買迪娜依·斯熱吉丁，程慧，李國(guó)慶*

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)研究生院，新疆 烏魯木齊 830001；2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830001)

心房顫動(dòng)(AF，簡(jiǎn)稱房顫)作為臨床在最常見的心律失常，具有較高的致死率和致殘率[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)AF約占全球人口2%，預(yù)計(jì)在接下來的幾十年中將增加一倍以上[2]。房顫的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，故房顫的預(yù)防和臨床治療仍存在很大的局限性。鑒于心房顫動(dòng)的患病率持續(xù)上升以及目前藥物治療的相對(duì)無效，開發(fā)新的治療策略有重要意義。近10年來更多的研究證實(shí)炎癥與房顫的發(fā)病有關(guān)。炎癥似乎在房顫的啟動(dòng)和持續(xù)等方面起著重要作用[3]。生長(zhǎng)分化因子-15(GDF-15)又稱巨噬細(xì)胞抑制因子-1(MIC-1)或非甾體抗炎藥物激活基因(NAG-1)，是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族中的一員。GDF-15在胎盤中含量豐富，在機(jī)體其他組織中也有表達(dá)，如心肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞。GDF-15水平的升高大多與病理狀態(tài)有關(guān)，如炎癥、氧化應(yīng)激、缺氧和癌基因激活等。作為一種炎癥、氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞因子，GDF-15受到幾種炎癥或應(yīng)激相關(guān)蛋白的調(diào)控，如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-2和巨噬細(xì)胞集落刺激因子-1，提示了一種復(fù)雜的組織特異性過程。研究顯示心血管疾病是GDF-15高表達(dá)的主要驅(qū)動(dòng)力[4-7]。紅細(xì)胞分布寬度(RDW)、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(NLR)均在炎癥、缺血和心臟損傷時(shí)增加，可能與炎癥和氧化應(yīng)激有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)房顫患者卒中發(fā)生率隨著GDF-15，RDW水平升高而上升，并且在校正CHA2DS2-VASc評(píng)分后二者仍顯著相關(guān)，這提示著GDF-15對(duì)房顫患者的不良預(yù)后有預(yù)測(cè)作用，并對(duì)房顫患者的抗凝治療有一定的指導(dǎo)意義[8-9]。GDF-15，RDW及NLR作為新型炎癥標(biāo)志物，與心血管疾病有關(guān)。然而關(guān)于這些參數(shù)與陣發(fā)性非瓣膜性心房顫動(dòng)相關(guān)性的研究極少。本研究對(duì)這些參數(shù)與陣發(fā)性非瓣膜性房顫的相關(guān)性展開探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年11月—2020年4月于新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的49 例陣發(fā)性非瓣膜性房顫患者作為房顫組，另選取與房顫組一般資料相匹配的39 例竇性心律患者作為對(duì)照組。

1.1.1 非瓣膜性房顫的診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2014年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)聯(lián)合美國(guó)心律學(xué)會(huì)(HRS)房顫患者管理指南，將無二尖瓣修復(fù)、風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、生物/機(jī)械瓣膜情況下發(fā)生的房顫稱為非瓣膜性房顫。房顫的心電圖診斷標(biāo)準(zhǔn)為：P波消失，代之以形態(tài)不同、大小不等的f波；R-R間期絕對(duì)不等；心房頻率350～600次/min。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

患者住院期間或既往確診為心房顫動(dòng)；可獲得詳細(xì)的基線資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、疾病史、家族史、有無合并其他心血管病疾病及治療情況；可獲得血常規(guī)、肝腎功能、心臟彩超、心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖、經(jīng)食道超聲等輔助檢查結(jié)果；患者或直系親屬同意提供相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

心肌病、心臟瓣膜病等結(jié)構(gòu)性心臟?。恍牧λソ?、急性冠脈綜合征、心臟外科術(shù)后；嚴(yán)重的肝腎功能不全或血液透析者；診斷明確的血液系統(tǒng)疾病，包括中重度貧血、白血病等；甲狀腺疾病；急慢性炎癥性疾病；近3個(gè)月腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、近期手術(shù)史、輸血史及惡性腫瘤等。

1.2 病史采集和生化指標(biāo)及超聲檢測(cè)

采集研究對(duì)象病史，包括性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史和高血脂病史等基本資料。入院病例于入院第2天清晨在上肢采集空腹靜脈血，檢測(cè)白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(N)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(L)、RDW、血小板分布寬度(PDW)水平。NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。采用超聲檢測(cè)左房?jī)?nèi)徑(LAD)、左室舒張末期容積(LVEDD)、室間隔厚度(IVS)、左室后壁厚度(LVPWT)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)。以上血液參數(shù)檢測(cè)及超聲檢查由新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科和超聲科進(jìn)行。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定標(biāo)本血清GDF-15水平，試劑盒購(gòu)自武漢云克隆科技股份有限公司，按照說明書操作。

