張海濱 張 秦 張 潔 段昱方

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院綜合科，北京 100010)

結(jié)節(jié)性紅斑是白塞病(Behcet's disease，BD)的一種常見(jiàn)皮膚表現(xiàn)，據(jù)報(bào)道可見(jiàn)于15%～78%的BD患者[1]。結(jié)節(jié)性紅斑具有慢性、復(fù)發(fā)性的特點(diǎn)。2016-01—2019-01，我們應(yīng)用國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)藥專家張志真教授治療BD結(jié)節(jié)性紅斑的經(jīng)驗(yàn)，以當(dāng)歸血竭丸加味方治療BD結(jié)節(jié)性紅斑濕熱血瘀證患者36例，并與秋水仙堿片治療33例對(duì)照，觀察對(duì)結(jié)節(jié)性紅斑臨床表現(xiàn)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)及針刺反應(yīng)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照BD診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。①反復(fù)口腔潰瘍：1年內(nèi)反復(fù)發(fā)作3次，由醫(yī)生觀察到或患者訴說(shuō)有阿弗他潰瘍；②反復(fù)外陰潰瘍：由醫(yī)生觀察到或患者訴說(shuō)外陰部有阿弗他潰瘍或瘢痕；③眼病變：前和(或)后色素膜炎、裂隙燈檢查時(shí)玻璃體內(nèi)有細(xì)胞出現(xiàn)或由眼科醫(yī)生觀察到視網(wǎng)膜血管炎；④皮膚病變：由醫(yī)生觀察到或患者訴說(shuō)的結(jié)節(jié)性紅斑、假性毛囊炎或丘疹性膿皰，或未服用糖皮質(zhì)激素的非青春期患者出現(xiàn)痤瘡樣結(jié)節(jié)；⑤針刺試驗(yàn)陽(yáng)性：試驗(yàn)后24～48 h由醫(yī)生看結(jié)果，試驗(yàn)24～48 h后出現(xiàn)2 mm或更大丘疹。包含①且同時(shí)包含其他4項(xiàng)中2項(xiàng)以上者，可診斷為BD。同時(shí)參照2017年BD更新評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[3]：眼部病變(2分)、生殖器潰瘍(2分)、口腔潰瘍(2分)、皮膚損害(1分)、神經(jīng)系統(tǒng)損害(1分)、血管表現(xiàn)(1分)、針刺試驗(yàn)陽(yáng)性(1分)，累計(jì)得分≥4分者可診斷為BD。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照2012年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)“瓜藤纏”中濕熱證、血瘀證標(biāo)準(zhǔn)[4]：結(jié)節(jié)觸痛明顯,皮損紫紅或黯紅,隱隱作痛，雙下肢紅斑，脛踝水腫。舌黯紅，或有瘀斑,苔薄或膩,脈弦細(xì)澀或濡滑。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②治療前1周內(nèi)出現(xiàn)1個(gè)及1個(gè)以上結(jié)節(jié)性紅斑，伴疼痛；③患者能夠完成2周治療，資料完整并且配合隨診；④患者對(duì)本研究均知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①治療前口腔或外陰潰瘍急性發(fā)作>3處；②結(jié)節(jié)性紅斑發(fā)生破潰；③合并眼、心臟、胃腸、神經(jīng)系統(tǒng)、大血管損害急性發(fā)作者；④明確診斷為其他風(fēng)濕免疫性疾病、皮膚血管炎，淋巴細(xì)胞干擾素釋放試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性者；⑤明確診斷的其他皮膚疾病引起的結(jié)節(jié)性紅斑者；⑥治療2周后更換藥物者；⑦對(duì)治療藥物過(guò)敏或不耐受，以及在治療中發(fā)生明顯不良反應(yīng)者。

1.2 一般資料 全部69例均為我院白塞病專病門(mén)診就診的BD結(jié)節(jié)性紅斑濕熱血瘀證患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組36例，男10例，女26例；年齡16～67歲，平均(37.47±13.08)歲；病程8～107個(gè)月，平均(51.47±25.10)個(gè)月；白塞病近期活動(dòng)性量表評(píng)分(BDCAF)[5]1～3分，平均(1.74±0.60)分。對(duì)照組33例，男12例，女21例；年齡14～73歲，平均(38.17±17.87)歲；病程3～104個(gè)月，平均(48.28±33.93)個(gè)月；BDCAF評(píng)分1～3分，平均(2.11±0.66)分。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 予當(dāng)歸血竭丸加味方口服。藥物組成：當(dāng)歸9 g，莪術(shù)12 g，赤芍9 g，五靈脂15 g，血竭粉(沖服)1 g，黃芩9 g，黃連6 g，黃柏12 g，梔子6 g。日1劑，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次口服。

