員海超 柳良仁 楊尚琪 王燕 趙正平 胡祎民

(1.北京大學(xué)深圳醫(yī)院泌尿外科，廣東 深圳 518000；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科，四川 成都 610041)

上尿路尿路上皮癌(Upper urinary tract urothelial carcinoma,UTUC)占尿路移行細(xì)胞腫瘤的5%～10%，在過(guò)去30年里發(fā)病率逐漸上升[1]。雖然通過(guò)根治性腎輸尿管切除術(shù)(RNU)和膀胱袖切除能明顯改善UTUC患者預(yù)后，但是5年特定癌癥死亡率仍然保持在20%～30%,其中T2～T3期的患者5年總生存期<50%,T4期或淋巴結(jié)陽(yáng)性或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者5年總生存期<10%[2]。因此研究影響UTUC預(yù)后的因素，有望為UTUC患者的診療提供思路。此外，對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)高、預(yù)后差的高危人群患者進(jìn)行針對(duì)性的隨訪和治療，對(duì)提高上尿路尿路上皮癌整體長(zhǎng)期生存率有益。如何篩選出高?；颊呤悄壳懊媾R的難題，本研究回顧性分析2011年1月～2019年1月收治的419例UTUC患者的病例資料，探討影響無(wú)病生存期(Disease-free survival,DFS)和總生存期(Overall survival,OS)的危險(xiǎn)因素，并建立新的分層模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究共納入北京大學(xué)深圳醫(yī)院和四川大學(xué)華西醫(yī)院2011年1月～2019年1月收治的419例UTUC患者，均接受了開放或腹腔鏡輔助的腎輸尿管全長(zhǎng)切除術(shù)。術(shù)后腫瘤分期依據(jù)2010年AJCC標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行TNM分期。腫瘤分級(jí)依據(jù)2016年WHO標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行T分期和G分級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有膀胱癌病史；臨床資料不完整；失訪的患者?；颊邔?duì)本研究知情同意，并經(jīng)北京大學(xué)深圳醫(yī)院倫理委員會(huì)審核、批準(zhǔn)。

1.2 隨訪方法 患者從手術(shù)后即開始隨訪，術(shù)后2年以內(nèi)，每3個(gè)月1次；2年以后每6～12個(gè)月隨訪1次。隨訪方法包括電話隨訪和門診隨訪。本研究把患者腫瘤復(fù)發(fā)及腫瘤特異性死亡定義為終點(diǎn)事件，并分析與患者無(wú)病生存期和總生存率及相關(guān)的預(yù)后因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用EmpowerStats統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristiccurve,ROC)計(jì)算連續(xù)性變量的最佳分界值,然后將其進(jìn)行分組成為二分類變量。采用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗(yàn)對(duì)各組間生存率進(jìn)行單因素分析，對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型行多因素分析。根據(jù)多因素分析篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的獨(dú)立危險(xiǎn)因素將患者分為低和高危組。采用Kaplan-Meier曲線繪制各組的生存曲線，log-rank檢驗(yàn)比較各組間DFS和OS差異。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入患者的基本特征 患病時(shí)年齡29～86歲，平均65歲。納入患者419例平均隨訪30.7個(gè)月(1～130個(gè)月)。171例發(fā)生疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展導(dǎo)致死亡，中位間歇期為14.9個(gè)月(1～100個(gè)月)；196例發(fā)生死亡，中位間歇期為19.9個(gè)月(1～97個(gè)月)。納入患者的基本特征見表 1。

表1 納入患者的基本特征Table 1 The basic characteristics of the patients

2.2 影響DFS和OS的危險(xiǎn)因素 單因素分析結(jié)果顯示：腎圖評(píng)分腎功能受損、NLR>2.589、腫瘤多灶性、腫瘤最大直徑>3 cm、LVI陽(yáng)性、WHO分級(jí)(低級(jí)別/高級(jí)別)、病理分期(Tis+Ta+T1/T2～T4)和DFS、OS密切相關(guān)(圖1,圖2)。多因素分析結(jié)果顯示：NLR>2.589、腫瘤最大直徑>3cm、LVI陽(yáng)性、WHO分級(jí)(低級(jí)別/高級(jí)別)、病理分期(Tis+Ta+T1/T2～T4是DFS和OS的獨(dú)立預(yù)后影響因素。見表2。

圖1 UTUC患者術(shù)后DFS單因素分析結(jié)果Figure 1 Univariate analysis of postoperative DFS in the patients with UTUC

圖2 UTUC患者術(shù)后OS單因素分析結(jié)果Figure 2 Univariate analysis of postoperative OS in patients with UTUC

表2 尿路尿路上皮癌患者術(shù)后DFS和OS的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of postoperative DFS and OS in the patients with UTUC

2.3 危險(xiǎn)分層模型 根據(jù)多因素分析結(jié)果，按照獨(dú)立危險(xiǎn)因素的數(shù)量，將419例分為無(wú)病生存期：低危組(0或1個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素)57例，高危組(2～5個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素)251例；總生存率：低危組(0或1個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素)57例，高危組(2～5個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素)251例。各組間Kaplan-Meier曲線如圖所示：無(wú)病生存期(DFS)：低危組1、3、5年DFS分別為93.2%、87.0%、85.1%；高危組分別為64.3%、42.5%、40.6%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)(圖3)。總生存期低危組1、3、5年DFS分別為94.6%、90.2%、84.0%；高危組分別為69.2%、41.0%、32.9%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)，見圖4。

