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        痛風性關節(jié)炎患者HLA-B*5801基因型攜帶率及相關實驗室指標分析

        2021-09-28 09:36:40方忠俊季蔚青張婧嫻吳金濤吳偉華韓振格何東儀邊艷琴肖漣波謝東浩
        檢驗醫(yī)學 2021年9期
        關鍵詞:別嘌呤醇結(jié)果顯示比值

        方忠俊, 季蔚青, 張婧嫻, 吳金濤, 吳偉華, 蔣 瑩, 韓振格,何東儀, 邊艷琴, 沈 瑜, 肖漣波, 謝東浩, 孫 陽

        (1.上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院檢驗科,上海 200052;2.上海市中醫(yī)藥研究院中西醫(yī)結(jié)合關節(jié)炎研究所,上海 200052;3.上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥劑科,上海 200052)

        痛風性關節(jié)炎(gouty arthritis,GA)是由痛風引發(fā)的多因素關節(jié)病,患者由于血尿酸(uric acid,UA)長期處于高水平,最終形成尿酸鹽結(jié)晶,沉積于關節(jié)滑膜囊、軟骨、骨質(zhì)等組織中,形成微晶體,誘發(fā)免疫反應[1]。別嘌呤醇是臨床降低血UA的一線藥物,在其引發(fā)的不良反應中,藥疹的發(fā)生率為2%~5%,嚴重皮膚過敏反應的發(fā)生率為0.1%~0.4%[2]。有研究結(jié)果顯示,別嘌呤醇誘導的嚴重皮膚過敏反應與HLA-B*5801基因型密切相關,且過敏反應的嚴重程度與攜帶HLA-B*5801基因型呈正相關[3]。另外,過敏反應的發(fā)生還與各種炎癥細胞、細胞因子密切相關;丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)可反映肝功能狀態(tài),參與了藥物的轉(zhuǎn)化和代謝。為此,本研究擬探討過敏反應、炎癥反應、肝功能相關指標與GA患者攜帶HLA-B*5801基因型之間的相關性。

        1 材料和方法

        1.1 研究對象

        選取2018年12月—2019年12月上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院確診為GA并行HLA-B*5801基因型檢測的患者120例,其中男106例、女14例,年齡18~83歲;根據(jù)UA水平分為低水平UA(<420 μmol/L)組(36例)、中水平UA(420~600 μmol/L)組(50例)、高水平UA(>600 μmol/L)組(34例);3組之間年齡、性別、病程、病因、貧血狀況、腎功能差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。所有患者均按2015年美國風濕病學會(American College of Rheumatology,ACR)和歐洲風濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism,EULAR)發(fā)布的痛風分類標準[4]確診,排除類風濕性關節(jié)炎、化膿性關節(jié)炎、創(chuàng)傷性關節(jié)炎、蜂窩織炎、假性痛風、銀屑病關節(jié)炎及其他關節(jié)炎患者,排除合并其他疾病的患者。以上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院體檢健康者50名作為正常對照組,其中男42名、女8名,年齡21~79歲;均無肝功能不全、腎功能不全、關節(jié)疼痛及慢性病史等。GA組與正常對照組之間年齡和性別差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)上海市光華中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會批準(倫理審查受理號:2020-K-17)。

        1.2 方法

        收集所有患者的臨床資料,包括基本信息、主要病史等。采集所有患者用藥前、正常對照者體檢當日的空腹靜脈血。HLA-B*5801基因型檢測試劑盒購自北京華夏時代基因科技發(fā)展有限公司,檢測儀器為TL998A基因擴增熒光檢測儀(西安天隆科技有限公司)。UA、ALT、ALP試劑盒購自浙江伊利康生物技術有限公司,檢測儀器為AU680全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司),計算ALT/ALP比值。C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)采用PA-990全自動特定蛋白分析儀(深圳普門公司)及配套試劑檢測。中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、嗜酸性粒細胞百分比(the percentage of eosinophil,EO%)、平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)采用XT-4000i全自動血液分析儀(日本Sysmex公司)及配套試劑檢測,計算中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)。紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)采用SD-1000動態(tài)血沉壓積測試儀(北京賽科希德公司)檢測。

