閆哲 楊斯琪 綜述 黃慧 審校

(1.四川大學華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科；2.四川大學華西醫(yī)學中心華西臨床醫(yī)學院，四川 成都 610041)

下丘腦-垂體-甲狀腺軸在調(diào)節(jié)女性生殖功能上起著重要作用。無論甲狀腺功能異?；蜃陨砻庖咝约谞钕偌膊?autoimmune thyroid disease,AITD)均會對女性生育產(chǎn)生不利影響[1]。在育齡期女性中，甲狀腺激素(thyroid hormone,TH)水平異?；蛘呖辜谞钕僮陨砜贵w(anti-thyroid autoantibodies,ATA)陽性的患者約占7.5%～29%[2]。TH及ATA除了存在于血液循環(huán)和周圍組織外，也被證實存在于卵泡液(follicular fluid,FF)中，可能對卵泡的生長分化、卵母細胞質(zhì)量、早期胚胎發(fā)育以及隨后的妊娠均產(chǎn)生影響[3]。因此，是否可以通過檢測妊娠期婦女FF中TH及ATA的水平來評估妊娠期甲狀腺疾病引起了學者們的廣泛關注。目前已有研究證實，卵泡液中TH或ATA異常對預測體外受精結果、評價胚胎質(zhì)量以及評估妊娠率有重要意義。

1 TH與女性生殖功能

TH是由甲狀濾泡上皮細胞所分泌，主要包括甲狀腺素(thyroxine,T4)及三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine,T3)。TH與垂體分泌的促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)以及下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin-releasing hormone,TRH)互相作用，不僅可以影響人體生長發(fā)育以及能量代謝，還可影響女性生殖功能。下丘腦-垂體-卵巢軸的穩(wěn)定性依賴于適量的甲狀腺激素，同時甲狀腺功能障礙也會影響性激素的分泌和女性卵巢功能，導致月經(jīng)失調(diào)、卵巢功能低下，更有甚者可直接導致不孕等不良妊娠結局[4]。Monteleone P等[5]首次用免疫細胞化學方法分離了人卵巢卵泡顆粒細胞中的甲狀腺過氧化物酶，支持了人卵巢卵泡可能是一個獨立的TH產(chǎn)生單元的假設，這也提示FF中TH會對卵母細胞的成熟產(chǎn)生影響。研究發(fā)現(xiàn)，TSH受體和甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptor)在卵巢、早期胚胎、子宮內(nèi)膜、子宮和胎盤中均有表達，TPO-Ab的存在與受精和胚胎質(zhì)量呈負相關，提示了甲狀腺激素對卵巢的直接作用[6]。此外，甲狀腺激素可以增加性激素結合球蛋白 (sex hormone binding globulin,SHBG)的水平，調(diào)節(jié)血液循環(huán)中性激素的活性，進而影響女性生殖功能[7]。

無論是甲減、甲亢，抑或單純TSH水平異常均可導致女性生育能力下降，其他已得到充分證實的產(chǎn)婦甲狀腺功能障礙后遺癥包括月經(jīng)不規(guī)律、無排卵、流產(chǎn)、早產(chǎn)、子癇前期、宮內(nèi)生長受限、產(chǎn)后甲狀腺炎和兒童智力遲鈍[8-9]。研究證實，在自發(fā)性流產(chǎn)和復發(fā)性流產(chǎn)的女性絨毛滋養(yǎng)層組織中甲狀腺激素受體THRα1、THRα2、THRβ1和THRβ2的蛋白水平下降，提示了母體TH的缺乏與早期流產(chǎn)有關[10]。Orouji JT等[11]通過一項長達12年的觀察研究發(fā)現(xiàn)患有不明原因不育癥的女性較正常人群有更高的TSH水平。進一步研究還發(fā)現(xiàn)當給亞臨床甲減(TSH>3 mU/L)的不孕女性予以L-T4治療后，超過84%的女性在1年內(nèi)自然受孕，并且這些女性的流產(chǎn)率和早產(chǎn)率也明顯降低[12]。

甲狀腺功能還可影響輔助生殖的治療結局[13]。已有研究發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism,SCH)可對體外受精(in vitro fertilization,IVF)的結局產(chǎn)生影響，而通過治療SCH可以改善IVF的結局，包括增加植入率、臨床妊娠率和分娩率等[14]。一項針對孕前SCH患者的Meta分析顯示(包括14846名受試者)，當TSH被切斷至2.5 mU/L時，不同TSH水平組間的輔助生殖技術(assisted reproduction technology,ART)相關結局指標無顯著性差異；但當使用更寬的TSH切斷范圍(3.5～5 mU/L)時，孕前SCH組的流產(chǎn)率顯著高于正常對照組[15]。但仍有研究給出了不同的結論，鄧華麗等[16]發(fā)現(xiàn)TSH>4 mU/L的患者IVF妊娠結局與TSH正常組比并無明顯差異。最新的一項薈萃分析也發(fā)現(xiàn)SCH與反復流產(chǎn)無關，并且給予L-T4治療也無法改善這類患者的妊娠結局[17]。