1.3 CHA2DS2-VASC卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分

采用CHA2DS2-VASc評(píng)分法是對(duì)患者進(jìn)行卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(見表1)。

表1 CHA2DS2-VASc評(píng)分

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床基線資料比較

兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)兩樣本秩和檢驗(yàn)，兩組GDF-15比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；經(jīng)兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，房顫組GDF-15，LAD，LVESD，WBC，N，NLR，RDW高于對(duì)照組，LVEF低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組患者基線資料比較

2.2 多因素Logistic回歸分析房顫影響因素

以房顫為因變量，以GDF-15，RDW，LAD，WBC，N，NLR，LVESD和LVEF為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)GDF-15(OR=1.04，95%CI1.01～1.06，P=0.013)，RDW(OR=1.19，95%CI1.08～1.32，P=0.001)，LAD(OR=1.72，95%CI1.12～2.62，P=0.012)是房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表3)。

表3 影響房顫的多因素分析

2.3 CHA2DS2-VASc評(píng)分與相關(guān)指標(biāo)分析

經(jīng)Spearman相關(guān)性分析，CHA2DS2-VASc評(píng)分與GDF-15具有正相關(guān)性；經(jīng)Pearson相關(guān)性分析CHA2DS2-VASc評(píng)分與RDW，PDW，NLR具有正相關(guān)性(見表4)。

表4 CHA2DS2-VASc評(píng)分與相關(guān)指標(biāo)相關(guān)性分析

2.4 GDF-15與其余炎癥指標(biāo)間的相關(guān)性分析

經(jīng)Spearman相關(guān)性分析：GDF-15與WBC，RDW，NLR及CRP均無相關(guān)性(見表5)。

表5 GDF-15與相關(guān)指標(biāo)相關(guān)性分析

2.5 左房?jī)?nèi)徑與相關(guān)指標(biāo)間的分析

經(jīng)Spearman相關(guān)性分析，LAD與GDF-15具有正相關(guān)性；經(jīng)Pearson相關(guān)性分析LAD與RDW，PDW，NLR具有正相關(guān)性(見表6)。

表6 LAD與相關(guān)指標(biāo)相關(guān)性分析

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，房顫組GDF-15，RDW及LAD水平明顯升高，且通過多因素Logistic回歸分析顯示GDF-15，RDW及LAD是房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)本研究結(jié)果顯示，CHA2DS2-VASc評(píng)分與GDF-15，RDW，PDW，NLR具有正相關(guān)性。臨床上通過CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行房顫患者血栓栓塞的危險(xiǎn)分層來評(píng)估不良預(yù)后。本研究得出的結(jié)果可進(jìn)一步幫助評(píng)估房顫患者的不良預(yù)后，但由于未能進(jìn)行隨訪，故無法評(píng)價(jià)這些參數(shù)對(duì)房顫血栓風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。GDF-15是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族成員之一。一般情況下在胎盤中表達(dá)水平較高，其余組織中表達(dá)水平極低；然而，當(dāng)機(jī)體存在炎癥、腫瘤、心血管疾病時(shí)，其表達(dá)水平明顯升高[8]。隨著“炎癥可能在心房顫動(dòng)的發(fā)生和維持中發(fā)揮重要作用”這一假設(shè)的不斷推廣，GDF-15作為一種炎癥標(biāo)志物，推測(cè)其可能參與心房顫動(dòng)的發(fā)生和發(fā)展。有研究[9]證明，房顫組與竇律組相比，房顫組患者的心肌中彌漫性分布更多的GDF-15，且房顫組血漿GDF-15水平也顯著升高，與本研究結(jié)果一致。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)隨著血漿GDF-15水平升高，房顫患者卒中發(fā)生率也會(huì)升高，且在校正CHA2DS2-VASc評(píng)分后二者仍顯著相關(guān)[10]，提示GDF-15對(duì)房顫患者的不良預(yù)后有預(yù)測(cè)作用，并對(duì)房顫患者的抗凝治療有一定的指導(dǎo)意義。