1.3.2 對(duì)照組 予秋水仙堿片(廣東彼迪藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113208)0.5 mg，每日1～2次口服。

1.3.3 療程 2組均治療2周。

1.4 觀察指標(biāo) ①2組治療前后及治療后3個(gè)月隨訪時(shí)測(cè)量結(jié)節(jié)性紅斑數(shù)量及最大結(jié)節(jié)大小(長(zhǎng)徑×短徑)；②2組治療前后及治療后3個(gè)月隨訪時(shí)評(píng)價(jià)患者結(jié)節(jié)性紅斑疼痛情況，采用視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)[6]評(píng)估，根據(jù)患者的主觀感覺(jué)以0～10分記分，0分表示無(wú)疼痛，10分表示劇烈疼痛；③2組治療前后及治療后3個(gè)月隨訪時(shí)均清晨空腹取肘靜脈血，采用顆粒增強(qiáng)免疫透射比濁法檢測(cè)CRP水平，試劑盒購(gòu)自德賽診斷系統(tǒng)(上海)有限公司，采用血沉檢測(cè)儀(德國(guó)Greiner Bio-one公司)檢測(cè)ESR；④2組治療前后評(píng)估針刺反應(yīng)：皮膚常規(guī)消毒后，使用無(wú)菌皮內(nèi)針頭(美國(guó)BD公司)刺入患者前臂屈面中部皮內(nèi)5 mm后退出，24～48 h后觀察針刺部位皮膚反應(yīng)，局部出現(xiàn)≥2 mm丘疹即為陽(yáng)性。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后及隨訪時(shí)結(jié)節(jié)性紅斑個(gè)數(shù)、大小及疼痛VAS比較 見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后及隨訪時(shí)結(jié)節(jié)性紅斑個(gè)數(shù)、大小及疼痛VAS比較

由表1可見(jiàn)，治療后及隨訪時(shí)2組結(jié)節(jié)性紅斑個(gè)數(shù)、大小及疼痛VAS均較本組治療前降低(P<0.05)，隨訪時(shí)2組結(jié)節(jié)性紅斑大小、疼痛VAS及治療組結(jié)節(jié)性紅斑個(gè)數(shù)均較本組治療后降低(P<0.05)。治療后及隨訪時(shí)治療組結(jié)節(jié)性紅斑個(gè)數(shù)、大小均低于對(duì)照組同期(P<0.05)。隨訪時(shí)對(duì)照組結(jié)節(jié)性紅斑個(gè)數(shù)與本組治療后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后及隨訪時(shí)2組疼痛VAS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 2組治療前后及隨訪時(shí)CRP、ESR水平比較 見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后及隨訪時(shí)CRP、ESR水平比較

由表2可見(jiàn)，治療后及隨訪時(shí)2組CRP、ESR均較本組治療前降低(P<0.05)，隨訪時(shí)2組CRP均較本組治療后降低(P<0.05)，對(duì)照組ESR較本組治療后降低(P<0.05)。隨訪時(shí)治療組ESR與本組治療后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組治療后及隨訪時(shí)CRP、ESR比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 2組針刺反應(yīng)陽(yáng)性率比較 見(jiàn)表3。

表3 2組針刺反應(yīng)陽(yáng)性率比較 例(%)

由表3可見(jiàn)，治療后2組針刺反應(yīng)陽(yáng)性率均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討論

