鄭慷 尋知慶 何霜 汪晨霞 郭燕華 吳楚森 黃金鳳 郭新東

摘 要：利用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜和固相萃取技術(shù)，建立一種簡(jiǎn)單、快速測(cè)定肌肉組織中6 種噻嗪類(lèi)利尿劑（氯噻嗪、氫氯噻嗪、環(huán)戊噻嗪、環(huán)噻嗪、氯噻酮、芐氟噻嗪）的分析方法。樣品經(jīng)乙腈-水溶液（30∶70，V/V）提取，PRiME HLB固相色譜柱凈化，反相高效液相色譜分離，三重四極桿質(zhì)譜儀多反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式檢測(cè)，外標(biāo)法定量。結(jié)果表明：在1～50 ?g/L質(zhì)量濃度范圍內(nèi)，6 種目標(biāo)物線性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)均大于0.997，方法的定量限為1.0 μg/kg;陰性樣品三水平添加回收實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，6 種噻嗪類(lèi)利尿劑加標(biāo)回收率為82.1%～97.2%，6 次測(cè)定結(jié)果相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為3.8%～9.0%。該方法具有凈化效果好、定量準(zhǔn)確、靈敏快速的特點(diǎn)，適用于肌肉組織中噻嗪類(lèi)利尿劑的檢測(cè)確證。

關(guān)鍵詞：高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜;固相萃取;噻嗪類(lèi)利尿劑;肌肉組織

Simultaneous Determination of Six Thiazide-Based Diuretic Residues in Animal Muscle Tissues by

High Performance Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry

ZHENG Kang1， XUN Zhiqing1，*， HE Shuang2， WANG Chenxia1， GUO Yanhua1， WU Chusen1， HUANG Jinfeng1， GUO Xindong1

（1.Guangzhou Quality Supervision and Testing Institute， Guangzhou 511447， China;

2.Guangzhou Huaxin Testing Technology Co. Ltd.， Guangzhou 510663， China）

Abstract： By utilizing solid phase extraction （SPE） and high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry （HPLC-MS/MS）， a simple and rapid analytical method was established for the simultaneous determination of six thiazide-based diuretic residues （chlorothiazide， hydrochlorothiazide， cyclopenthiazide， cyclothiazide， chlortalidone， bendroflumethiazide） in animal muscle tissues. The samples were extracted with acetonitrile-water （30：70， V/V）， and the extract was purified with a PRiME HLB solid phase extraction column， separated by reversed-phase high performance liquid chromatography （RP-HPLC）， detected with a quadrupole mass spectrometer in the multiple reaction monitoring mode （MRM）， and quantified by external standard method. The calibration curves for all analytes showed good linearity in the concentration range of 1–50 ?g/L with correlation coefficients higher than 0.997. The limit of quantitation （LOQ） of the method was 1.0 ?g/kg. The mean recoveries at three spiked concentration levels were in the range of 82.1%–97.2% with relative standard deviations （RSDs， n = 6） ranging from 3.8% to 9.0%. This method proved to be accurate， simple and rapid and could be applied to detect thiazide-based diuretic residues in animal muscle tissues.

Keywords： high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry; solid phase extraction; thiazide-based diuretics; muscle tissues

DOI：10.7506/rlyj1001-8123-20210413-101

中圖分類(lèi)號(hào)：TS251.1? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1001-8123（2021）09-0038-05

引文格式：

鄭慷， 尋知慶， 何霜， 等. 高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法同時(shí)測(cè)定肌肉組織中6 種噻嗪類(lèi)利尿劑[J]. 肉類(lèi)研究， 2021， 35（9）： 38-42. DOI：10.7506/rlyj1001-8123-20210413-101.? ? http：//www.rlyj.net.cn

ZHENG Kang， XUN Zhiqing， HE Shuang， et al. Simultaneous determination of six thiazide-based diuretic residues in animal muscle tissues by high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry[J]. Meat Research， 2021， 35（9）： 38-42. DOI：10.7506/rlyj1001-8123-20210413-101.? ? http：//www.rlyj.net.cn