然而作為同樣被認(rèn)為是全身炎癥標(biāo)志物的RDW，是反映循環(huán)紅細(xì)胞大小異質(zhì)性的指標(biāo)，可能受炎癥和氧化應(yīng)激的影響。NLR是目前越來越受關(guān)注的復(fù)合型全身炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，能夠更好地反映白細(xì)胞亞型間的平衡。這些參數(shù)與非瓣膜性房顫中的相關(guān)性尚不清楚。為了支持這些假設(shè)，一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性研究表明，在快速心房起搏的犬模型中，RDW水平與氧化應(yīng)激和炎癥的生物標(biāo)志物(如血清超氧化物歧化酶、丙二醛和白細(xì)胞介素-18)水平相關(guān)[11]。本研究從中受到啟發(fā)。WBC，RDW，NLR和CRP作為簡(jiǎn)單、價(jià)廉、可重復(fù)性強(qiáng)的參數(shù)，同時(shí)作為炎癥標(biāo)志物，均與心血管疾病有關(guān)，進(jìn)一步分析得出GDF-15與WBC，RDW，NLR，CRP無相關(guān)性，但其機(jī)制仍需更多基礎(chǔ)性研究來分析。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，在中年受試者中，高RDW水平與首次因房顫住院的發(fā)生率相關(guān)。結(jié)果表明RDW是AF發(fā)病的一個(gè)新的危險(xiǎn)因素，可能與炎癥和氧化應(yīng)激有關(guān)[12]。另一項(xiàng)納入21 118名無房顫病史受試者的研究中，通過隨訪一年計(jì)算NLR，并將其分成高NLR組(NLR≥2.83，n=3 594)和低NLR組(NLR<2.83，n=17 524)，隨訪(7.5±5.0) 年后發(fā)現(xiàn)高NLR組發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)是低NLR組的兩倍(95%CI為1.08～3.51，P=0.027)，并得出高NLR與新發(fā)房顫的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[13]。近年來很多研究結(jié)果幾乎一致地強(qiáng)調(diào)，RDW和NLR升高不僅是房顫的預(yù)測(cè)因子和標(biāo)志物，而且其測(cè)量也可能有助于預(yù)測(cè)房顫患者發(fā)生許多不良并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，如因心力衰竭、出血、左心房血栓形成而住院或死亡[14]。然而在另一項(xiàng)研究[15]中，同時(shí)分析了RDW和NLR與房顫的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NLR并不是房顫的危險(xiǎn)因素。此結(jié)果與本研究結(jié)果一致，目前尚不能判定NLR與房顫具體發(fā)病機(jī)制的關(guān)系，需要進(jìn)一步研究。

一項(xiàng)探討非瓣膜性房顫患者血清GDF-15水平與左房纖維化程度的關(guān)系研究[16]發(fā)現(xiàn)，GDF-15水平升高和左房體積指數(shù)是左房纖維化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，同時(shí)得出GDF-15水平與CHA2DS2-VASc評(píng)分呈正相關(guān)。我們的研究也得出相同的結(jié)果。本研究中，LAD與GDF-15，RDW，PDW，NLR具有正相關(guān)性，說明炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激參與了房顫心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)的過程，同時(shí)左心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的改變又可能進(jìn)一步誘發(fā)了GDF-15，RDW，PDW，NLR的升高。炎癥是房顫發(fā)生、維持和復(fù)發(fā)的重要因素。這種異常的炎癥可能促進(jìn)血栓前狀態(tài)，最終導(dǎo)致血栓栓塞[17]。結(jié)構(gòu)重構(gòu)與心房細(xì)胞外基質(zhì)的活化和漸進(jìn)性纖維化及炎癥過程有關(guān)[16]。本研究另一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)是房顫患者血清GDF-15，RDW及LAD水平與竇性心律患者相比更高。根據(jù)本研究結(jié)果，我們認(rèn)為L(zhǎng)AD和新的纖維化以及炎癥標(biāo)志物(如GDF-15，RDW)可以預(yù)測(cè)心房重構(gòu)過程的開始。房顫的某些纖維化和炎癥指標(biāo)與心房重構(gòu)有關(guān)。心房重塑的一些機(jī)制尚不清楚，但本研究在闡明涉及纖維化和炎癥標(biāo)志物的相互作用機(jī)制方面邁出了第一步。盡管目前的數(shù)據(jù)不支持將纖維化和炎癥作為早期抗重構(gòu)治療的目標(biāo)，但可能有助于房顫的臨床治療，并可能將其作為減少心房纖維化和炎癥治療的新靶點(diǎn)。了解房顫相關(guān)炎癥的復(fù)雜病理生理過程和動(dòng)態(tài)變化，可能有助于確定預(yù)防房顫的特定抗炎策略[17]。

本研究樣本量較少，研究時(shí)間較短，尚存在一定的局限性和不足。另外，本研究部分結(jié)論與現(xiàn)有一些研究結(jié)論不一致，還需要大量前瞻性研究的證實(shí)。