王聰智，袁婷，王敏

（1.皖南醫(yī)學(xué)院護(hù)理學(xué)院，安徽 蕪湖241002；2.海南省人民醫(yī)院藥學(xué)部）

低分子肝素是近年來臨床應(yīng)用最廣的抗凝藥物，與普通肝素相比，其生物利用度高，半衰期長，療效顯著，出血及血小板減少等并發(fā)癥發(fā)生率低，是臨床防治血栓形成的有效方案。對體內(nèi)動靜脈血栓的形成均有明顯的抑制作用，在預(yù)防心絞痛、冠心病、深靜脈血栓等方面起到重要的作用［1－2］。注射低分子肝素會產(chǎn)生一些不可避免的副作用，例如疼痛、皮下出血、青紫和凝血功能下降等。低分子肝素注射療程一般為1周以上［3］，且給藥需專業(yè)技術(shù)人員操作，患者和家屬會產(chǎn)生心理上的壓力和抵觸情緒；而注射局部疼痛和皮下出血的發(fā)生是患者用藥依從性降低的重要原因，并且易造成患者緊張、焦慮等負(fù)面情緒，影響治療效果和用藥依從性［4］。據(jù)報道低分子肝素的出血率最高可達(dá)90%，出血面積最大可達(dá)8 cm×10 cm。除此之外，老齡化、女性、同時合并多種疾病、肝腎功能損傷，以及是否合用其他抗凝藥物等因素均可導(dǎo)致皮下出血的發(fā)生［5－6］。

狄紅月等［7］、李艷玲等［8］對低分子肝素的皮下注射方法做過系統(tǒng)性評價。較以前的系統(tǒng)性評價不同的是該文重新納入國內(nèi)外臨床研究，對低分子肝素2種不同皮下注射速度（30 s vs 10 s）所產(chǎn)生的不良反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)性評價［7－9］。國內(nèi)外學(xué)者對低分子肝素皮下注射方法進(jìn)行了臨床試驗研究。本文旨在對低分子肝素不同注射速度對皮下出血和疼痛的影響進(jìn)行系統(tǒng)性評價，為醫(yī)護(hù)人員科學(xué)注射低分子肝素速度提供參考和依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）國內(nèi)外已經(jīng)公開發(fā)表，研究主題為低分子肝素皮下注射速度快慢或注射時間的研究；采用低分子肝素皮下注射，緩慢注射法為30 s，快速注射法為10 s。（2）研究對象為運(yùn)用低分子肝素皮下注射治療的患者（適用低分子肝素藥物治療的患者，包括腦卒中、心肌梗死、COPD等），患者在年齡、性別、診斷、病情等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 （3）干預(yù)措施為緩慢注射法（30 s）和快速注射法（10 s），具體注射方法以每篇文獻(xiàn)研究為例。（4）結(jié)局評價指標(biāo)為皮下出血率、出血面積、出血直徑及疼痛度。結(jié)局測量方法工具為透明軟尺測量直徑、VAS量表等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合以上納入標(biāo)準(zhǔn)者，原始文獻(xiàn)實驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)，報道信息太少等無法利用的文獻(xiàn)；（2）重要資料如樣本資料交代不清或報告信息不全面，病例報道，未提供對照組分析數(shù)據(jù)者。

