邵麗芳 田 蓉 趙 廣

空軍特色醫(yī)學(xué)中心皮膚科，北京 100142

嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征最早是Hardy 和Anderson 于1968年提出的一組病因不明、血及骨髓嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)增多、組織中嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的一類(lèi)疾病[1]，為病譜性疾病。嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎僅有皮膚嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，而不伴它組織器官受累，預(yù)后相對(duì)較好，是嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征的輕型或者該病的良性端。國(guó)外報(bào)道嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征發(fā)病率約為0.001%[2]。近年來(lái)隨著對(duì)該病發(fā)生的分子機(jī)制的深入研究，治療方法有了較大進(jìn)步。但由于本病發(fā)病率低，臨床少見(jiàn)，皮疹表現(xiàn)無(wú)特異性，易導(dǎo)致漏診、誤診，甚至延誤治療。本研究就29 例嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，分析其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及對(duì)治療的反應(yīng)，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年1月—2019年12月空軍特色醫(yī)學(xué)中心皮膚科住院的29 例嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎患者的臨床資料。本研究經(jīng)過(guò)空軍特色醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。參考文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：①嗜酸性粒細(xì)胞增多：2 次檢查（間隔≥1 個(gè)月）外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109/L；②骨髓中嗜酸性粒細(xì)胞增多；③具有紅斑、丘疹、結(jié)節(jié)等皮膚損害且皮損組織病理可見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①藥物過(guò)敏、支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎、腫瘤患者；②糞便中查見(jiàn)寄生蟲(chóng)蟲(chóng)卵者；③骨髓涂片中有異性細(xì)胞及寄生蟲(chóng)者；④肺部斑片狀陰影抗生素治療無(wú)效者；⑤近半年新發(fā)的無(wú)明確原因的心肌炎、心包炎、心內(nèi)膜炎等心臟損害者。對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎患者的一般資料、發(fā)病誘因、臨床表現(xiàn)、血常規(guī)、生化、腫瘤標(biāo)記物、組織病理、骨髓穿刺、基因檢查、影像學(xué)檢查、治療情況及治療后不良反應(yīng)進(jìn)行回顧性分析。

1.2 數(shù)據(jù)處理

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料用率表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

29 例患者中男22 例，女性例，男女比例為3.1∶1；入院年齡27～87 歲，平均（61.30±14.18）歲，其中60 歲以上17 例（58.62%）；病程1 個(gè)月～50年，其中18 例（62.07%）患者病程在1年內(nèi)，其余11（37.93%）例患者病程在1年以上，最長(zhǎng)者50年，病程中位數(shù)為1年。

2.2 發(fā)病誘因

29 例患者中1 例自覺(jué)與熬夜食用辛辣刺激性食物有關(guān)，1 例自覺(jué)與季節(jié)變化有關(guān)，其余均無(wú)明顯誘因。

2.3 臨床表現(xiàn)

29 例患者均有劇烈難以緩解的瘙癢，夜間較重，其中11 例（37.93%）嚴(yán)重影響睡眠，4 例（13.79%）患者需要口服失眠類(lèi)藥物改善睡眠?；颊咂ふ疃嗬奂盎蛘叻喊l(fā)全身。原發(fā)皮疹主要為紅斑、丘疹、結(jié)節(jié)、斑塊，繼發(fā)性皮疹多為鱗屑、苔蘚化、抓痕。少數(shù)患者可出現(xiàn)水皰、水腫。患者皮疹特征及人數(shù)統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表1。

表1 HED 患者皮疹特征

圖1 全身泛發(fā)浸潤(rùn)性鮮紅斑

圖2 堅(jiān)實(shí)的丘疹、結(jié)節(jié)，明顯血痂

2.4 血常規(guī)及生化檢查

29 例均行血常規(guī)及生化檢查。1.5×109/L＜嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜5.0×109/L 定義為中度增高，≥5.0×109/L定義為重度增高。除嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增高外，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、乳酸脫氫酶、α-羥丁酸脫羧酶增高患者比例較高。部分患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、β2微球蛋白、血清總蛋白、血清白蛋白等指標(biāo)可見(jiàn)異常（表2）。

2.5 腫瘤標(biāo)記物

21 例患者行腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)，15例為陰性，6 例患者有輕度升高（表2）。其中AFP 升高患者有乙型肝炎病毒感染伴肝硬化病史。

表2 HED 患者血常規(guī)及生化檢查臨床資料

2.6 皮膚組織病理檢查、骨髓穿刺及基因檢查

所有患者均行組織病理檢查，病理表現(xiàn)為真皮淺層及血管周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)，可見(jiàn)較多嗜酸性粒細(xì)胞。29 例患者行骨髓穿刺檢查示各期嗜酸性粒細(xì)胞增多，未見(jiàn)異型嗜酸性粒細(xì)胞。其中18 例患者接受FIP1L1/PDFRα 融合基因和Wilms 瘤基因（Wilms tumor gene，WT1）檢測(cè)均為陰性。

