王靜然

【摘要】急性呼吸窘迫綜合征是由多種病因?qū)е碌奈Ｖ匕Y醫(yī)學(xué)科常見病之一，涉及到復(fù)雜的病理生理過程，并非單一一種疾病，而是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的綜合征，目前對(duì)于ARDS的遺傳學(xué)機(jī)制尚未完全明了，導(dǎo)致ARDS的肺內(nèi)因素及肺外因素的多樣性增加了遺傳易感性研究難度，該文就ARDS相關(guān)的遺傳因素與ARDS之間的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期為ARDS的診斷、治療及評(píng)估預(yù)后提供新的理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】急性呼吸窘迫綜合征;細(xì)胞因子;遺傳多態(tài)性

【中圖分類號(hào)】R563.8 ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2021.12.202

急性呼吸窘迫綜合征（Acute respiratory distress syndrome， ARDS）是由多種病因?qū)е碌姆闻菝?xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞損傷引起的彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫，表現(xiàn)為進(jìn)行性低氧血癥、呼吸窘迫為特征的毀滅性的臨床綜合征[1]。這種嚴(yán)重危及生命的情況可能由各種肺部（如重癥肺炎、吸入性肺炎）或非肺部（如敗血癥、胰腺炎、創(chuàng)傷）損傷引起，導(dǎo)致非心源性肺水腫的發(fā)展。目前ARDS的診斷是根據(jù)2012年提出的柏林定義，該定義彌補(bǔ)了先前歐美會(huì)議共識(shí)對(duì)ARDS認(rèn)識(shí)的局限性。盡管目前對(duì)ARDS病理生理學(xué)及發(fā)病機(jī)制有一定程度的理解，治療有所進(jìn)展，定義也有所修訂，但目前對(duì)該疾病有限的認(rèn)識(shí)及診斷過程中存在的主觀因素仍給該病的診斷帶來一定程度的挑戰(zhàn)。且目前針對(duì)ARDS潛在病理生理學(xué)的臨床治療仍很匱乏[2]。黃金標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試的缺乏導(dǎo)致ARDS的診斷及對(duì)其的研究都受到了極大的限制。ARDS并非是遺傳性疾病，而是一組異質(zhì)性極強(qiáng)的臨床綜合征，目前并沒有發(fā)現(xiàn)直接導(dǎo)致ARDS發(fā)生的特定染色體及基因，但近幾年的研究表明，不同的個(gè)體發(fā)生ARDS的風(fēng)險(xiǎn)、疾病的嚴(yán)重程度及對(duì)治療干預(yù)的反應(yīng)性均存在差異。大多數(shù)有高危因素的患者（例如患有肺炎、膿毒癥或嚴(yán)重創(chuàng)傷）并不會(huì)發(fā)展為ARDS，這表明包括遺傳因素在內(nèi)的其他因素在該疾病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[3]。ARDS缺乏特異性的有效治療，有相同危險(xiǎn)因素的患者，ARDS發(fā)生的概率也不盡相同。同時(shí)，相同危險(xiǎn)因素的患者發(fā)生ARDS的病情嚴(yán)重程度、病情嚴(yán)重程度相似的患者對(duì)治療的敏感性以及預(yù)后都可能不完全相同。因此，從遺產(chǎn)因素的角度對(duì)ARDS的發(fā)生、早期識(shí)別及預(yù)后的判斷進(jìn)行分析，為臨床干預(yù)提供理論依據(jù)。

