魏婷 都賽飛 劉斌 張俐 楊寧 尉耘翠 王曉玲

中圖分類號 R975 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）17-2122-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.17.13

摘 要 目的：對質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）預防藥物性消化道損傷的臨床指南/共識、系統(tǒng)評價/Meta分析進行再評價，為該類藥物的臨床應(yīng)用提供循證參考。方法：系統(tǒng)梳理國內(nèi)外相關(guān)臨床指南/共識、系統(tǒng)評價/Meta分析文獻，從有效性、安全性、經(jīng)濟性等維度開展再評價，分析PPIs預防成人及兒童藥物性消化道損傷的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀。結(jié)果：經(jīng)檢索及篩選，共得到國內(nèi)外PPIs預防藥物相關(guān)性消化道損傷的臨床指南/共識14篇、系統(tǒng)評價/Meta分析10篇。在有效性方面，PPIs可以預防各種藥物相關(guān)性的胃黏膜損傷、消化道出血等消化道損傷，但該類藥物在我國還未獲得兒童適應(yīng)證，其在兒童消化道疾病治療中的廣泛應(yīng)用目前仍屬于超說明書用藥。在安全性方面，PPIs常見的不良反應(yīng)有頭痛、胃腸道癥狀等，長期應(yīng)用時可能存在引發(fā)腎臟疾病、骨折等風險。在經(jīng)濟性方面，對于存在消化道和心血管疾病風險的部分患者，非甾體抗炎藥（NSAIDs）聯(lián)合PPIs的成本-效益較高;每日服用20 mg與40 mg的埃索美拉唑預防NSAIDs所致潰瘍復發(fā)的療效相當，增加劑量并不能提高預防效果。結(jié)論：PPIs對藥物性消化道損傷的預防作用在有效性方面有循證證據(jù)支持，在成人中的安全性良好，具有一定的經(jīng)濟效益;但其在我國用于兒童屬于超說明書用藥，安全性和經(jīng)濟性仍需部分參考成人研究結(jié)果。未來仍需開展多項基于中國兒童的多中心、前瞻性臨床研究，為PPIs用于兒童藥物性消化道損傷的防治提供更多證據(jù)支持。

關(guān)鍵詞 質(zhì)子泵抑制劑;預防;藥物性消化道損傷;成人;兒童;指南;共識;系統(tǒng)評價;Meta分析;再評價

Guidelines/Consensus and Systematic Review/Meta-analysis Reevaluation of Proton Pump Inhibitors in the Prevention of Drug-induced Gastrointestinal Injury

WEI Ting1，DU Saifei1，LIU Bin1，ZHANG Li1，YANG Ning1，YU Yuncui2，WANG Xiaoling2（1. Dept. of Pharmacy， Harbin Childrens Hospital， Harbin 150010， China; 2. Dept. of Pharmacy， Beijing Childrens Hospital of Capital Medical University， Beijing 100045， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To reevaluate the guidelines/consensus， systematic review/Meta-analysis of proton pump inhibitors （PPIs） in the prevention of drug-induced gastrointestinal injury， and to provide evidence-based reference for its clinical use. METHODS： The relevant guidelines/consensus and systematic review/Meta-analysis literatures at home and abroad were systematically reviewed， and the reevaluation was carried out from the effectiveness， safety and economy dimensions to analyze the current situation of clinical use of PPIs in the prevention of drug-induced gastrointestinal injury in adults and children. RESULTS： A total of 14 clinical guidelines/consensus and 10 systematic review/Meta-analysis literatures of PPIs for the prevention of drug-related gastrointestinal injury at home and abroad were sorted out and included. In terms of effectiveness， PPIs could prevent various drug-related gastric mucosal damage， gastrointestinal bleeding and other damage to the digestive tract， but PPIs had not yet obtained the indication for children in China; PPIs were widely used in the treatment of childrens digestive tract diseases， which belonged to off-label medication. In terms of safety， the common adverse reactions of PPIs included headache， gastrointestinal symptoms， etc. There may be risks of kidney disease and fracture during long-term application. In terms of economy， for some patients with digestive tract and cardiovascular disease risk， the economic benefit of NSAIDs combined with PPIs were higher; esomeprazole 20 mg and 40 mg daily were equally effective in preventing ulcer recurrence caused by NSAIDs， but increasing the dose could not improve the preventive effect. CONCLUSIONS： The preventive effect of PPIs on drug-induced gastrointestinal injury is supported by evidence-based evidence. It has good safety in adults and has certain economic benefits; but it belongs to off-label drug use in children in China， and the safety and economy still need to refer to the results of adult studies. In the future， a number of multicenter prospective clinical studies based on Chinese pediatric population are still needed to provide more support for the prevention and treatment of drug-induced gastrointestinal injury by PPIs in children.