1.2 文獻(xiàn)檢索 外文數(shù)據(jù)庫為（1990年至2018年）PubMed、Elsevier、Embase、Google學(xué) 術(shù) 和Cochrane外文期刊數(shù)據(jù)庫，檢索詞為subcutaneous injection AND（low molecular heparin OR LMWH OR low molecular weight heparin OR low－molecularweight heparin）；中文期刊為中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、CNKI、萬方醫(yī)學(xué)和維普等數(shù)據(jù)庫，“低分子肝素”O(jiān)R“低分子肝素鈉”O(jiān)R“肝素”AND“皮下注射”O(jiān)R“注射”O(jiān)R“給藥”。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價與資料提取 2名課題組成員進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，并且對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，如二人意見無法達(dá)成一致，則通過討論或?qū)＜易稍儊韰f(xié)商解決。按照Cochrane手冊的評價標(biāo)準(zhǔn)，采用改良版Jadad量表，1~2分視為低質(zhì)量，3~5分視為高質(zhì)量，總分5分。以是、否和不清楚三種作為評價結(jié)果。資料提取內(nèi)容包括：（1）納入研究的基本信息：研究作者、國家和發(fā)表年份；（2）研究對象的基本特征：例數(shù)、研究對象、注射劑量和注射時間；（3）結(jié)局指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料效應(yīng)量采用RD及其95%可信區(qū)間（CI）表示。計量資料效應(yīng)量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI表示。對各試驗結(jié)果間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗（一致性檢驗、齊性檢驗），P≥0.05且I2＜50%為異質(zhì)性不顯著，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)合并分析；P＜0.05且I2≥50%為異質(zhì)性顯著，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)合并分析。采用漏斗圖分析納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過上述數(shù)據(jù)庫檢索，共檢出中文文獻(xiàn)940篇，外文文獻(xiàn)1 058篇。經(jīng)過評價小組和專家對文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，根據(jù)上述的納入標(biāo)準(zhǔn)，共8篇符合條件。共納入研究的病例數(shù)1 239例。文獻(xiàn)檢索的具體流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究的特征 共納入8篇文獻(xiàn)，研究對象為接受皮下注射低分子肝素的患者，包括緩慢注射組619例，快速注射組620例。納入文獻(xiàn)資料見表1。根據(jù)Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)，其中1篇文獻(xiàn)是1分，5篇文獻(xiàn)是3分，2篇文獻(xiàn)是4分。高質(zhì)量文獻(xiàn)7篇，低質(zhì)量文獻(xiàn)1篇。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 皮下出血率的比較 5篇研究文獻(xiàn)［5－6，10，12－13］報道了緩慢和快速皮下注射低分子肝素對出血率的影響，包括病例數(shù)680例，緩慢注射組和快速注射組分別為340例，見表1。各研究間存在較好的同質(zhì)性（I2＝0%，P＝0.74），采取固定效應(yīng)模型合并后，結(jié)果表明，緩慢注射組比快速注射組的皮下出血率降低23%（RD＝－0.23，95%CI：－0.30~－0.16，P＜0.01）。見圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

圖2 緩慢注射組和快速注射組皮下出血率的比較

2.3.2 注射后皮下出血面積和直徑的比較 7篇文獻(xiàn)［1，5－6，8，11－13］報道了緩慢和快速皮下注射低分子肝素對出血面積和直徑的影響。研究之間存在明顯異質(zhì)性（I2＝85%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并后，結(jié)果顯示，快速注射組和慢速注射組在患者出血程度（面積和直徑）方面差異存在統(tǒng)計學(xué) 意 義（WMD＝－2.33，95%CI：－3.69~－0.98，P＜0.01），見圖3。對出血直徑和面積進(jìn)行亞組分析。其中3篇文獻(xiàn)報道了對出血直徑的影響［1，5，8］，各研究之間存在異質(zhì)性（I2＝94%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并后，分析得出2組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（WMD＝－2.20，95%CI：－5.53~1.13，P＝0.20）。4篇文獻(xiàn)報道了注射后對出血面積的影響［6，11－13］，研究之間存在異質(zhì)性（I2＝71%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并后，結(jié)果顯示緩慢注射組出血面積顯著低于快速注射組（WMD＝－2.18，95%CI：－3.74~－0.61，P＜0.01）。

2.3.3 注射后疼痛度的比較 共納入5篇文獻(xiàn)［1，6，8，11，13］，研 究 之 間 存 在 明 顯 異 質(zhì) 性（I2＝75%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并后，結(jié)果顯示，緩慢注射組和快速注射組在患者疼痛度減輕方面差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（SMD＝－0.38，95%CI：－0.64~－0.13，P＜0.01），見圖4。本研究疼痛度的測量方法都為VAS量表法，亞組方法之間不存在差異，所以異質(zhì)性的來源并不是由疼痛評分方法不同造成。根據(jù)皮下注射后疼痛度評估時間進(jìn)行亞組分析。4篇文獻(xiàn)報道了注射后立即評估疼痛度［6，8，11，13］，結(jié)果顯示快速注射組和緩慢注射組在患者疼痛度減輕方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（SMD＝－0.23，95%CI：－0.50~0.04，P＝0.09）。3篇文獻(xiàn)報道了注射1天后對疼痛度的影響，研究之間存在異質(zhì)性（I2＝82%，P＜0.01）［1，11，13］，結(jié)果表明，緩慢注射組的注射后1天疼痛評分顯著低于快速注射組（SMD＝－0.53，95%CI：－0.94~－0.13，P＜0.01）。

