張韜，朱帥，黃耿文

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院胰腺外科，湖南長沙410008）

新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）作為一種新型呼吸系統(tǒng)傳染性疾病仍在全球肆虐。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，截至2021年9月21日，新冠肺炎已造成全球2.28 億例次的感染，累計病亡例數(shù)超過460 萬[1]。新型冠狀病毒（簡稱新冠病毒）不僅可以造成肺部損傷，還可累及心血管、胃腸道、肝、腎、腦等多種肺外器官[2]。目前已有證據(jù)顯示，新冠病毒與急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP） 的發(fā)生可能存在關(guān)聯(lián)，但關(guān)聯(lián)程度尚存爭議[3]。在常態(tài)化疫情防控背景之下，新冠病毒相關(guān)性急性胰腺炎 （SARS-CoV-2 associated acute pancreatitis，SAAP） 存在的可能性值得臨床高度重視。

1 新冠病毒與AP的關(guān)系

眾所周知，膽石癥、高甘油三酯血癥和酒精是引起AP 的常見病因。病毒也是AP 的確切病因之一，但占比不到1%，常見的可引起AP 的病毒包括巨細胞病毒、腮腺炎病毒和EB 病毒等[4]。

自新冠肺炎疫情暴發(fā)以來，已有較多的病例報道和回顧性研究提示新冠病毒與AP 存在關(guān)聯(lián)。Wang 等[5]首先報道，52 例新冠肺炎患者中有9 例（17%）出現(xiàn)血清淀粉酶和/或脂肪酶的異常增高，雖均未達到AP 的診斷標準，但提示胰腺可能是新冠病毒攻擊的潛在靶器官。此后，世界各地陸續(xù)報道了新冠肺炎合并AP 的病例和隊列研究。筆者在PubMed 上檢索了2019年12月—2021年5月間已發(fā)表的SAAP 病例報道30 篇[6-35]，共33 例患者。在這些患者中，32 例（97.0%）患者未發(fā)現(xiàn)膽源性、酒精性或高脂血癥等常見病因，亦未證實自身免疫性因素或藥源性因素等罕見病因，故推測新冠病毒可能為AP 的致病因素。

Inamdar 等[36]對疫情期間美國紐約12 家醫(yī)院收治的48 012 例住院患者進行回顧性分析，其中AP患者189 例，新冠病毒感染例數(shù)為11 883 例。在新冠病毒陰性的AP 患者中，21%（33/157）未明確病因，而在新冠病毒陽性的AP 患者中，這一比例高達69%（22/32）。在Dirweesh 等[37]報道中也有類似結(jié)果。新冠病毒感染的AP 患者中，特發(fā)性胰腺炎的比例顯著高于新冠病毒陰性的AP 患者，提示新冠病毒可能是這部分特發(fā)性胰腺炎的致病原因。

然而，需要特別注意的是，由于新冠病毒的傳染性，AP 患者合并新冠病毒感染時，臨床醫(yī)師往往顧忌或很難對患者進行充分的輔助檢查，如內(nèi)鏡超聲（EUS）等，從而可能導(dǎo)致膽道泥沙樣結(jié)石等AP 病因的漏診[38-39]。因此，不完善的輔助檢查可能是新冠病毒感染的AP 患者特發(fā)性胰腺炎比例較高的原因之一。此外，治療新冠肺炎的藥物也可能引起AP[32]，且藥物源性AP 的診斷很難和病毒性胰腺炎相鑒別。因此，新冠病毒感染患者中特發(fā)性胰腺炎比例較高雖然提示新冠病毒可能是AP 的致病因素，但由于偏倚因素較多，尚不足以據(jù)此斷定新冠病毒就是AP 的病因。根據(jù)現(xiàn)有報道，新冠肺炎患者的AP 發(fā)病率并未明顯增加。西班牙的一項多中心回顧性研究[40]顯示，63 822 例新冠肺炎患者中，AP 的發(fā)病率僅為0.07%。Inamdar等[36]研究亦顯示，新冠肺炎患者中AP 的發(fā)病率為0.27%（32/11 883），尚低于隊列中AP 的總發(fā)病率（0.39%）。