圖3 低危組和高危組間無(wú)病生存期(DFS)具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異Figure 3 The statistically significant difference in disease-free survival(DFS)between the low-risk and high-risk groups

圖4 低危組和高危組間總生存率(0S)具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異Figure 4 The statistically significant difference in overall survival(OS)between the low-risk and high-risk groups

3 討論

危險(xiǎn)分層模型利用UTUC手術(shù)切除前后各種檢查基線如性別、尿脫落細(xì)胞陽(yáng)性、術(shù)中腫瘤大小、組織病理學(xué)類型及多灶性來(lái)評(píng)估預(yù)后[3-8]。由于UTUC發(fā)病率較低且預(yù)后不良,使得很難確定一個(gè)有效的預(yù)測(cè)模型來(lái)預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。既往有關(guān)于UTUC患者的預(yù)后因素的研究，并建立了危險(xiǎn)分層模型,但大部分聚焦在CSS、IRFS和dMF上，且大多數(shù)是基于西方患者[9-12]，存在種族和地域之間的差異,只有少部分亞洲預(yù)測(cè)模型被開發(fā)來(lái)預(yù)測(cè)UTUC患者的預(yù)后[13-16]。因此，本研究探討了UTUC術(shù)后DFS和OS各自的危險(xiǎn)因素，并進(jìn)一步根據(jù)各種獨(dú)立影響因素建立新的危險(xiǎn)分層模型。本研究結(jié)果顯示NLR>2.589,腫瘤大小>3 cm,病理分級(jí)為高級(jí)別、臨床分期為T2～T4期均是影響上尿路上皮細(xì)胞癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究包括了RNU后的病理參數(shù)，如T期、N期、腫瘤分級(jí)、LVI等用于預(yù)測(cè)RNU后的生存預(yù)后，均被證明是UTUC患者腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素。此外我們?cè)谛g(shù)前確定了腫瘤大小和NLR是影響預(yù)后的重要因素，并與RNU標(biāo)本的病理參數(shù)結(jié)合使用。一些研究也報(bào)導(dǎo)了腫瘤大小、LVI、NLR與UTUC患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)[17-22]。腫瘤直徑是臨床分期中重要的參考依據(jù)之一，腫瘤直徑≥3 cm的腫瘤發(fā)生時(shí)間較長(zhǎng)、生長(zhǎng)迅速，臨床分期較晚，是上段輸尿管尿路上皮細(xì)胞癌患者預(yù)后不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在本研究中，只有腫瘤的大小是DFS和OS的獨(dú)立的預(yù)后因素，而腫瘤多灶既不是DFS也不是OS的預(yù)后因素。不過(guò)有報(bào)道上尿路上皮腫瘤伴多灶腫瘤患者的預(yù)后更差[7,22]。

作為被廣為認(rèn)知的預(yù)后因素，在本研究中LVI既是DFS也是OS的負(fù)性預(yù)測(cè)因素。研究表明LVI是腫瘤細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的前提，通過(guò)微循環(huán)進(jìn)入血液中，并最終形成微轉(zhuǎn)移灶[19]。因此，病理中LVI陽(yáng)性提示著腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)將明顯增加。當(dāng)然,淋巴結(jié)是否受侵犯被也是一個(gè)很重要的預(yù)后因素，但目前關(guān)于淋巴結(jié)清掃的范圍及數(shù)量尚未形成共識(shí)，使其在臨床預(yù)測(cè)的應(yīng)用中受到限制。因此LVI可能較好地替代淋巴結(jié)受侵犯在預(yù)測(cè)UTUC預(yù)后中的作用。

本研究結(jié)果顯示，病理分級(jí)為高級(jí)別是影響上尿路上皮細(xì)胞癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這可能是因?yàn)椴±矸旨?jí)較高的腫瘤患者，對(duì)周邊組織浸潤(rùn),導(dǎo)致解剖結(jié)構(gòu)不清晰，增加了手術(shù)難度,手術(shù)效果也較差，且術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)高于病理分級(jí)較低的患者，因此上尿路上皮細(xì)胞癌患者應(yīng)早診斷、早治療。臨床分期與患者的預(yù)后密切相關(guān)，臨床分期較晚的患者術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較大，本研究結(jié)果顯示，臨床分期為T2～T4期是影響上尿路上皮細(xì)胞癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

不同的尿路上皮腫瘤患者預(yù)后差異很大，個(gè)體化很明顯，但是大部分患者都需要定期隨訪、定期復(fù)查，但是定期膀胱鏡等有創(chuàng)檢查給患者帶來(lái)?yè)p害，此外也增加了患者的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)[23]。因此為了針對(duì)不同的患者人群制訂更為合理化的術(shù)后隨訪和治療方案，我們?yōu)槟蚵飞掀つ[瘤患者的DFS和OS各開發(fā)了一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)分層模型，包括評(píng)估這5個(gè)參數(shù)。本研究結(jié)果顯示，腫瘤直徑、NLR>2.589、LVI、病理高級(jí)別、T2～T4期作為預(yù)后標(biāo)志物的作用，將有助于提高RNU治療的UTUC患者預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性。

4 結(jié)論

腫瘤直徑、NLR>2.589、LVI、病理高級(jí)別、T2～T4期是UTUC術(shù)后DFS和OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過(guò)各危險(xiǎn)因素建立的危險(xiǎn)分層模型，可能有助于篩選UTUC術(shù)后預(yù)后差，死亡風(fēng)險(xiǎn)高的高危患者，進(jìn)而提供更有針對(duì)性的隨訪及治療方案。