結(jié)節(jié)性紅斑是BD皮膚損害的常見(jiàn)表現(xiàn)之一，表現(xiàn)為好發(fā)于下肢伸側(cè)的疼痛性紅斑、結(jié)節(jié)，其病理是一種炎癥性脂膜炎，也有學(xué)者認(rèn)為是真皮中小血管及脂膜炎的炎癥性疾病。2018年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(EULAR)提出，BD是一種典型的復(fù)發(fā)和緩解過(guò)程，治療的目的是迅速抑制炎癥的惡化和復(fù)發(fā)，為了獲得最佳照護(hù)，需要多學(xué)科方法，個(gè)性化治療。當(dāng)只有皮膚、黏膜和關(guān)節(jié)受累時(shí)，治療方案可以根據(jù)患者的意愿、病況對(duì)其生活質(zhì)量的影響進(jìn)行調(diào)整，同時(shí)權(quán)衡藥物的不良反應(yīng)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。EULAR推薦治療和預(yù)防復(fù)發(fā)皮膚黏膜病變(尤其是結(jié)節(jié)性紅斑和生殖器潰瘍)首選秋水仙堿[7]。但臨床使用秋水仙堿易出現(xiàn)惡心、嘔吐、胃痛、腹瀉等消化道不良反應(yīng)，嚴(yán)重者出現(xiàn)血液系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)副作用，因此臨床多短時(shí)間、小劑量使用，出現(xiàn)不良反應(yīng)即停藥，對(duì)治療有一定的局限性。

BD結(jié)節(jié)性紅斑中醫(yī)病名為“瓜藤纏”。多因起居勞倦及飲食不節(jié)，損傷脾氣，運(yùn)化失常，遷延日久，釀生濕熱，濕熱下注，壅遏皮膚經(jīng)絡(luò)，故見(jiàn)紅斑結(jié)塊，發(fā)于皮下肌肉之間，視之色紅腫起，捫之疼痛灼熱，發(fā)病時(shí)常見(jiàn)舌紅、苔黃膩、脈弦滑，是為濕熱證證候；結(jié)塊疼痛多呈銳痛，痛有定處，按之加重，伴色素沉著，屬于中醫(yī)血瘀證證候。治療以化瘀散結(jié)、清熱化濕為法。本研究當(dāng)歸血竭丸加味方即當(dāng)歸血竭丸與黃連解毒湯合方。當(dāng)歸血竭丸出自《太平圣惠方》，治“婦人產(chǎn)后，惡物不下，結(jié)聚成塊，心胸痞悶，臍下堅(jiān)痛……”黃連解毒湯出自《肘后備急方》，功用瀉火解毒，擅祛三焦火熱之毒，如大熱煩躁，或熱病吐衄、發(fā)斑、下利，或濕熱黃疸，以及外科瘡瘍疔毒等。當(dāng)歸血竭丸加味方中五靈脂活血化瘀止痛，血竭內(nèi)服活血散瘀，莪術(shù)行氣祛瘀，當(dāng)歸、赤芍和血行血，5味藥相合，調(diào)血分之瘀滯，散結(jié)塊而止痛；合用黃連解毒湯以清熱祛濕，其中黃芩、黃連、黃柏清熱燥濕，黃芩瀉肺、肝之火，黃連瀉心火，黃柏瀉腎火，梔子可引三焦之熱下行，清熱利濕涼血解毒。諸藥合用，共奏活血化瘀、清熱祛濕之效。近代醫(yī)家冉雪峰方解云：“當(dāng)歸、芍藥生血養(yǎng)血，莪術(shù)導(dǎo)滯，血竭散瘀；而五靈脂則獨(dú)用四兩，是以靈脂為主藥，深入濁陰，香藥不能散之結(jié)，而唯臭藥能散之；香藥不能破之滯，而唯臭藥能破之，所謂必同其氣，可使平也?！薄墩渲槟摇贰隘彲冎髦涡姆ā敝性弧隘?fù)瓷跽撸佑命S芩、黃連、黃柏”，《本草綱目》謂梔子“去熱毒風(fēng)”。此外，黃柏在BD結(jié)節(jié)性紅斑的治療中具有特殊的作用?！侗窘?jīng)》記載黃柏“主五臟腸胃中結(jié)熱，陰傷蝕瘡”；《名醫(yī)別錄》補(bǔ)充其功能“療驚氣在皮間，肌膚熱赤起，目赤熱痛，口瘡”。《本經(jīng)疏證》說(shuō)“《本經(jīng)》主治所謂五臟腸胃中結(jié)熱者，當(dāng)作五臟之熱結(jié)于腸胃中解，九竅不和，乃腸胃之所生病也”，黃柏能解在內(nèi)之伏熱，而肌肉、九竅之病盡除。BD以口腔、外陰潰瘍、眼炎等孔竅病變?yōu)樘卣?，其病變部位所在恰好包含在黃柏主治“口瘡”“陰傷蝕瘡”“目赤熱痛”之內(nèi)，特別是“肌膚熱赤起”的描述，與結(jié)節(jié)性紅斑極其相似，是其在諸多清熱燥濕藥中的獨(dú)到之處?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示，BD結(jié)節(jié)性紅斑患者免疫失衡是重要發(fā)病機(jī)制。吳秀華[8]研究發(fā)現(xiàn)，初治活動(dòng)BD患者血清中腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素γ(IFN-γ)、白細(xì)胞介素8(IL-8)和IL-6水平高表達(dá),刺激巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生M1樣巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞向輔助性T細(xì)胞1(Th1)為主的細(xì)胞增殖分化。現(xiàn)代藥理研究表明，莪術(shù)醇通過(guò)抑制核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)信號(hào)通路,下調(diào)炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β表達(dá)水平，緩解炎性反應(yīng)[9]，莪術(shù)的另一主要成分姜黃素通過(guò)調(diào)節(jié)耐受樹(shù)突狀細(xì)胞和誘導(dǎo)Treg的分化介導(dǎo)抗炎作用[10]；赤芍能抑制小鼠病變皮膚中Th1和Th17細(xì)胞因子的表達(dá)，改善小鼠銀屑病樣皮損[11-12]；血竭中分離出的黃酮類化合物對(duì)炎癥性熱痛有鎮(zhèn)痛作用[13]；五靈脂具有抗炎鎮(zhèn)痛作用[14]；黃連解毒湯通過(guò)作用于糖酵解、鞘脂代謝和谷氨酰胺代謝的相關(guān)靶點(diǎn)，影響其代謝產(chǎn)物和酶，從而調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞炎性反應(yīng)[15]，還可以促進(jìn)局部組織內(nèi)抗炎的M2細(xì)胞分化、限制促炎的M1分化[16]。

