周 鑫 陳中沛 張青藍(lán) 楊 孛 王 靜

糖尿病腎病(Diabetic nephropathy, DN)、糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(Diabetic peripheral neuropathy, DPN)及糖尿病心臟病(Diabetic cardiopathy, DC)均是2型糖尿病常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥，我國(guó)1.14億的糖尿病患者中，20%～40%的患者將進(jìn)展為糖尿病腎病[1]；51.1%的患者受糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的困擾[2]；而70%～80% 的糖尿病患者死于糖尿病心臟病[3]。

中醫(yī)研究者對(duì)糖尿病并發(fā)癥病機(jī)的認(rèn)識(shí)比較統(tǒng)一，認(rèn)為其病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)：氣陰兩虛為本，瘀血內(nèi)結(jié)阻絡(luò)為標(biāo)?！跋手　?糖尿病)“久久不治，氣盡虛”，氣為血之帥，氣虛則無(wú)力推動(dòng)血液運(yùn)行，“血行不暢，可以致瘀”。瘀血，化熱則傷陰耗氣，阻絡(luò)則滯氣礙津?！皻怅巸商摗迸c“瘀血阻絡(luò)”互為因果，使病情呈惡性循環(huán)式加重[4-8]?？梢?jiàn)，“氣陰虧虛、瘀阻脈絡(luò)”是糖尿病腎病、糖尿病周?chē)窠?jīng)病變和糖尿病心臟病的常見(jiàn)證候，而益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡(luò)是其關(guān)鍵治則。

中藥復(fù)方研發(fā)因強(qiáng)調(diào)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“辨證論治”觀(guān)點(diǎn)，研究模式應(yīng)當(dāng)從借鑒化藥的病證結(jié)合模式過(guò)渡到符合中醫(yī)診療理念的證病結(jié)合模式。本研究團(tuán)隊(duì)在名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，自擬具有“益氣養(yǎng)陰，化瘀通絡(luò)”功效的加減脈通方治療符合“氣陰虧虛、瘀阻脈絡(luò)”這一病機(jī)的糖尿病并發(fā)癥(糖尿病腎病、糖尿病周?chē)窠?jīng)病變和糖尿病心臟病)，療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本臨床試驗(yàn)選取2018年7月—2019年9月就診于重慶市中醫(yī)院內(nèi)分泌科的受試者52例，2019年12月完成最后一位受試者的隨訪(fǎng)后試驗(yàn)終止。受試者12周隨訪(fǎng)完成率為 94.23%，2例因違背方案(1例使用中藥浴足，1例接受針灸治療)剔除，1例因居住地更換而脫落。試驗(yàn)脫落率為5.8%，試驗(yàn)有效。49例辨證屬“氣陰虧虛、瘀阻脈絡(luò)證”的糖尿病并發(fā)癥患者?；颊咦畲竽挲g69周歲，最小年齡42周歲，平均年齡為63.3歲，年齡≥50周歲者占79.6%。病程最短7年，最長(zhǎng)26年，平均病程13.7年。本研究通過(guò)重慶市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。本研究包括4個(gè)訪(fǎng)視時(shí)點(diǎn)，即入組當(dāng)天(第1次訪(fǎng)視)、入組4周(第2次訪(fǎng)視)、入組8周(第3次訪(fǎng)視)、入組12周(第4次訪(fǎng)視)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷參照2013年《中國(guó)2型糖尿病防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①有確切的糖尿病史；②在診斷糖尿病時(shí)或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；③臨床癥狀和體征與DPN的表現(xiàn)相符；④以下項(xiàng)檢查中如果任項(xiàng)異常則診斷為糖尿病周?chē)窠?jīng)病變：踝反射異常(或踝反射正常，膝反射異常)、針刺痛覺(jué)異常、振動(dòng)覺(jué)異常、壓力覺(jué)異常；⑤以上檢查如仍不能確診者，行肌電圖檢查提示正中神經(jīng)、腓神經(jīng)有傳導(dǎo)障礙等。DN診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①有確切的糖尿病史；②在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)蛋白尿、高血壓、浮腫、腎功能減退等臨床癥狀,組織學(xué)上伴有糖尿病性腎小球硬化時(shí),可診斷為糖尿病性腎病。臨床上常規(guī)檢查出現(xiàn)蛋白尿,此時(shí)病期已由早期進(jìn)入臨床期階段。DC診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①有確切的糖尿病史；②伴有胸悶、胸痛、心悸、氣短、乏力等癥狀；③心電圖、24 h動(dòng)態(tài)心電圖、超聲心動(dòng)圖檢查有ST-T改變及心肌缺血改變等。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)課題組前期通過(guò)文獻(xiàn)檢索、專(zhuān)家問(wèn)卷咨詢(xún)，運(yùn)用德?tīng)柗品ㄐ纬蓺怅幪澨摗鲎杳}絡(luò)證的量表?xiàng)l目，分為氣虛證、陰虛證、瘀阻證3個(gè)維度，包括倦怠乏力、氣短懶言、肢體麻木、胸悶、局部刺痛、善忘、皮下瘀斑、咽干口燥、心煩、心悸、手足心熱等條目。其中倦怠乏力、咽干口燥、肢體麻木、局部刺痛、胸悶為主要癥狀，按程度不同記0分、2分、4分、6分；氣短懶言、心煩、心悸、手足心熱、善忘、皮下瘀斑為次要癥狀，按程度不同記0分、1分、2分、3分。主要舌苔脈象為：舌質(zhì)暗淡或嫩紅，舌上少津；或舌邊有齒痕；苔少、剝脫或微膩，脈細(xì)或數(shù)或澀。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中醫(yī)辨證為氣陰虧虛、瘀阻脈絡(luò)證患者；②西醫(yī)診斷明確是糖尿病周?chē)窠?jīng)病變、糖尿病腎病、糖尿病心臟病者；③年齡40～75歲；④血壓平穩(wěn)，舒張壓穩(wěn)定在90 mm Hg以下者；⑤入組前患者空腹血糖<7.5 mmol/L，糖化血紅蛋白<7.5%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有明顯兼夾證或合并證候者；②有嚴(yán)重心、肝、腎、血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)病或并發(fā)癥；③近1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過(guò)糖尿病酮癥酸中毒以及嚴(yán)重感染者；④妊娠及有妊娠計(jì)劃或哺乳期女性患者；⑤使用本藥物過(guò)敏者；⑥有精神疾病或焦慮癥及對(duì)臨床觀(guān)察不合作者；⑦合并有其他嚴(yán)重原發(fā)神經(jīng)病變者；⑧合并有其他腎臟疾病如狼瘡性腎炎、紫皮性腎炎等及腎血管疾病者；⑨維持血液透析者；⑩明確其他疾病如甲亢等引起心臟疾病者。