噻嗪類(lèi)利尿劑是一類(lèi)促進(jìn)體液從組織中排出的西藥，主要有氯噻嗪、氫氯噻嗪、環(huán)戊噻嗪、環(huán)噻嗪、芐氟噻嗪、氯噻酮等，在臨床上作為口服利尿藥和降壓藥廣泛使用。濫用此類(lèi)利尿劑可影響腎臟代謝，引起低血鉀和缺鉀、脂肪代謝紊亂、糖代謝改變、肌肉血流改變甚至肌肉壞死。在體育運(yùn)動(dòng)中，個(gè)別運(yùn)動(dòng)員會(huì)在參賽體質(zhì)量檢查前服用利尿劑，通過(guò)快速排尿來(lái)快速減輕體質(zhì)量;或在興奮劑檢查前服用利尿劑，用以增加尿液和禁用藥物代謝速度，使藥物隨尿液排出體外，從而逃避藥物檢測(cè)。因此，國(guó)家體育總局在《2021年興奮劑目錄》中將利尿劑及其他具有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)和相似生物作用的物質(zhì)歸屬為禁用物質(zhì)。由于運(yùn)動(dòng)員在日常飲食中需攝入肉類(lèi)以提供足夠的能量，若攝入的肉類(lèi)中存在利尿劑殘留，可能會(huì)導(dǎo)致尿檢陽(yáng)性，從而導(dǎo)致誤檢誤判。因此，檢測(cè)運(yùn)動(dòng)員膳食肌肉組織中利尿劑的殘留量至關(guān)重要。

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)噻嗪類(lèi)利尿劑的檢測(cè)研究主要集中在人尿液[1-3]、血液[4]、飼料[5]及減肥類(lèi)保健食品[6-9]等方面，檢測(cè)方法主要為高效液相色譜法[10-11]、氣相色譜-質(zhì)

譜法[12]、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法[13-16]和高分辨質(zhì)譜篩查方法[17-18]，對(duì)于肌肉中噻嗪類(lèi)利尿劑的測(cè)定報(bào)道還很少[19]，因此研究運(yùn)動(dòng)員膳食肌肉組織中噻嗪類(lèi)利尿劑的檢測(cè)技術(shù)十分必要。由于利尿劑類(lèi)藥物經(jīng)動(dòng)物吸收、代謝后含量很低，肌肉組織中殘留量通常在萬(wàn)分之一甚至百萬(wàn)分之一范圍，這不僅要求樣品提取和凈化方法要具有普適性和高效性，還要求檢測(cè)方法具有良好的選擇性和高靈敏度。

鑒于此，本研究利用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)建立豬、雞和牛肌肉組織中氯噻嗪、氫氯噻嗪、環(huán)戊噻嗪、環(huán)噻嗪、芐氟噻嗪、氯噻酮共6 種噻嗪類(lèi)利尿劑的檢測(cè)方法，對(duì)檢測(cè)方法的線性范圍、檢出限、回收率、精密度進(jìn)行評(píng)價(jià)并應(yīng)用于實(shí)際樣品檢測(cè)。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

30 個(gè)樣品（10 個(gè)豬肉樣品、8 個(gè)牛肉樣品和12 個(gè)雞肉樣品）隨機(jī)購(gòu)自廣州各市場(chǎng)。

乙腈、甲醇（均為色譜純） 德國(guó)Merck公司;甲酸（色譜純） 上海安譜實(shí)驗(yàn)科技股份有限公司;實(shí)驗(yàn)用水為經(jīng)Milli-Q凈化系統(tǒng)制備的超純水;其他試劑均為分析純，購(gòu)于廣州化學(xué)試劑廠。

標(biāo)準(zhǔn)品：氯噻嗪（純度>99.0%）、氫氯噻嗪（純度>98.0%）、環(huán)戊噻嗪（純度>99.0%）、環(huán)噻嗪（純度>99.2%）、芐氟噻嗪（純度>99.0%）、氯噻酮（純度>98.5%） 德國(guó)Dr. Ehrenstorfer公司。