        1.3 統(tǒng)計學方法

        采用SPSS 21.0軟件和Excel 2007軟件進行統(tǒng)計分析。呈正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)以±s表示,2個組之間比較采用t檢驗,多組間比較采用方差分析。計數(shù)資料以例或率表示,組間比較采用χ2檢驗。偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù)(M)[四分位數(shù)(P25~P75)]表示,組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。采用Excel 2007軟件中的Correl函數(shù)分析各項目之間的相關性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

        2 結(jié)果

        2.1 GA患者HLA-B*5801基因型的分布

        120例GA患者中有35例(29.2%)攜帶HLA-B*5801基因型(攜帶組)、85例(70.8%)未攜帶HLA-B*5801基因型(未攜帶組)。男、女性之間HLA-B*5801基因型攜帶率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

        表1 GA患者HLA-B*5801基因型的分布 例

        2.2 GA組與正常對照組各項指標的比較

        GA組UA、NLR、EO%、CRP、ESR、ALT/ALP比值均高于正常對照組(P<0.05),MPV低于正常對照組(P<0.05)。見表2。

        表2 GA組與正常對照組各項指標的比較

        2.3 HLA-B*5801基因型攜帶組與未攜帶組各項指標的比較

        HLA-B*5801基因型攜帶組EO%、MPV高于未攜帶組(P<0.05),UA低于未攜帶組(P<0.05)。2個組之間NLR、CRP、ESR、ALT/ALP比值差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

        表3 HLA-B*5801基因型攜帶組與未攜帶組各項指標的比較

        2.4 不同UA水平各組各項指標的比較

        除中水平UA組EO%和低水平UA組MPV與正常對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)外,其他各項指標不同UA水平各組與正常對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。低水平UA組、中水平UA組、高水平UA組ALT/ALP比值依次升高(P<0.05)。高水平UA組EO%高于中水平UA組(P<0.05),NLR和ESR高于中水平UA組和低水平UA組(P<0.05)。3組之間MPV、CRP差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

        表4 不同UA水平各組與正常對照組各項指標的比較

        2.5 NLR、EO%、MPV、CRP、ESR、ALT/ALP比值與UA的相關性分析

        NLR、ESR、ALT/ALP比值與UA均呈正相關(r值分別為 0.959、0.953、0.994,P<0.05),MPV與UA呈負相關(r=-0.998,P<0.05),EO%、CRP與UA均無相關性(r值分別為0.648、0.091,P>0.05)。

        3 討論

        GA是臨床的常見病,目前尚不能完全治愈,臨床治療方案以抑制UA生成為主。別嘌呤醇是GA的常用治療藥物,但該藥物易引起不良反應。HLA-B*5801基因型與別嘌呤醇代謝有關,我國漢族健康人群HLA-B*5801基因型攜帶率約為10%[5]。云雄等[6]的研究結(jié)果顯示,在海南省漢族人群中,使用別嘌呤醇治療的GA患者的HLA-B*5801基因型攜帶率為25.50%。本研究120例GA患者中,HLA-B*5801基因型的攜帶率為29.2%。攜帶HLA-B*5801基因型的GA患者使用別嘌呤類藥物后引起藥物不良反應的機制較為復雜。隨著對HLA-B基因多態(tài)性與藥物關系研究的深入,學者們認為在治療GA的過程中,別嘌呤類藥物在機體代謝作用的影響下,形成了類似于修飾抗原的藥物分子,可與主要組織相容性復合物(major histocompatibility complex,MHC)、T細胞(抗原)受體(T cell receptor,TCR)相互作用,形成可與人類白細胞抗原B(human leukocyte antigen B,HLA-B)分子結(jié)合的藥物-肽復合物,激活效應T細胞釋放免疫介質(zhì),導致嚴重的適應性免疫反應[7]。有研究結(jié)果顯示,攜帶HLA-B*5801基因型的GA患者使用別嘌呤醇治療時,易發(fā)生嚴重的史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)和中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis,TEN)[8-9]。因此,建議臨床在使用別嘌呤醇治療前,應先檢測GA患者HLA-B*5801基因型的攜帶情況,以降低藥物不良反應的發(fā)生風險。