2 自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease,AITD)與女性生殖功能

免疫反應在體內(nèi)時刻發(fā)生，影響自身免疫的因素有很多，包括年齡、環(huán)境、感染、內(nèi)分泌、遺傳等，當免疫反應失衡時就可導致自身免疫性疾病的發(fā)生。這類疾病的發(fā)生與體內(nèi)自身抗體的異常分泌有關。研究已證實多種自身抗體異?？梢鹪缙诼殉补δ芩ソ?，導致生殖功能紊亂[18]。由ATA水平升高引起的AITD在育齡期婦女中非常普遍。流行病學顯示約有12%～25%的育齡期女性合并存在有AITD[19]，主要表現(xiàn)為血清甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)和/或甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TgAb)結果呈陽性。這種免疫紊亂一方面會直接導致甲狀腺功能異常或亞臨床異常狀態(tài)；另一方面還因為過多的自身抗體結合甲狀腺過氧化物酶后觸發(fā)補體效應，激活淋巴細胞介導的細胞溶解作用，破壞甲狀腺細胞并發(fā)展為甲狀腺功能減退癥，影響女性生殖功能[20-22]。將山東地區(qū)不孕女性的甲狀腺功能進行分析，發(fā)現(xiàn)不孕女性存在更高的ATA陽性率[23]。TgAb陽性也被認為是復發(fā)性流產(chǎn)的獨立危險因素[24]。在ATA陽性的不孕女性卵泡液中發(fā)現(xiàn)有較高的炎性因子表達[10]，合并有AITD的女性患者卵泡液中血管緊張素原蛋白及胎球蛋白B的含量增加[25]，這些均可能是AITD影響生殖功能的潛在因素。

除上述因素外，目前研究考慮AITD影響女性生殖功能的可能機制還有以下幾種：①AITD導致T細胞功能障礙，降低子宮內(nèi)膜容受性并因此干擾胚胎著床。②在動物試驗中發(fā)現(xiàn)，TH可通過胎盤抗原，影響白細胞介素-2和干擾素-γ的基因和蛋白表達，影響滋養(yǎng)層細胞的增殖分化和遷移動力。③TH及其受體可能通過影響胎盤激素(如人絨毛膜促性腺激素)的分泌及其活性來阻止妊娠，從而導致流產(chǎn)和死產(chǎn)等不良妊娠結局。④決定胚胎植入過程的靶基因HOXA10受維生素D的調(diào)節(jié)和激活，而研究發(fā)現(xiàn)AITD的育齡期女性維生素D缺乏的發(fā)病率為正常女性的2.5倍[26]，提示了兩者之間可能存在相關性。

盡管大多數(shù)學者認為甲狀腺自身免疫伴或不伴有甲狀腺功能異常均會對生殖功能帶來不良影響[27]，然而仍有一些研究得出了不同的結論。Tan S等[28]對接收ICSI(卵母細胞漿內(nèi)單精子注射)治療的女性進行回顧性分析，結果發(fā)現(xiàn)存在甲狀腺自身免疫(TPOAb或TgAb>100 U/L)并不影響甲功正常女性的妊娠率。另外一項共納入497例行宮腔內(nèi)人工授精女性的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)無論是亞臨床甲減還是甲狀腺自身抗體陽性均不影響臨床妊娠率[29]。因此，不良的生殖功能和妊娠結局是否可以完全用女性甲狀腺功能異?；駻ITD解釋尚存爭議。

3 FF中TH、ATA與女性生殖功能

近年來，逐漸有學者提出由于TH的生物學效應受周圍組織中脫碘酶(DIO)的調(diào)控，認為血清TH水平并不能完全預測靶器官的組織特異性效應，局部TH可能直接參與生理功能[30]。因此，F(xiàn)F中的TH是否對女性生殖功能產(chǎn)生直接影響，也成為研究者思考的熱點問題。