1.2 儀器與設(shè)備

LC-20高效液相色譜儀-Triple Quad 4500三重四極桿質(zhì)譜儀 美國(guó)AB Sciex公司;MS3 basic漩渦混合器 德國(guó)IKA公司;TurboVap LV氮吹儀 瑞典Biotage公司;KQ-500D數(shù)控超聲波清洗器 昆山超聲儀器有限公司;3K15離心機(jī) 德國(guó)Sigma公司;Milli-Q純水器 美國(guó)Millipore公司;KDC 1044低速離心機(jī) 中科中佳有限公司;Oasis PRiME HLB固相萃取柱（200 mg，6 mL） 美國(guó)Waters公司。

1.3 方法

1.3.1 標(biāo)準(zhǔn)溶液配制

分別準(zhǔn)確稱(chēng)取適量6 種噻嗪類(lèi)利尿劑標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)（精確至0.1 mg），用乙腈配制成質(zhì)量濃度為100 mg/L的單標(biāo)儲(chǔ)備液，-18 ℃冰箱保存。準(zhǔn)確移取各單標(biāo)儲(chǔ)備液0.20 mL，置于10 mL棕色容量瓶中，用乙腈定容，制得混合標(biāo)準(zhǔn)中間溶液（質(zhì)量濃度均為2.0 mg/L，現(xiàn)用現(xiàn)配）。分別吸取混合標(biāo)準(zhǔn)中間溶液5、10、25、50、100、250 μL，用乙腈稀釋至10 mL，得到6 種噻嗪類(lèi)利尿劑質(zhì)量濃度梯度均為1、2、5、10、20、50 ?g/L的系列混合標(biāo)準(zhǔn)工作溶液（現(xiàn)用現(xiàn)配）。

1.3.2 樣品處理

1.3.2.1 樣品制備及貯存

取適量新鮮或解凍的肌肉組織，絞碎并均質(zhì)，于-20 ℃以下保存。

1.3.2.2 提取

準(zhǔn)確稱(chēng)取5 g（精確至0.01 g）均質(zhì)樣品于50 mL離心管內(nèi)，加入10 mL乙腈-水溶液（30∶70，V/V），渦旋1 min，超聲提取10 min，4 000 r/min離心3 min，移取上清液至25 mL比色管中，使用10 mL乙腈-水溶液（30∶70，V/V）重復(fù)提取1 次;合并2 次上清液并定容至25.0 mL，待凈化。

1.3.2.3 凈化

準(zhǔn)確移取5.0 mL待凈化提取液通過(guò)Oasis PRiME HLB固相萃取柱，待樣液完全流出后，用5 mL 水淋洗，棄去流出液。減壓抽干PRiME HLB固相萃取柱，用10 mL乙腈-水溶液（95∶5，V/V）洗脫至15 mL離心管中，將洗脫液于50 ℃下氮吹濃縮至干，再用1.0 mL初始流動(dòng)相溶解殘?jiān)^(guò)0.22 μm濾膜，用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜測(cè)定。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)條件

1.3.3.1 色譜條件

色譜柱：Waters Acquity UPLC BEH C18液相色譜柱（100 mm×2.1 mm，1.7 ?m）;流速0.3 mL/min;柱溫30 ℃;進(jìn)樣量5 μL;流動(dòng)相：乙腈（A）和5 mmol/L乙酸銨溶液（B），梯度洗脫程序：0～3 min，80%流動(dòng)相B;3～6 min，80%～20%流動(dòng)相B;6～9 min，20%流動(dòng)相B;9～9.5 min，20%～80%流動(dòng)相B;9.5～12.0 min，80%流動(dòng)相B。

1.3.3.2 質(zhì)譜條件

質(zhì)譜條件：電噴霧離子源（electron spray ionization，ESI）;掃描方式：負(fù)離子掃描;噴霧電壓4 500 V;離子源溫度450 ℃;霧化氣壓力276 kPa;輔助氣壓力414 kPa;氣簾氣壓力276 kPa;檢測(cè)方式：多反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式;碰撞室出口電壓10 V;母離子、子離子、去簇電壓、碰撞電壓及保留時(shí)間見(jiàn)表1。

1.4 數(shù)據(jù)處理

使用AB Sciex Analyst 1.6.2數(shù)據(jù)工作站軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)采集、分析及計(jì)算，擬合線性回歸曲線。