        GA患者血液UA長期處于高水平狀態(tài),嘌呤代謝紊亂,UA生成過多、排泄減少,導致血中UA水平升高,尿酸鹽沉積于關節(jié)、腎臟、血管壁,會引發(fā)全身性病變;高水平UA還會影響或伴隨其他代謝性疾病的發(fā)生,易導致患者自身免疫紊亂[10]。本研究結(jié)果顯示,GA組UA和NLR均明顯高于正常對照組(P<0.05),且UA與NLR呈正相關(r=0.959,P<0.05)。原因可能是UA形成鈉鹽結(jié)晶體后沉積在血管、軟骨、關節(jié)滑膜中,誘導免疫細胞、單核/巨噬細胞活化,并使大量中性粒細胞聚集,導致炎性反應的發(fā)生[11]。高水平UA作為內(nèi)源性危險信號分子,可被炎癥小體核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3)識別,激活半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶1,引導白細胞介素(interleukin,IL)1β、IL-18轉(zhuǎn)錄加工,促使IL-1β被釋放到胞外,誘導局部組織炎癥及細胞凋亡[12-13]。另外,GA患者成纖維細胞分泌的腫瘤壞死因子α、IL-1β等炎癥因子作用于滑膜細胞、軟骨細胞及巨噬細胞,引發(fā)細胞炎性病變,造成滑膜、關節(jié)炎癥,長期炎性病變可損傷軟骨[14],進一步加重GA患者的關節(jié)損傷。

        本研究結(jié)果顯示,GA組EO%明顯高于正常對照組(P<0.05),且HLA-B*5801基因型攜帶組EO%高于未攜帶組(P<0.05)。嗜酸性粒細胞可在藥物及相關協(xié)同作用下分泌粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、IL-3、IL-5等炎癥因子,并趨化聚集到效應部位,釋放炎性顆粒蛋白和促纖維化炎癥遞質(zhì),啟動由T細胞、B細胞共同參與的繼發(fā)性免疫反應,引起免疫性病理損傷[15]。因此,高UA血癥、攜帶HLA-B*5801基因型可能會激發(fā)嗜酸性粒細胞誘導的免疫反應,導致患者局部炎性病變的發(fā)生、發(fā)展。本研究結(jié)果顯示,GA組ESR、CRP明顯高于正常對照組(P<0.05),且ESR與UA呈正相關(r=0.953,P<0.05)。ESR、CRP是常用的炎癥監(jiān)測指標,與骨組織損傷及破壞程度密切相關。在骨組織破壞的活動期,ESR、CRP均明顯升高,因此這2項指標可用于評估GA患者的骨組織損傷程度及療效,還可作為GA的輔助診斷指標[16]。

        本研究結(jié)果顯示,GA組MPV明顯低于正常對照組(P<0.05),且與UA呈負相關(r=-0.998,P<0.05)。有研究結(jié)果顯示,過多的炎癥介質(zhì)可抑制巨核細胞生成,限制大體積血小板的形成,從骨髓中生成更多小體積血小板;在關節(jié)軟組織的微循環(huán)中,大體積血小板易形成血栓,導致更多的關節(jié)積液產(chǎn)生,這些因素均可導致MPV下降[17]。

        肝臟在藥物的生物轉(zhuǎn)化過程中尤為重要。若肝功能受損,藥物代謝產(chǎn)生的有毒代謝物將不能被有效清除,進而加重藥物的毒副作用,最終可能會導致免疫功能紊亂。本研究結(jié)果顯示,GA組ALT/ALP比值明顯高于正常對照組(P<0.05),且與UA呈正相關(r=0.994,P<0.05)。這說明GA患者的肝功能已受損,可能會影響藥物代謝產(chǎn)生的有毒代謝物的清除,導致有害物質(zhì)在機體內(nèi)積聚,從而加重關節(jié)組織損傷。

        綜上所述,GA患者HLA-B*5801基因型攜帶率較高,檢測HLA-B*5801基因型及相關實驗室指標(UA、NLR、EO%、CRP、ESR、ALT/ALP比值、MPV)有助于監(jiān)測及綜合評估GA患者的疾病狀態(tài)。

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