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        急性呼吸窘迫綜合征相關(guān)的遺傳因素研究進(jìn)展

        2021-10-26 03:13:26王靜然
        康頤 2021年12期
        關(guān)鍵詞:急性呼吸窘迫綜合征細(xì)胞因子

        王靜然

        【摘要】急性呼吸窘迫綜合征是由多種病因?qū)е碌奈V匕Y醫(yī)學(xué)科常見病之一,涉及到復(fù)雜的病理生理過程,并非單一一種疾病,而是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的綜合征,目前對于ARDS的遺傳學(xué)機(jī)制尚未完全明了,導(dǎo)致ARDS的肺內(nèi)因素及肺外因素的多樣性增加了遺傳易感性研究難度,該文就ARDS相關(guān)的遺傳因素與ARDS之間的關(guān)系進(jìn)行綜述,以期為ARDS的診斷、治療及評估預(yù)后提供新的理論依據(jù)。

        【關(guān)鍵詞】急性呼吸窘迫綜合征;細(xì)胞因子;遺傳多態(tài)性

        【中圖分類號】R563.8 ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2021.12.202

        急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome, ARDS)是由多種病因?qū)е碌姆闻菝?xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞損傷引起的彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫,表現(xiàn)為進(jìn)行性低氧血癥、呼吸窘迫為特征的毀滅性的臨床綜合征[1]。這種嚴(yán)重危及生命的情況可能由各種肺部(如重癥肺炎、吸入性肺炎)或非肺部(如敗血癥、胰腺炎、創(chuàng)傷)損傷引起,導(dǎo)致非心源性肺水腫的發(fā)展。目前ARDS的診斷是根據(jù)2012年提出的柏林定義,該定義彌補(bǔ)了先前歐美會議共識對ARDS認(rèn)識的局限性。盡管目前對ARDS病理生理學(xué)及發(fā)病機(jī)制有一定程度的理解,治療有所進(jìn)展,定義也有所修訂,但目前對該疾病有限的認(rèn)識及診斷過程中存在的主觀因素仍給該病的診斷帶來一定程度的挑戰(zhàn)。且目前針對ARDS潛在病理生理學(xué)的臨床治療仍很匱乏[2]。黃金標(biāo)準(zhǔn)測試的缺乏導(dǎo)致ARDS的診斷及對其的研究都受到了極大的限制。ARDS并非是遺傳性疾病,而是一組異質(zhì)性極強(qiáng)的臨床綜合征,目前并沒有發(fā)現(xiàn)直接導(dǎo)致ARDS發(fā)生的特定染色體及基因,但近幾年的研究表明,不同的個體發(fā)生ARDS的風(fēng)險、疾病的嚴(yán)重程度及對治療干預(yù)的反應(yīng)性均存在差異。大多數(shù)有高危因素的患者(例如患有肺炎、膿毒癥或嚴(yán)重創(chuàng)傷)并不會發(fā)展為ARDS,這表明包括遺傳因素在內(nèi)的其他因素在該疾病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[3]。ARDS缺乏特異性的有效治療,有相同危險因素的患者,ARDS發(fā)生的概率也不盡相同。同時,相同危險因素的患者發(fā)生ARDS的病情嚴(yán)重程度、病情嚴(yán)重程度相似的患者對治療的敏感性以及預(yù)后都可能不完全相同。因此,從遺產(chǎn)因素的角度對ARDS的發(fā)生、早期識別及預(yù)后的判斷進(jìn)行分析,為臨床干預(yù)提供理論依據(jù)。

        1 ?白細(xì)胞介素17

        白細(xì)胞介素-17(IL-17)是一種由記憶CD4 + T細(xì)胞激活后產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子,已被證明通過募集免疫細(xì)胞(如中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞)和誘導(dǎo)其他促炎因子而參與放大炎癥反應(yīng),目前已被證明在多種炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[4]。Xie M[5]等人對210名患有ARDS的中國患者及210名被確定為高?;颊叩⒎茿RDS的個人進(jìn)行病例對照研究發(fā)現(xiàn),IL-17存在兩個功能性的單核苷酸多態(tài)性(包括rs2275913和rs8193036)與ARDS的發(fā)病風(fēng)險及疾病的預(yù)后有關(guān),表明IL-17的基因多態(tài)性可能作為預(yù)測ARDS風(fēng)險和發(fā)展的生物標(biāo)記物。與攜帶野生型GG基因型rs2275913的個體相比,AA純合子和GA雜合子個體不會發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征,30天死亡率也較低。對于IL-17 rs8193036單核苷酸多態(tài)性,純合子TT基因型和雜合子CT基因型與急性呼吸窘迫綜合征易感性和30天死亡率風(fēng)險增加相關(guān)(p<0.05)。此外,IL-17 rs2275913A等位基因攜帶者IL-17水平降低,而攜帶IL-17rs 8193036T等位基因的個體IL-17水平顯著升高(p<0.05)。研究結(jié)果表明IL-17 rs2275931 AA和GA基因型可能對ARDS的發(fā)生、發(fā)展具有保護(hù)作用,但I(xiàn)L-17 rs8193036 TT純合子及CT雜合子基因型個體可能存在ARDS易感性。丁琦[6]等人研究發(fā)現(xiàn),35例ARDS患者血漿中IL-17水平明顯高于對照組健康人群,且IL-17的水平與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。表明IL-17可作為一種生物標(biāo)志物用于ARDS的早期識別及診斷,但目前對IL-17的研究相對較少,需要更大樣本的臨床數(shù)據(jù)來證實(shí)IL-17對于ARDS的臨床意義,可否成為ARDS相關(guān)的生物標(biāo)志物還有待研究。