2.7 影像學(xué)檢查

7 例患者超聲心動(dòng)圖示左室舒張功能降低，其中1 例示部分心肌缺血。心電圖示T 波改變1 例，ST 改變1 例。胸片示胸腔積液1 例，該患者同時(shí)伴有低蛋白血癥。雙肺間質(zhì)性改變2 例。腹部超聲示肝囊腫3例，膽囊息肉2 例，膽囊結(jié)石2 例。

2.8 治療

所有患者均口服抗組胺類(lèi)藥物聯(lián)合糖皮質(zhì)激素軟膏作為基礎(chǔ)治療。在此基礎(chǔ)上所有患者均給予激素和（或）免疫抑制劑治療。其中6 例未使用激素。4 例僅口服雷公藤多苷片（遠(yuǎn)大醫(yī)藥黃石飛云制藥有限公司；生產(chǎn)批號(hào)：20201201）60 mg/d，出院前雖然癥狀緩解，皮疹好轉(zhuǎn)，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)有所降低，但其中3例均未＜1.5×109/L。其余1 例口服羥氯喹片（上海上藥中西制藥有限公司；生產(chǎn)批號(hào)：200871），1 例口服雷公藤多苷片配合羥氯喹片。23 例患者單用激素或激素配合免疫抑制劑治療。僅使用激素者11 例，激素用量15～45 mg/d，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)用藥后2～10 d 降至正常。7～20 d 皮疹消退大于80%。激素配合免疫抑制劑者12 例，其中9 例為雷公藤多苷片，其余3 例分別為沙利度胺（常州制藥廠(chǎng)有限公司；生產(chǎn)批號(hào)：19102531）、甲氨蝶呤（上海信誼藥廠(chǎng)有限公司；生產(chǎn)批號(hào)：03619 1203）、環(huán)孢素（杭州中美華東制藥有限公司；生產(chǎn)批號(hào)：200354）。激素用量10～50 mg/d，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)用藥后4～13 d 降至正常，9～30 d 皮疹消退大于80%。

2.9 不良反應(yīng)

1 例患者使用激素1 周后出現(xiàn)繼發(fā)性血糖升高。1 例患者使用激素后即出現(xiàn)多汗、精神興奮，激素減量后癥狀消失。1 例患者因病程較長(zhǎng)，服用激素2年后出現(xiàn)股骨頭壞死。

3 討論

3.1 臨床特點(diǎn)

嗜酸性粒細(xì)胞增多癥是一組異質(zhì)性疾病，其特征為外周血嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)性增多，嗜酸性粒細(xì)胞增多致器官損傷。嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征的病例中高達(dá)70%的患者具有皮膚受累[4]。嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎是嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征的良性端，對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎患者進(jìn)行早期診斷和治療，可以阻斷嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的器官損傷。本研究對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎患者進(jìn)行回顧性分析以加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

本組病例中男女比例為3.1∶1，平均發(fā)病年齡（61.3±14.18）歲，提示本病多累及中老年男性。這與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致[5-6]。該病病因不明，本組病例中絕大部分患者發(fā)病及病情加重?zé)o明顯誘因。臨床皮疹表現(xiàn)多樣，累及范圍較廣泛，往往具有劇烈難以緩解的瘙癢。雖然皮疹表現(xiàn)多樣，但本組病例主要皮疹表現(xiàn)可歸納為兩種類(lèi)型：一種為浸潤(rùn)性或腫脹性紅斑；一種為丘疹、結(jié)節(jié)樣損害，常伴苔蘚樣改變及皮膚干燥脫屑。此外國(guó)內(nèi)外尚報(bào)道了蕁麻疹樣、血管水腫樣、扁平苔蘚樣、潰瘍性紅斑樣皮疹及黏膜潰瘍的損害。一般認(rèn)為蕁麻疹樣和血管水腫樣皮疹預(yù)后稍好[4，7-8]。實(shí)驗(yàn)室檢查中乳酸脫氫酶、α-羥丁酸脫羧酶升高較為突出，并且本組病例中7 例患者超聲心動(dòng)圖示左室舒張功能降低。嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征患者心臟損害最常見(jiàn)，損害多樣無(wú)特異性[9]，是導(dǎo)致死亡的最主要原因。嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎患者無(wú)臨床心臟癥狀，但此兩項(xiàng)升高是否提示心肌損傷已經(jīng)開(kāi)始文獻(xiàn)并無(wú)報(bào)道。此外值得關(guān)注的是6 例腫瘤標(biāo)記物陽(yáng)性患者中3 例神經(jīng)元特異性烯醇化酶稍高。該酶是神經(jīng)元細(xì)胞中的糖酵解酶，具有特異性。嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征患者神經(jīng)系統(tǒng)受累高達(dá)56%[10]。神經(jīng)元特異性烯醇化酶稍高是否與嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎進(jìn)展至神經(jīng)系統(tǒng)受損尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。需要大樣本資料及長(zhǎng)期隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)。

