利尿，將2 mg布美他尼溶于9 g·L-1氯化鈉溶液250 mL中，輸注時(shí)間>30 min，每日1次；口服纈沙坦(浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183128)，每次80 mg，每日1次，若4周后無效可增至每次160 mg，每日1次。治療3個(gè)月。

1.3.3觀察組 在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上，接受沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合布美他尼治療。布美他尼用法、用量與對照組一致；口服沙庫巴曲纈沙坦(Novartis Pharma Schweiz AG，注冊證號H20181248)，每次50 mg，每日2次，若患者耐受性良好，用藥2～4周后劑量可倍增1次，以每次200 mg，每日2次為維持劑量。治療 3個(gè)月。

1.4 評價(jià)指標(biāo)(1)心功能。治療前、治療3個(gè)月時(shí)，采用LOGIO C5 Premium型多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為2.5 MHz，取左側(cè)臥位，測量患者標(biāo)準(zhǔn)胸骨旁長軸切面，獲得左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)值，同時(shí)通過M型超聲獲得左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)值。(2)血清N末端B型利鈉肽(N-terminal-pro-B-type natriuretic peptide，NT-pro BNP)水平。于清晨取患者治療前、治療3個(gè)月時(shí)空腹(>8 h)外周肘靜脈血3 mL，以3 500 r·min-1速率進(jìn)行離心處理，時(shí)間為15 min，離心半徑為13.5 cm，取上清液，采用膠體金法檢測血清NT-pro BNP水平，試劑盒選自泰安京泰生物技術(shù)有限公司，所有操作需嚴(yán)格按照規(guī)范進(jìn)行。(3)不良反應(yīng)。采用電話、門診復(fù)診等方式隨訪3個(gè)月，統(tǒng)計(jì)治療期間患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況(如低血壓、高血鉀癥等)。(4)再入院率。對所有患者采用電話、門診復(fù)診等方式隨訪12個(gè)月，記錄患者因CHF再次入院率。

2 結(jié)果

2.1 心功能治療前，兩組患者心功能水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月時(shí)，兩組LVEDD值低于治療前，LVEF值高于治療前，且觀察組LVEDD值低于對照組，LVEF值高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者心功能比較

2.2 血清NT-pro BNP水平治療前，兩組患者血清NT-pro BNP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月時(shí)，兩組NT-pro BNP水平較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清NT-pro BNP水平比較

2.3 不良反應(yīng)兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.607，P=0.436)。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)情況比較(n，%)

2.4 再入院率隨訪12個(gè)月，觀察組因CHF再入院率6.67%(4/60)低于對照組的20.00%(12/60)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.615，P=0.032)。

3 討論

CHF屬于慢性進(jìn)展性疾病，其中神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活是CHF病情進(jìn)展的關(guān)鍵因素[5]。臨床指南指出RAAS拮抗劑可緩解難治性CHF患者臨床癥狀，阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活，進(jìn)而改善患者預(yù)后。但RAAS的制劑種類較多，具有不同的藥理機(jī)制，因此，探討RAAS拮抗劑的治療情況具有必要性。

纈沙坦屬于ARB，通過抑制血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)的生成，降低血管收縮效應(yīng)，改善心肌血管灌注，以此降低心臟負(fù)荷[6]。此外，ARB可下調(diào)心臟、血管中血管緊張素受體表達(dá)，抑制醛固酮，減少水鈉吸收、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)。沙庫巴曲纈沙坦不僅具有ARB類似的效果，同時(shí)還可有效抑制腦啡肽酶活性，緩解利鈉肽降解減少進(jìn)程，達(dá)到其利尿利鈉、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、降低心肌損傷等作用，進(jìn)而抑制心肌重構(gòu)[7-8]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組LVEDD值低于對照組，LVEF值高于對照組，表明沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合布美他尼治療可進(jìn)一步改善CHF患者的心功能。纈沙坦與沙庫巴曲纈沙坦均可通過拮抗AngⅡ受體達(dá)到抑制血管收縮、降低醛固醇產(chǎn)生，抑制RAAS系統(tǒng)活性，減少心臟負(fù)荷，延緩病情進(jìn)展，對保護(hù)心功能具有一定的效果。但沙庫巴曲纈沙坦除了抑制AngⅡ受體作用外，還可抑制腦啡肽酶降解利鈉肽，增加內(nèi)源性利鈉肽水平，以此調(diào)節(jié)鈉平衡，減少血管內(nèi)容量，同時(shí)可舒張血管，減少心臟負(fù)荷，以此改善心功能[9]。布美他尼作為利尿劑可減輕水鈉潴留，減少回心血量，降低心臟壓力，與沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)用可進(jìn)一步改善CHF患者心功能[10]。

相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，血清NT-pro BNP高表達(dá)與CHF患者病情加重密切相關(guān)[11]。雖然，沙庫巴曲纈沙坦可增加內(nèi)源性利鈉肽水平，導(dǎo)致B型利鈉肽呈高表達(dá)，但NT-pro BNP不屬于腦啡肽酶，其水平不受藥物影響，因而NT-pro BNP可反映CHF患者沙庫巴曲纈沙坦治療后病情變化。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月時(shí)，與對照組相比，觀察組NT-pro BNP水平較低，可見應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦與布美他尼聯(lián)合治療CHF患者可使血清NT-pro BNP水平顯著降低。分析其原因可能為，與ARB相比，ARNI具有多重功能，抑制心肌重構(gòu)效果更為明顯，利于控制臨床癥狀并調(diào)節(jié)NT-pro BNP水平。此外，本研究發(fā)現(xiàn)兩組治療期間不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合布美他尼方案治療CHF具有可行性。且本研究進(jìn)一步隨訪12個(gè)月發(fā)現(xiàn)，觀察組因CHF再入院率低于對照組，可見沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合布美他尼治療可降低CHF患者再入院率。沙庫巴曲纈沙坦可進(jìn)一步阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活和心肌重塑，進(jìn)而降低再入院率。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合布美他尼治療CHF患者，可改善患者心功能，降低血清NT-pro BNP水平及再入院率，值得應(yīng)用推廣。