        2 ?白細(xì)胞介素10

        白細(xì)胞介素10(IL-10)是一種重要的抗炎細(xì)胞因子,體內(nèi)的IL-10由多種細(xì)胞分泌,對促炎細(xì)胞因子進(jìn)行調(diào)節(jié),例如白細(xì)胞介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF-α)等,以及對一氧化氮的合成、炎癥細(xì)胞的凋亡和巨噬細(xì)胞活化的抑制進(jìn)行調(diào)節(jié),同時可以促進(jìn)其他抗炎分子的表達(dá)。其主要功能是終止和控制炎癥過程,編碼IL-10的基因位于1號染色體(1q 31–1q 32)[7]。IL-10啟動子多態(tài)性位點(diǎn)-1082 (-1082GG)的GG基因型與IL-10的增加相關(guān)。Gong MN[8]等人研究表明,對于具有明確ARDS危險因素的ICU患者的研究中,-1082GG基因型與ARDS相關(guān),但僅在-1082GG基因型與年齡之間存在顯著相互作用。在ARDS患者中,發(fā)現(xiàn)IL-10 -1082GG基因型與疾病嚴(yán)重程度、器官功能障礙和死亡率之間存在顯著負(fù)相關(guān)性。但是,在非危重癥患者中,-1082GG基因型與膿毒癥嚴(yán)重程度和死亡率增加相關(guān)。因此,需進(jìn)一步對IL-10-1082GG基因型與ARDS風(fēng)險相關(guān)性進(jìn)行研究。且該研究對于ARDS的定義是根據(jù)歐美會議共識,我們需要增加額外的研究或細(xì)化納入及排除標(biāo)準(zhǔn)來明確IL-10-1082GG基因型與ARDS的關(guān)系。Jin X[9]等人研究發(fā)現(xiàn),在中國人群中,IL-10-1082 G/G基因型與ARDS的發(fā)展和死亡率呈負(fù)相關(guān)。在ARDS患者中,血漿中較高的IL-10濃度及支氣管肺泡灌洗液較低的IL-10濃度與死亡率呈正相關(guān)。在危重癥患者的研究中,發(fā)生器官衰竭患者的1082G/G基因型出現(xiàn)的頻率卻較健康對照組低,在已經(jīng)確診的危重癥患者中,1082G/G基因型與疾病嚴(yán)重程度、器官功能障礙和死亡率顯著降低或降低趨勢相關(guān)。對于IL-10-1082G/A基因多態(tài)性的研究結(jié)果尚不一致,可能與研究人群是否為危重患者有關(guān)。IL-10的基因多態(tài)性可能與ARDS的發(fā)生及發(fā)展有關(guān),進(jìn)一步對該因素進(jìn)行研究,使其可以多種方式應(yīng)用于臨床,可以通過發(fā)現(xiàn)致病基因從而獲得靶向治療的思路,且可以進(jìn)一步明確其致病機(jī)制,防止ARDS的發(fā)生。

        3 ?白細(xì)胞介素8(IL-8)

        白細(xì)胞介素8(IL-8)被認(rèn)為是ARDS發(fā)病機(jī)制中重要的介質(zhì)之一,可由白細(xì)胞細(xì)胞(單核細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞)和非白細(xì)胞體細(xì)胞(內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞)產(chǎn)生。IL-8的產(chǎn)生并不是組成性的,而是由促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素1(IL-1)或腫瘤壞死因子(TNF)等誘導(dǎo)而產(chǎn)生。此外,IL-8還可以由細(xì)菌、細(xì)菌產(chǎn)物、病毒、病毒產(chǎn)物等誘導(dǎo)產(chǎn)生;環(huán)境因素也是誘導(dǎo)IL-8產(chǎn)生的原因[10]。Hildebrand[11]等人對創(chuàng)傷后ARDS患者的研究中發(fā)現(xiàn),創(chuàng)傷后ARDS患者在整個研究期間內(nèi)IL-8的血漿濃度處于較高水平,基因型IL-8-251A/A在整個研究期間表現(xiàn)出最高的血漿IL-8濃度,而基因型IL-8-251T/T則表現(xiàn)出最低的血漿IL-8濃度。上述研究證明了IL-8的血漿濃度是識別創(chuàng)傷后ARDS患者高危因素的可靠參數(shù)。IL-8-251A/T多態(tài)性的A等位基因與IL-8的產(chǎn)生增加有關(guān)。確定了IL-8-251A/T多態(tài)性和創(chuàng)傷后IL-8合成之間的聯(lián)系,這些多態(tài)性可能是發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后ARDS患者高危因素的早期生物標(biāo)志物,IL-8水平的升高與急性肺損傷的發(fā)生有關(guān),且其持續(xù)升高預(yù)示著不良預(yù)后。我們需要更進(jìn)一步的研究來闡述IL-8-251A/T多態(tài)性在ARDS發(fā)生發(fā)展中的作用。

        目前對于ARDS基因多態(tài)性研究尚不成熟,現(xiàn)有的研究結(jié)果并不完全一致。缺乏特異的診斷標(biāo)準(zhǔn)對研究過程中的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)造成了影響,且目前發(fā)表的關(guān)于ARDS相關(guān)遺傳因素的研究也多是針對單個人群的小樣本研究,研究結(jié)果差異大,缺乏代表性,需要增加研究樣本量同時擴(kuò)大研究范圍來進(jìn)一步明確ARDS相關(guān)的遺傳因素。從遺傳學(xué)的角度對ARDS進(jìn)行更進(jìn)一步研究,從基因?qū)用嬲J(rèn)識ARDS,了解ARDS的發(fā)病相關(guān)的病理生理學(xué)機(jī)制,從而對其進(jìn)行早期識別及預(yù)防,為ARDS的診斷及治療提供新的思路。

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