基礎(chǔ)研究表明，冠狀病毒通過跨膜絲氨酸蛋白酶2 （transmembrane serine protease 2，TMPRSS2）預(yù)處理后的刺突蛋白與人體細胞表達的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）結(jié)合進入靶細胞[41]，靶細胞上ACE2 和TMPRSS2 共表達是病毒進入細胞的必要條件。這兩種蛋白在胃腸道上皮細胞表達豐富。Liu 等[42]通過RNA 測序發(fā)現(xiàn)ACE2 mRNA 在胰腺組織中有表達，且在胰腺組織中的表達水平高于肺，并通過單細胞測序發(fā)現(xiàn)，胰腺外分泌細胞和胰島細胞中均表達ACE2 mRNA。Coate 等[43]在胰腺導(dǎo)管上皮細胞中檢測到ACE2 和TMPRSS2的共表達。Kusmartseva 等[44]發(fā)現(xiàn)ACE2 mRNA 及蛋白在人胰管上皮細胞和微血管內(nèi)皮細胞中表達水平較高，并且在1 例新冠肺炎患者的胰腺導(dǎo)管上皮中檢測到新冠病毒核蛋白。此外，Schepis 等[45]在胰腺假性囊腫囊液中分離出新冠病毒RNA，且病毒載量較高。上述實驗研究表明，表達ACE2 受體的胰腺細胞可能成為新冠病毒攻擊的靶細胞，SAAP 的分子基礎(chǔ)是存在的（圖1）。盡管存在上述實驗證據(jù)，但目前為止，能確切證明新冠病毒就是AP 新病因的證據(jù)還不充分，比如，尚未能在動物模型中證明新冠病毒引起AP 的致病性，也沒有任何證據(jù)表明新冠病毒的載量與AP 發(fā)生率相關(guān)等。由于新冠病毒刺突蛋白與野生型小鼠模型的ACE2 受體相互作用較弱，構(gòu)建新冠病毒感染的小鼠模型存在很大困難[46]。而且，由于人群中新冠病毒感染者AP 的發(fā)病率很低，新冠肺炎動物模型發(fā)生AP 亦可能是罕見的。因此，要在新冠肺炎動物模型中證明新冠病毒就是AP 的病因?qū)⒚媾R很大的困難。

圖1 新冠病毒相關(guān)性急性胰腺炎的可能發(fā)生機制（S1：刺突蛋白亞基1；S2：刺突蛋白亞基2）Figure 1 The potential mechanism of SAAP(S1:spike protein trimer 1;S2:spike protein trimer 2)

2 SAAP的診斷

在新冠病毒核酸檢測陽性的基礎(chǔ)上，符合急性胰腺炎診斷標準，即以下標準中的任意兩條：(1)符合AP 特點的腹痛；(2)血淀粉酶和/或脂肪酶升高至正常上限3 倍以上；(3)影像學(xué)表現(xiàn)符合AP特點。同時需排除其他已知的AP 病因。

由于臨床醫(yī)生對于此病的認識不深刻以及病毒的傳染性等多種原因，SAAP 可能被漏診或被低估。多項薈萃分析和觀察性研究結(jié)果顯示，新冠肺炎患者的消化道癥狀發(fā)生率約為17%～20%，其中腹痛發(fā)生率為1%～9%[47-49]。在病情危重的新冠肺炎患者中，腹痛的癥狀可能被掩蓋，此時，AP 的診斷主要依賴于血淀粉酶和/或脂肪酶與影像學(xué)檢查，但AP 的診斷需要由臨床表現(xiàn)來啟動，故危重癥新冠肺炎患者中AP 可能被漏診[20]。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)重視新冠肺炎患者的消化道癥狀，尤其是對腹痛癥狀和體征的評估，盡可能避免SAAP 的漏診[50]。