圖4 緩慢注射組和快速注射組注射后不同時間疼痛度的比較

2.3.4 發(fā)表偏倚分析

2.3.4.1 皮下出血率的Meta分析漏斗圖 以每項研究的RD值為橫軸，每項研究的樣本量為縱軸繪制散點圖（圖5）。結(jié)果可見散點圖呈現(xiàn)漏斗圖，提示所選的文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚。

圖5 皮下出血率的Meta分析漏斗圖

2.3.4.2 注射后皮下出血面積和直徑的Meta分析漏斗圖 以每項研究的MD值為橫軸，每項研究的樣本量為縱軸繪制散點圖（圖6）結(jié)果可見散點圖不呈現(xiàn)漏斗圖，提示所選的文獻(xiàn)發(fā)表的偏倚性較大。

圖6 注射后皮下出血面積和直徑的Meta分析漏斗圖

2.3.4.3 注射后不同時間疼痛度的Meta分析漏斗圖 以每項研究的SMD值為橫軸，每項研究的樣本量為縱軸繪制散點圖（圖7）。結(jié)果可見散點圖不呈現(xiàn)漏斗圖，提示所選的文獻(xiàn)發(fā)表的偏倚性較大。

圖7 注射后不同時間疼痛度的Meta分析漏斗圖

3 討論

低分子肝素作為代表性的抗凝藥物，在預(yù)防心絞痛、冠心病、深靜脈血栓等方面有確切的療效［10－12］。因生物利用度高、半衰期長、療效顯著及安全性較高，目前在冠心病、冠狀動脈內(nèi)支架植入術(shù)后起到重要的預(yù)防性作用［13－16］。本文系統(tǒng)性評價低分子肝素不同注射速度對患者皮下出血和疼痛的影響。Meta分析結(jié)果顯示，低分子肝素緩慢注射法的出血率、出血面積、注射后1天的疼痛度評分顯著低于快速注射法（均P＜0.05）。

本研究還存在諸多不足之處。（1）納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量不高，僅有2篇［5－6］文獻(xiàn)提到了隨機(jī)分配的方法；除此之外，2篇［1，5］文獻(xiàn)提到了實施雙盲法，1篇［11］文獻(xiàn)的Jadad評分僅為1分，1篇［10］文獻(xiàn)的評價結(jié)局指標(biāo)較單一。（2）本研究合并結(jié)果分析時存在異質(zhì)性，并且其中4篇文獻(xiàn)尚未說明注射的具體劑量，可能是異質(zhì)性的來源之一。（3）注射后觀察出血直徑2組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能原因為納入文獻(xiàn)的數(shù)量較少，文獻(xiàn)之間存在異質(zhì)性。注射后立即觀察疼痛度2組之間差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義，本文研究者認(rèn)為疼痛度的觀察屬于患者的主觀感受，受到諸多因素的影響，與護(hù)理人員的注射手法、按壓時間、周圍環(huán)境因素及患者自身對疼痛的閾值不同有關(guān)，會影響最終結(jié)果。

Priya等［11］對護(hù)士低分子肝素注射時間進(jìn)行了相關(guān)研究，統(tǒng)計100次注射次數(shù)，醫(yī)護(hù)人員的平均用時為6.57 s。鑒于目前臨床低分子肝素注射流程的不一致性和注射時間短等問題。針對每日需皮下注射低分子肝素的患者，醫(yī)護(hù)管理部門可以通過制定標(biāo)準(zhǔn)化注射流程來降低分子肝素注射所產(chǎn)生的副作用［17－18］。除了慢速注射（30 s）外，可以采取預(yù)留空氣、注射前按摩或注射后按壓、垂直 進(jìn) 針 和 保 持 皮 膚 皺 褶 注 射 法 等［19－20］。Mohammady等［21］對所有研究注射時間的文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，以20 s為界進(jìn)行定量Meta分析，指出注射時間超過20 s可減少局部疼痛和皮下出血的發(fā)生。另外有研究推薦注射時間為30 s，注射完畢后停留5~10 s拔針的注射方法［22］。

綜上所述，無論何種方法，延長注射時間至30 s可顯著降低患者的出血率和疼痛感，可作為臨床醫(yī)護(hù)人員低分子肝素皮下注射速度的參考依據(jù)之一。