2 結(jié)果與分析

2.1 樣品的提取和凈化條件優(yōu)化

動(dòng)物肌肉組織中內(nèi)源性物質(zhì)較多，且大多數(shù)為脂溶性物質(zhì)，在使用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)時(shí)，這些干擾物質(zhì)會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的基質(zhì)效應(yīng)，因此需要選擇合適的提取溶劑和凈化方式。

2.1.1 提取溶劑的選擇

由于噻嗪類(lèi)利尿劑分子中含有苯并噻嗪環(huán)狀結(jié)構(gòu)，在有機(jī)溶劑中溶解度良好，可以使用有機(jī)溶劑-水混合溶劑進(jìn)行提取。比較乙腈、甲醇、水等單一溶劑或二元溶劑對(duì)6 種目標(biāo)物的提取效果。結(jié)果表明，采用乙腈或甲醇的單一有機(jī)溶劑體系，對(duì)6 種目標(biāo)物的提取回收率均在83%以上，而單一水體系對(duì)6 種目標(biāo)物的提取回收率均在25%以下，效率較低。使用有機(jī)溶劑-水二元體系提取時(shí)，有機(jī)相使用乙腈或甲醇時(shí)提取效果差別不大;但不同有機(jī)相比例會(huì)影響凈化過(guò)程。有機(jī)相比例太低時(shí)（<10%），目標(biāo)物提取效率全部低于60%;而有機(jī)相比例太高（>30%），雖然提取回收率滿(mǎn)足了實(shí)驗(yàn)要求，但提取液同時(shí)提取了較多脂溶性雜質(zhì)干擾物，影響固相萃取凈化效果。此外，有機(jī)相比例較高的提取液還會(huì)導(dǎo)致固相萃取柱凈化上樣過(guò)程中目標(biāo)物隨有機(jī)相洗脫損失。綜合比較，選取乙腈-水溶液（30∶70，V/V）進(jìn)行提取，此時(shí)6 種目標(biāo)物提取回收率均達(dá)到80%以上。

2.1.2 PRiME固相萃取凈化條件的選擇

PRiME固相萃取技術(shù)利用水可浸潤(rùn)性填料，無(wú)需常規(guī)固相萃取小柱的活化步驟，直接對(duì)提取液進(jìn)行凈化，可以有效去除雜質(zhì)，減少基質(zhì)干擾，近年來(lái)在食品中獸藥殘留[20-23]、農(nóng)藥殘留[24-25]、真菌毒素[26-27]及污染物[28-30]等化合物的檢測(cè)方法開(kāi)發(fā)方面得到廣泛應(yīng)用。本研究利用PRiME HLB固相萃取小柱對(duì)上述提取液進(jìn)行凈化，并對(duì)洗脫液進(jìn)行優(yōu)化。分別使用10 mL體積分?jǐn)?shù)95%、80%、50%、20%的乙腈-水溶液洗脫待測(cè)物，結(jié)果顯示，采用20%、50%乙腈-水溶液作為洗脫液時(shí)，部分目標(biāo)物仍未被洗脫，6 種目標(biāo)物的回收率僅50%左右;當(dāng)乙腈體積分?jǐn)?shù)增加至80%以上時(shí)，6 種目標(biāo)物洗脫回收率可達(dá)80%以上，滿(mǎn)足檢測(cè)要求。考慮到水在氮吹過(guò)程較難除去，因此，選擇10 mL 95%乙腈-水溶液進(jìn)行洗脫。

2.2 色譜條件優(yōu)化

噻嗪類(lèi)利尿劑分子中含有苯并噻嗪環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其在C18、苯基、PFP色譜柱上會(huì)保留，綜合考慮色譜柱經(jīng)濟(jì)性，首先考察實(shí)驗(yàn)室常用的C18色譜柱。選取Waters Acquity UPLC BEH C18（100 mm×2.1 mm，1.7 ?m）、CNW Athena C18-WP（100 mm×2.1 mm，3 μm）和

Shim-pack XR ODS（100 mm×2.0 mm，2.2 ?m）色譜柱對(duì)6 種分析物進(jìn)行分離。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3 種C18色譜柱均可以實(shí)現(xiàn)6 種噻嗪利尿劑的分離，且峰形良好。