1.4 終止觀(guān)察標(biāo)準(zhǔn)治療期間出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)癥或合并癥，如酮癥酸中毒、高滲性昏迷、急性心腦血管事件者。所有受試者均未出現(xiàn)上述情況，無(wú)患者終止觀(guān)察。

1.5 治療方法觀(guān)察期維持原有方案行降糖、降壓、調(diào)脂等治療，給予加減脈通方治療，每日1劑，連續(xù)治療12周，但不再使用研究方案以外的中藥湯劑、中藥注射劑、中成藥、針灸等中醫(yī)治療。加減脈通方組成：黃芪30 g，麥冬20 g，山藥20 g，丹參30 g，川芎10 g，荔枝核15 g，延胡索15 g，雞血藤30 g，鬼箭羽15 g，澤瀉10 g，澤蘭10 g，甘草6 g。試驗(yàn)用藥的調(diào)配：根據(jù)科研加減脈通方藥物進(jìn)行調(diào)配，湯藥按照標(biāo)準(zhǔn)湯劑要求制備，由重慶市中醫(yī)院藥劑科煎藥制備。

1.6 觀(guān)察指標(biāo)

1.6.1 安全性生命體征如體溫、血壓、呼吸、心率等；血、尿、便常規(guī)；肝功能(ALT、AST)、腎功能(BUN、SCr)。第1次訪(fǎng)視及第4次訪(fǎng)視各測(cè)1次。治療過(guò)程中均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，血、尿、便常規(guī)，肝功能、腎功能均無(wú)異常。

1.6.2 臨床療效中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)：臨床控制：證候積分減分率≥95%；顯效：70%≤證候積分減分率<95%；有效：30%≤證候積分減分率<70%；無(wú)效：證候積分減分率<30%。計(jì)算公式為：變化值=治療前積分-治療后積分，減分率=變化值/治療前積分×100%?？傆行?臨床控制率+顯效率+有效率。