3.1 FF與生殖功能 FF最初來源于毛細血管膜血清并與其成分相似[31]，由外周顆粒細胞分泌的分泌物和局部毛細血管擴散的血清組成。它還含有穿過血濾泡屏障的血漿成分、顆粒細胞以及膜細胞所分泌的活性產(chǎn)物[32]。在排卵過程中，F(xiàn)F瞬間浸潤卵巢表面和輸卵管上皮，會促進類固醇生成、細胞反應、信號轉(zhuǎn)導、細胞周期以及活化蛋白激酶C,有利于卵母細胞發(fā)育及其對胚胎著床潛能[33]。FF一方面可以給卵母細胞的發(fā)育成熟提供適宜的微環(huán)境。它的組成體現(xiàn)了卵母細胞與其微環(huán)境的溝通交換，在卵泡發(fā)育、卵母細胞成熟以及排卵、受精與胚胎發(fā)育等生理過程中起著重要作用；另一方面可直接影響卵母細胞的質(zhì)量，參與形成一個相對局部環(huán)境，保護配子不受局部或全身病理條件的影響，從而影響其發(fā)育潛能[34]。此外，F(xiàn)F還可影響卵母細胞能力的獲得，保護卵母細胞不受有害的全身及盆腔因素的影響，對臨床治療不孕癥的決策具有重要意義。

3.2 FF中的TH與生殖功能 激素是FF的重要組成部分之一。FF中的激素濃度既可以直接(通過基因組和非基因組作用)影響卵母細胞的分化，也可以間接(通過卵泡內(nèi)的體細胞)影響卵母細胞的分化。了解FF中激素的作用，以及它們與女性生殖功能的關系，將有益于我們預防和治療女性生殖相關疾病[35]。

其實早在1993年，就有研究證實了人FF中有TH的存在[36]。該研究還發(fā)現(xiàn)FF中T3和T4的水平與血清中TH的水平相近，故而推測FF中的TH是由血液循環(huán)彌散而來，而非卵泡自行分泌生成的。有研究在卵巢過度刺激后經(jīng)陰道超聲引導下抽吸FF,發(fā)現(xiàn)FF中的TH與獲得的卵母細胞數(shù)量之間存在相關性[37]。目前普遍認為T3對早期卵泡發(fā)育、分化和顆粒細胞的類固醇生成能力有直接作用。另外，一項觀察性研究發(fā)現(xiàn)不育女性FF中的游離T4(FT4)水平明顯高于健康人群[38]。因此推測FF中的TH濃度可能對女性生殖功能特別是擬進行IVF治療的結局產(chǎn)生直接影響。王雪瑩等[39]發(fā)現(xiàn)接受IVF-ET治療的患者FF中TSH水平可能對生殖結局有一定的預測作用。Cai YY等[40]全面分析了血清和FF中各項TH的水平對IVF生殖結局的影響。該研究收集了165名進行IVF治療的女性患者的血清和FF,研究發(fā)現(xiàn)FF中的TSH、T3、T4、FT3和FT4表達量均在血清TH的參考值范圍內(nèi)，但T4/T3比值較血清中明顯降低，考慮FF中可能存在獨立的5’-DIO系統(tǒng)可產(chǎn)生較多的T3。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)經(jīng)IVF治療后成功受孕的患者FF可檢測到較高的FT4水平，然而這一結果無法解釋另外一項研究的發(fā)現(xiàn)—不育女性FF中的FT4水平明顯高于健康人群[38]。

3.3 FF中的ATA與生殖功能 Monteleone P等[41]通過對接受IVF治療的不孕癥女性研究發(fā)現(xiàn)，合并有AITD的女性患者FF中可檢測到ATA,且濃度為血清中ATA濃度的一半左右，而血清ATA陰性的女性患者FF中沒發(fā)現(xiàn)有ATA的存在。因此研究認為，F(xiàn)F中的ATA與TH一樣，是由血液循環(huán)中的ATA透過“血-卵”屏障彌散而來，通過抗體介導的細胞毒性對卵泡生長、成熟產(chǎn)生影響，從而導致不育。但近期另一項研究同樣是對接受IVF治療的不孕癥女性的研究卻得出不同的結論。該研究發(fā)現(xiàn)，血清ATA陰性的不孕癥患者FF中同樣可以檢測到TPOAb和TgAb的表達，只是滴度明顯低于血清陽性患者，兩組患者進行促排卵治療后雖然獲卵數(shù)、受精率、高質(zhì)量胚胎數(shù)、胚胎移植成功率均無顯著差異，但血清ATA陰性組的妊娠率明顯較高[42]。

4 小結

傳統(tǒng)觀點認為血清甲狀腺激素水平異常及自身免疫性甲狀腺疾病可影響女性生殖功能。近期研究考慮卵泡液中的甲狀腺激素和抗甲狀腺自身抗體可能對女性生殖功能產(chǎn)生更直接的影響。然而，對于血清中甲狀腺激素如何透過“血-卵”屏障，以及卵泡液中的甲狀腺激素對卵巢等生殖器官的作用機制目前尚無相關研究。因此，開展卵泡液中甲狀腺激素及甲狀腺自身抗體對于生殖功能影響的研究將為臨床提供更多的理論依據(jù)和新思路，為生殖功能的預測尤其是輔助生殖技術方面提供新的靶點。