研究[42]表明，血淀粉酶和/或脂肪酶升高在新冠肺炎患者中的發(fā)生率約為10%～30%，而且重癥新冠肺炎患者中淀粉酶增高的比例明顯高于輕癥患者（17.9%vs. 1.85%）?，F(xiàn)已公認，新冠肺炎是一個全身性疾病，可累及肺、心、肝、腎、胃腸道和胰腺等多個器官。血淀粉酶和/或脂肪酶異常并非胰腺炎的特異性指標。酸中毒、糖尿病和腎臟受累等均可導(dǎo)致血淀粉酶和/或脂肪酶的升高。因此，血清淀粉酶和/或脂肪酶異?？赡芨嗟胤从郴颊哒w病情的嚴重程度。

3 SAAP的嚴重程度分級和預(yù)后

修訂后的亞特蘭大分級標準基于局部并發(fā)癥和器官功能衰竭兩個方面將AP 分為輕癥、中度重癥和重癥[51]。在SAAP 患者中，由于新冠肺炎和AP這兩種疾病均可誘發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，進而導(dǎo)致呼吸、循環(huán)、腎臟等多器官功損害。因此，在對SAAP 進行嚴重程度分級時，應(yīng)審慎地進行判斷。Stevens 等[33]報道1 例10 歲SAAP 患者病程中出現(xiàn)多器官功能衰竭，但CT 僅顯示水腫性胰腺炎，并無胰腺壞死積液。作者認為，若將此病例歸為重癥胰腺炎，顯然不妥。Bulthuis 等[52]報道的5 例SAAP亦存在類似情況。根據(jù)現(xiàn)有文獻資料，SAAP 患者的器官功能損害更可能與新冠肺炎有關(guān)，而并非胰腺炎所致。在對SAAP 進行嚴重程度評估時，一定要結(jié)合影像學(xué)證據(jù)來進行綜合評估。

SAAP 有兩種臨床類型：一類是以AP 為首發(fā)表現(xiàn)；另一類是以新冠肺炎為首發(fā)表現(xiàn)，繼而在病程中發(fā)生AP。這兩種類型的SAAP 的預(yù)后特點不相同。Kumar 等[53]研究表明，以AP 為首發(fā)表現(xiàn)的SAAP 患者總體預(yù)后優(yōu)于以新冠肺炎為首發(fā)表現(xiàn)的SAAP 患者。這提示，以AP 為首發(fā)表現(xiàn)的SAAP 可能是新冠病毒攻擊胰腺所致的病毒性胰腺炎，而以新冠肺炎為首發(fā)表現(xiàn)的SAAP，其發(fā)生可能為全身炎癥反應(yīng)失衡所致的多器官功能損害的表現(xiàn)。

研究[54]表明，新冠病毒感染對AP 的預(yù)后有不利影響。一項國際多中心隊列研究納入1 777 例AP患者，其中包括149 例新冠病毒陽性和1 628 例新冠病毒陰性患者。結(jié)果顯示，新冠病毒陽性組的30 d 病死率顯著高于新冠病毒陰性組（分別為14.7%和2.6%）。在Dirweesh 等[37]的隊列以及近期的薈萃分析[55]中也得到類似的結(jié)果。但目前尚無可靠證據(jù)表明，AP 的發(fā)生會對新冠肺炎的預(yù)后產(chǎn)生影響?，F(xiàn)有資料顯示，SAAP 大多為水腫性胰腺炎或輕型胰腺炎，對新冠肺炎患者的臨床結(jié)局影響較小。未來，需要更大樣本量的研究來證明AP 對新冠肺炎患者預(yù)后的可能影響。

4 總 結(jié)

目前有證據(jù)表明，新冠病毒與AP 的發(fā)生很可能存在密切關(guān)聯(lián)，但根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，尚不足以確定新冠病毒就是AP 的新病因，未來需要更嚴謹?shù)目茖W(xué)研究來證明，包括尸檢、活檢等病理學(xué)研究，動物模型的構(gòu)建以及胰腺原代細胞實驗的開展等。在新冠肺炎患者中，臨床醫(yī)師應(yīng)高度警惕并重視SAAP 發(fā)生的可能，并嚴格按照現(xiàn)行的診斷標準對AP 進行診斷和分級。雖然大多數(shù)SAAP 是水腫性胰腺炎或輕型胰腺炎，但一旦出現(xiàn)胰腺壞死或器官功能衰竭，將導(dǎo)致更高的病死率。