1.6.3 中醫(yī)證候積分分別于各訪(fǎng)視時(shí)點(diǎn)采用《氣陰虧虛、瘀阻脈絡(luò)證量表》進(jìn)行評(píng)價(jià)，計(jì)算治療前后量表評(píng)分的變化值、減分率。按氣虛證、陰虛證、瘀阻證3個(gè)維度，分別計(jì)算變化值。

1.6.4 血脂測(cè)定第1次訪(fǎng)視及第4次訪(fǎng)視各測(cè)1次。包含三酰甘油(TG)和總膽固醇(TC)。

2 結(jié)果

2.1 氣陰虧虛、瘀阻脈絡(luò)證證候積分患者中醫(yī)證候積分符合正態(tài)分布，證候總積分較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中氣虛證維度、瘀阻證維度積分較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；陰虛證維度積分較治療前有所下降，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 49例患者治療前后證候積分比較 (例，

2.2 氣陰虧虛、瘀阻脈絡(luò)證證候療效49例受試者治療后總有效率為91.84%(45/49)。隨著干預(yù)時(shí)間的延長(zhǎng)，第3次訪(fǎng)視時(shí)CMH卡方中的行變量治療時(shí)間與列變量有效率等級(jí)的相關(guān)檢驗(yàn)出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示加減脈通方干預(yù)氣陰虧虛、瘀阻脈絡(luò)證的證候療效具有隨著干預(yù)時(shí)間延長(zhǎng)而升高的趨勢(shì)。見(jiàn)表2。

表2 49例患者不同治療時(shí)間證候療效比較 (例)

2.3 治療前后對(duì)血清三酰甘油、總膽固醇的影響受試者中，39例非糖尿病心臟病患者在療程中均未使用西藥類(lèi)調(diào)脂藥，經(jīng)12周治療后，此39例患者的TG、TC水平較治療前降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 39例未使用調(diào)脂藥物患者血脂水平變化 (例，

3 討論

辨證論治是中醫(yī)臨床理論體系區(qū)別于其他醫(yī)學(xué)體系的一大特色。糖尿病周?chē)窠?jīng)病變、糖尿病腎病、糖尿病心臟病是糖尿病患者常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其具有共同的病機(jī)特點(diǎn)——本虛標(biāo)實(shí)，本虛為氣陰虧虛，標(biāo)實(shí)多為瘀阻脈絡(luò)。糖尿病病程日久，耗氣傷陰，陰傷則血虧，氣虛則血瘀，瘀阻脈絡(luò)貫穿糖尿病并發(fā)癥始終，故課題組認(rèn)為具有相同病機(jī)的糖尿病并發(fā)癥可以使用同樣的治療原則，因此在名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，擬加減脈通方以益氣養(yǎng)陰，化瘀通絡(luò)，方中以黃芪為君藥，黃芪乃補(bǔ)氣藥之長(zhǎng)；麥冬、山藥為臣藥，助君藥養(yǎng)陰；以丹參、川芎、荔枝核、延胡索行氣活血，雞血藤、鬼箭羽通絡(luò)，澤瀉、澤蘭瀉濁，為佐藥；甘草為使，調(diào)和諸藥。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)：脈通方可以降低糖尿病大鼠的血糖水平，升高大鼠血清及腎皮質(zhì)抗氧化酶SOD和GSH-Px活性，降低MDA含量，證實(shí)脈通方可以調(diào)節(jié)糖代謝和脂代謝，改善糖尿病腎病大鼠氧化應(yīng)激狀態(tài)[9]。

本研究通過(guò)使用加減脈通方治療49例辨證屬氣陰虧虛、瘀阻脈絡(luò)證的糖尿病并發(fā)癥患者，采用自身前后對(duì)照的方法進(jìn)行研究，具有消除個(gè)體差異，確保患者接受治療方法的公平性等優(yōu)點(diǎn)，比對(duì)其血脂水平和臨床療效，結(jié)果顯示在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加以加減脈通方可以進(jìn)一步降低患者三酰甘油、總膽固醇水平，改善患者臨床癥狀，總有效率為91.84%；再次證明了中醫(yī)學(xué)“異病同治”的科學(xué)性，中藥新藥的研制研發(fā)應(yīng)當(dāng)過(guò)渡到符合中醫(yī)診療理念的病證結(jié)合模式，以便擴(kuò)大中藥新藥的應(yīng)用范圍，進(jìn)而更好服務(wù)于臨床。