使用Waters Acquity UPLC BEH C18色譜柱（100 mm×2.1 mm，1.7 ?m）進(jìn)行分離，6 種分析物的提取離子色譜圖如圖1所示。

2.3 質(zhì)譜條件優(yōu)化

在多反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式下，對(duì)6 種噻嗪類(lèi)利尿劑的質(zhì)譜條件進(jìn)行優(yōu)化。將6 種目標(biāo)物的單標(biāo)溶液（1.0 mg/L）在ESI+和ESI- 2 種模式下進(jìn)行掃描。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，目標(biāo)物易在ESI-模式下得到[M-H]-準(zhǔn)分子離子峰，質(zhì)譜信號(hào)響應(yīng)較強(qiáng)。選擇該特征準(zhǔn)分子離子峰為母離子進(jìn)行二級(jí)質(zhì)譜分析，以響應(yīng)值最大的碎片離子為定量離子，次級(jí)響應(yīng)的碎片離子為定性離子，優(yōu)化質(zhì)譜參數(shù)。

2.4 線性方程和定量限

在優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)條件下，分別對(duì)系列混合標(biāo)準(zhǔn)工作溶液進(jìn)行測(cè)定，質(zhì)量濃度為1～50 ?g/L。以各化合物的定量離子對(duì)色譜峰面積（y）和其質(zhì)量濃度（x，?g/L）進(jìn)行線性回歸擬合，得到6 種噻嗪類(lèi)利尿劑在1～50 ?g/L質(zhì)量濃度范圍內(nèi)的線性方程。

以陰性牛肉樣品進(jìn)行添加回收實(shí)驗(yàn)，定量添加混合標(biāo)準(zhǔn)工作溶液，以信噪比（RS/N）=10確定方法定量限（limit of quantitation，LOQ）。

由表2可知，6 種目標(biāo)物在1～50 ?g/L質(zhì)量濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，R2大于0.997，說(shuō)明6 種化合物在其限定的質(zhì)量濃度范圍內(nèi)的響應(yīng)是線性的。6 種目標(biāo)物的LOQ均為1.0 ?g/kg，表明本方法靈敏，適用于6 種噻嗪類(lèi)利尿劑化合物的定量分析。

2.5 回收率、精密度實(shí)驗(yàn)

在最優(yōu)實(shí)驗(yàn)條件下，選取豬肉、牛肉和雞肉陰性樣品，分別添加不同質(zhì)量濃度的混合標(biāo)準(zhǔn)工作液，使目標(biāo)物加標(biāo)量分別為1.0、2.0、10.0 ?g/kg，每個(gè)加標(biāo)水平平行測(cè)定6 次，計(jì)算方法回收率和相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（relative standard deviation，RSD）。

由表3可知，6 種噻嗪類(lèi)利尿劑在3 個(gè)加標(biāo)水平下，平均回收率為82.1%～97.2%，RSD為3.8%～9.0%，表明方法具有良好的回收率和精密度，能夠滿(mǎn)足肌肉組織中6 種噻嗪類(lèi)利尿劑化合物的檢測(cè)要求。

2.6 實(shí)際樣品測(cè)定

對(duì)從本地市場(chǎng)隨機(jī)購(gòu)買(mǎi)的30 個(gè)肌肉樣品（包括10 個(gè)豬肉樣品、8 個(gè)牛肉樣品和12 個(gè)雞肉樣品）應(yīng)用本研究建立的方法進(jìn)行檢測(cè)，所有樣品均未發(fā)現(xiàn)有上述6 種噻嗪類(lèi)利尿劑檢出。

3 結(jié) 論

利用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜和PRiME固相萃取技術(shù)建立肌肉組織中氯噻嗪、氫氯噻嗪、環(huán)戊噻嗪、環(huán)噻嗪、芐氟噻嗪、氯噻酮6 種噻嗪類(lèi)利尿劑的檢測(cè)方法。該方法具有簡(jiǎn)便、快速、靈敏度高及重復(fù)性好等特點(diǎn)，其方法LOQ、回收率及精密度等指標(biāo)能夠滿(mǎn)足肌肉中噻嗪類(lèi)利尿劑檢測(cè)的有關(guān)要求，該方法適用于肌肉組織中噻嗪類(lèi)利尿劑檢測(cè)的定性與定量。

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