1 ?白細(xì)胞介素17

白細(xì)胞介素-17（IL-17）是一種由記憶CD4 + T細(xì)胞激活后產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，已被證明通過募集免疫細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞）和誘導(dǎo)其他促炎因子而參與放大炎癥反應(yīng)，目前已被證明在多種炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[4]。Xie M[5]等人對(duì)210名患有ARDS的中國(guó)患者及210名被確定為高?；颊叩⒎茿RDS的個(gè)人進(jìn)行病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，IL-17存在兩個(gè)功能性的單核苷酸多態(tài)性（包括rs2275913和rs8193036）與ARDS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及疾病的預(yù)后有關(guān)，表明IL-17的基因多態(tài)性可能作為預(yù)測(cè)ARDS風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)展的生物標(biāo)記物。與攜帶野生型GG基因型rs2275913的個(gè)體相比，AA純合子和GA雜合子個(gè)體不會(huì)發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征，30天死亡率也較低。對(duì)于IL-17 rs8193036單核苷酸多態(tài)性，純合子TT基因型和雜合子CT基因型與急性呼吸窘迫綜合征易感性和30天死亡率風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（p<0.05）。此外，IL-17 rs2275913A等位基因攜帶者IL-17水平降低，而攜帶IL-17rs 8193036T等位基因的個(gè)體IL-17水平顯著升高（p<0.05）。研究結(jié)果表明IL-17 rs2275931 AA和GA基因型可能對(duì)ARDS的發(fā)生、發(fā)展具有保護(hù)作用，但I(xiàn)L-17 rs8193036 TT純合子及CT雜合子基因型個(gè)體可能存在ARDS易感性。丁琦[6]等人研究發(fā)現(xiàn)，35例ARDS患者血漿中IL-17水平明顯高于對(duì)照組健康人群，且IL-17的水平與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。表明IL-17可作為一種生物標(biāo)志物用于ARDS的早期識(shí)別及診斷，但目前對(duì)IL-17的研究相對(duì)較少，需要更大樣本的臨床數(shù)據(jù)來證實(shí)IL-17對(duì)于ARDS的臨床意義，可否成為ARDS相關(guān)的生物標(biāo)志物還有待研究。

2 ?白細(xì)胞介素10

白細(xì)胞介素10（IL-10）是一種重要的抗炎細(xì)胞因子，體內(nèi)的IL-10由多種細(xì)胞分泌，對(duì)促炎細(xì)胞因子進(jìn)行調(diào)節(jié)，例如白細(xì)胞介素1（IL-1）、腫瘤壞死因子（TNF-α）等，以及對(duì)一氧化氮的合成、炎癥細(xì)胞的凋亡和巨噬細(xì)胞活化的抑制進(jìn)行調(diào)節(jié)，同時(shí)可以促進(jìn)其他抗炎分子的表達(dá)。其主要功能是終止和控制炎癥過程，編碼IL-10的基因位于1號(hào)染色體（1q 31–1q 32）[7]。IL-10啟動(dòng)子多態(tài)性位點(diǎn)-1082 （-1082GG）的GG基因型與IL-10的增加相關(guān)。Gong MN[8]等人研究表明，對(duì)于具有明確ARDS危險(xiǎn)因素的ICU患者的研究中，-1082GG基因型與ARDS相關(guān)，但僅在-1082GG基因型與年齡之間存在顯著相互作用。在ARDS患者中，發(fā)現(xiàn)IL-10 -1082GG基因型與疾病嚴(yán)重程度、器官功能障礙和死亡率之間存在顯著負(fù)相關(guān)性。但是，在非危重癥患者中，-1082GG基因型與膿毒癥嚴(yán)重程度和死亡率增加相關(guān)。因此，需進(jìn)一步對(duì)IL-10-1082GG基因型與ARDS風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性進(jìn)行研究。且該研究對(duì)于ARDS的定義是根據(jù)歐美會(huì)議共識(shí)，我們需要增加額外的研究或細(xì)化納入及排除標(biāo)準(zhǔn)來明確IL-10-1082GG基因型與ARDS的關(guān)系。Jin X[9]等人研究發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)人群中，IL-10-1082 G/G基因型與ARDS的發(fā)展和死亡率呈負(fù)相關(guān)。在ARDS患者中，血漿中較高的IL-10濃度及支氣管肺泡灌洗液較低的IL-10濃度與死亡率呈正相關(guān)。在危重癥患者的研究中，發(fā)生器官衰竭患者的1082G/G基因型出現(xiàn)的頻率卻較健康對(duì)照組低，在已經(jīng)確診的危重癥患者中，1082G/G基因型與疾病嚴(yán)重程度、器官功能障礙和死亡率顯著降低或降低趨勢(shì)相關(guān)。對(duì)于IL-10-1082G/A基因多態(tài)性的研究結(jié)果尚不一致，可能與研究人群是否為危重患者有關(guān)。IL-10的基因多態(tài)性可能與ARDS的發(fā)生及發(fā)展有關(guān)，進(jìn)一步對(duì)該因素進(jìn)行研究，使其可以多種方式應(yīng)用于臨床，可以通過發(fā)現(xiàn)致病基因從而獲得靶向治療的思路，且可以進(jìn)一步明確其致病機(jī)制，防止ARDS的發(fā)生。