3.2 發(fā)病機(jī)制

對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞炎癥發(fā)生的免疫機(jī)制深入了解將推動(dòng)該病的治療。正常條件下嗜酸細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡被細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控。嗜酸性粒細(xì)胞起源于CD3+、CD4+的骨髓造血干細(xì)胞。促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞增多和活化最主要的細(xì)胞因子包括：白細(xì)胞介素-5（interleukin-5，IL-5）、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）和白細(xì)胞介素-3（interleukin-3，IL-3）?；罨腡 淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞均可以產(chǎn)生上述細(xì)胞因子。嗜酸性粒細(xì)胞釋放生物活性分子，例如嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)氧化物酶、嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白、堿性蛋白和其它多種因子造成組織損傷。持續(xù)性激活的情況下，嗜酸性粒細(xì)胞會(huì)引起微環(huán)境的變化，通常會(huì)導(dǎo)致纖維化，血栓形成或兩者并存，從而嚴(yán)重?fù)p害器官。持續(xù)性嗜酸性粒細(xì)胞激活的患者中，組織標(biāo)本有時(shí)因?yàn)槭人嵝粤＜?xì)胞崩解沒(méi)有大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，但可以檢測(cè)到嗜酸性顆粒沉積，也具有同樣意義[1]。生物活性因子和標(biāo)記物的監(jiān)測(cè)對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞增多性疾病的診斷和治療選擇將提供更精準(zhǔn)的信息[11]。

3.3 治療

目前將HES 分為6 種臨床亞型，分別為：①骨髓增殖型（M-嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征）：該型FIP1L1/PDFRα 融合基因可為陽(yáng)性，包括慢性嗜酸粒細(xì)胞性白血病及具有骨髓嗜酸性細(xì)胞增生特征但無(wú)單克隆性增生證據(jù)的患者。②淋巴細(xì)胞型（L-嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征）：該型為T(mén) 淋巴細(xì)胞免疫表型異?；蛘逿 淋巴細(xì)胞克隆性增殖。③重疊型嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征：嗜酸性粒細(xì)胞損害局限于一個(gè)特定器官或者是某些已被定義的綜合征，這些疾病具有獨(dú)特的臨床表現(xiàn)和并發(fā)癥，因此，與其他形式的嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征相比，通常有不同的治療方法。④繼發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征：基于已知的病因，嗜酸性粒細(xì)胞反應(yīng)性升高，例如藥物超敏反應(yīng)綜合征、寄生蟲(chóng)感染、免疫缺陷。⑤家族性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征。⑥特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征：不屬于以上任意類(lèi)型[8]。既往認(rèn)為除了FIP1L1/PDFRα 融合基因陽(yáng)性者治療首選甲磺酸伊馬替尼外，其它所有類(lèi)型都可將糖皮質(zhì)激素作為一線(xiàn)治療。Khoury 等[12]認(rèn)為糖皮質(zhì)激素是否有效跟嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征亞型診斷密切相關(guān)。即使FIP1L1/PDFRα 陰性的M-嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征患者對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)仍較差。超過(guò)三分之二的L-嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征受試者需要中到高劑量的糖皮質(zhì)激素來(lái)控制疾病。對(duì)于L-嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征患者可以配合嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征管理的二線(xiàn)藥物包括酪氨酸激酶抑制劑羥基脲、干擾素α、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素等[13]。嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎一般歸為淋巴細(xì)胞型和特發(fā)性，限于條件本研究未能做淋巴細(xì)胞表型分析。本研究病例治療中23 例使用了小劑量激素（大部分為30 mg/d）配合或不配合免疫抑制劑（以雷公藤多苷為主）取得了較好的臨床效果。但該病激素一般需持續(xù)用藥，減停過(guò)程中容易反復(fù)。激素及免疫抑制劑的副作用較多，目前生物制劑在嗜酸性粒細(xì)胞增多性疾病中得到了廣泛關(guān)注。已報(bào)道的生物制劑包括針對(duì)IL-5、白細(xì)胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白細(xì)胞介素-13（interleukin-13，IL-13）、CD52、Siglec-8的抗體[14-16]。其中抗IL-5 單克隆抗體（如美泊利單抗、瑞利珠單抗）臨床數(shù)據(jù)較多。大量的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該抗體具有起效迅速、副作用小及對(duì)激素抵抗的患者仍有效等優(yōu)點(diǎn)[17-19]。此外，治療帕金森氏病的多巴胺激動(dòng)劑普拉克索可引起持續(xù)性嗜酸細(xì)胞減少，該藥引起嗜酸性粒細(xì)胞減少的確切機(jī)制尚不清楚，目前仍在研究中[20-21]。

綜上所述，嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎臨床發(fā)病率低，對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎患者進(jìn)行回顧性分析提示對(duì)難以緩解的瘙癢性皮疹，需盡早完善相關(guān)檢查，早診斷，早治療，避免嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎進(jìn)一步向惡性端發(fā)展。對(duì)于嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎的治療，目前臨床中激素仍是一線(xiàn)治療方案。