本研究結(jié)果顯示，治療后及隨訪時(shí)2組結(jié)節(jié)性紅斑個(gè)數(shù)、大小及疼痛VAS均較本組治療前降低(P<0.05)，隨訪時(shí)2組結(jié)節(jié)性紅斑大小、疼痛VAS及治療組結(jié)節(jié)性紅斑個(gè)數(shù)均較本組治療后降低(P<0.05)，且治療后及隨訪時(shí)治療組結(jié)節(jié)性紅斑個(gè)數(shù)、大小均低于對(duì)照組同期(P<0.05)。提示當(dāng)歸血竭丸加味方能有效減少結(jié)節(jié)性紅斑數(shù)量及大小，明顯緩解疼痛。

BD活動(dòng)期CRP水平升高、ESR增快。CRP是經(jīng)典的急性時(shí)相蛋白，當(dāng)發(fā)生組織損傷時(shí)其濃度在血漿中急劇上升，激活補(bǔ)體并加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬，從而發(fā)揮抗炎作用，清除損傷、壞死、凋亡的組織細(xì)胞。ESR指單位體積內(nèi)血液中紅細(xì)胞在一定條件下沉降速度，可以作為判斷炎癥活動(dòng)的可靠指標(biāo)，其升降與BD活動(dòng)性一致，通常作為診斷及判斷BD療效的指標(biāo)[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后及隨訪時(shí)2組CRP、ESR均較本組治療前降低(P<0.05)，隨訪時(shí)2組CRP均較本組治療后降低(P<0.05)，對(duì)照組ESR較本組治療后降低(P<0.05)。提示當(dāng)歸血竭丸加味方能改善BD結(jié)節(jié)性紅斑患者體內(nèi)炎性狀態(tài)，緩解病情。

針刺反應(yīng)又稱“皮膚非特異性變態(tài)反應(yīng)”，是BD的特異性皮膚損害，此試驗(yàn)特異性較高且與疾病活動(dòng)性有關(guān)[18]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后針刺反應(yīng)陽(yáng)性率均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。提示當(dāng)歸血竭丸加味方通過(guò)緩解BD結(jié)節(jié)性紅斑患者體內(nèi)炎性狀態(tài)，從而改善患者癥狀。

綜上所述，當(dāng)歸血竭丸加味方治療BD結(jié)節(jié)性紅斑濕熱血瘀證可改善患者皮膚癥狀，改善體內(nèi)炎性狀態(tài)，在減少結(jié)節(jié)性紅斑數(shù)量、大小及針刺陽(yáng)性反應(yīng)方面優(yōu)于秋水仙堿，長(zhǎng)期療效佳，值得臨床推廣應(yīng)用。