3 ?白細(xì)胞介素8（IL-8）

白細(xì)胞介素8（IL-8）被認(rèn)為是ARDS發(fā)病機(jī)制中重要的介質(zhì)之一，可由白細(xì)胞細(xì)胞（單核細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞）和非白細(xì)胞體細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞）產(chǎn)生。IL-8的產(chǎn)生并不是組成性的，而是由促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素1（IL-1）或腫瘤壞死因子（TNF）等誘導(dǎo)而產(chǎn)生。此外，IL-8還可以由細(xì)菌、細(xì)菌產(chǎn)物、病毒、病毒產(chǎn)物等誘導(dǎo)產(chǎn)生;環(huán)境因素也是誘導(dǎo)IL-8產(chǎn)生的原因[10]。Hildebrand[11]等人對(duì)創(chuàng)傷后ARDS患者的研究中發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷后ARDS患者在整個(gè)研究期間內(nèi)IL-8的血漿濃度處于較高水平，基因型IL-8-251A/A在整個(gè)研究期間表現(xiàn)出最高的血漿IL-8濃度，而基因型IL-8-251T/T則表現(xiàn)出最低的血漿IL-8濃度。上述研究證明了IL-8的血漿濃度是識(shí)別創(chuàng)傷后ARDS患者高危因素的可靠參數(shù)。IL-8-251A/T多態(tài)性的A等位基因與IL-8的產(chǎn)生增加有關(guān)。確定了IL-8-251A/T多態(tài)性和創(chuàng)傷后IL-8合成之間的聯(lián)系，這些多態(tài)性可能是發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后ARDS患者高危因素的早期生物標(biāo)志物，IL-8水平的升高與急性肺損傷的發(fā)生有關(guān)，且其持續(xù)升高預(yù)示著不良預(yù)后。我們需要更進(jìn)一步的研究來闡述IL-8-251A/T多態(tài)性在ARDS發(fā)生發(fā)展中的作用。

目前對(duì)于ARDS基因多態(tài)性研究尚不成熟，現(xiàn)有的研究結(jié)果并不完全一致。缺乏特異的診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)研究過程中的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)造成了影響，且目前發(fā)表的關(guān)于ARDS相關(guān)遺傳因素的研究也多是針對(duì)單個(gè)人群的小樣本研究，研究結(jié)果差異大，缺乏代表性，需要增加研究樣本量同時(shí)擴(kuò)大研究范圍來進(jìn)一步明確ARDS相關(guān)的遺傳因素。從遺傳學(xué)的角度對(duì)ARDS進(jìn)行更進(jìn)一步研究，從基因?qū)用嬲J(rèn)識(shí)ARDS，了解ARDS的發(fā)病相關(guān)的病理生理學(xué)機(jī)制，從而對(duì)其進(jìn)行早期識(shí)別及預(yù)防，為ARDS的診斷及治療提供新的思路。

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