KEYWORDS? ?Proton pump inhibitors; Prevention; Drug- induced gastrointestinal injury; Adult; Child; Guideline; Consensus; Systematic review; Meta-analysis; Reevaluation

藥物性消化道損傷是伴隨藥物使用而發(fā)生的無法用其他原因解釋的消化道損傷，常見的癥狀表現(xiàn)為腹瀉、便秘、惡心、嘔吐等，也包括較嚴重的消化系統(tǒng)事件，例如胃十二指腸潰瘍、胃腸道出血和/或穿孔、克羅恩病等[1]。近年來，隨著多種非甾體抗炎藥（NSAIDs）、抗血小板藥物及惡性腫瘤治療藥物等在我國臨床上的廣泛使用，藥物性消化道損傷的發(fā)生率開始呈現(xiàn)逐步上升趨勢，不僅會給患者及其家庭帶來巨大的經(jīng)濟損失，還可能引起患者營養(yǎng)不良、免疫力低下等[2]。而在一些特殊人群中，例如兒童，藥物性消化道損傷帶來的不良影響往往更為嚴重，甚至可能使患者并發(fā)失血性休克、胃腸道穿孔等[3]。因此，預防藥物性消化道損傷的發(fā)生至關(guān)重要。近年來，應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）治療藥物性消化道損傷已在國內(nèi)外達成共識[4]。然而，目前在臨床上應(yīng)用PPIs預防藥物性消化道損傷的發(fā)生尚未得到廣泛認可。本研究通過系統(tǒng)地梳理國內(nèi)外相關(guān)指南/共識、系統(tǒng)評價/Meta分析文獻，從有效性、安全性、經(jīng)濟性等多維度開展再評價，為PPIs預防藥物性消化道損傷提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 評價維度與證據(jù)來源

本研究的評價維度包括安全性、有效性、經(jīng)濟性。證據(jù)來源為臨床指南/共識、系統(tǒng)評價/Meta分析文獻。

1.2 文獻分析法

1.2.1 檢索數(shù)據(jù)庫 本課題研究檢索的數(shù)據(jù)庫包括中、英文數(shù)據(jù)庫兩部分。中文資源的數(shù)據(jù)庫包括中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)字化期刊全文庫;英文資源的數(shù)據(jù)庫包括Cochrane Library、Embase、PubMed。檢索時限均為建庫至2020年7月31日。

1.2.2 檢索策略 文獻檢索策略如表1所示。

1.2.3 納入與排除標準 指南/共識的納入標準包括：①國內(nèi)外公開發(fā)表的、內(nèi)容包含PPIs預防藥物相關(guān)性消化道損傷的臨床實踐指南及共識;②主要研究的對象為成人及兒童;③其他干預性措施不限。

指南/共識的排除標準包括：①PPIs治療藥物相關(guān)性消化道損傷的臨床指南及專家共識;②指南推薦意見的匯總總結(jié)、指南解讀、國外指南翻譯等;③非中、英文文獻;④重復收錄的臨床指南及專家共識。

Meta分析的納入標準參考PICOS原則，具體包括：①相關(guān)證據(jù)資料來源為臨床指南/專家共識、系統(tǒng)評價/Meta分析文獻;②藥物干預措施為PPIs（種類、劑量、劑型不限）與易引起藥物性消化道損傷的藥物（NSAIDs、抗血小板藥物、大劑量激素等）聯(lián)合使用;③對照措施為安慰劑或空白對照或H2受體拮抗劑 （H2Ras）（劑量與劑型不限）與易引起藥物性消化道損傷的藥物（NSAIDs、抗血小板藥物、大劑量激素等）聯(lián)合使用;④結(jié)局指標中，有效性指標包括藥物性消化道損傷的發(fā)生率、平均消化道出血的持續(xù)時間、平均住院時間等，安全性指標包括藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況等，經(jīng)濟性指標包括成本分析、成本-效果分析、成本-效用分析、成本-效益分析等;⑤研究設(shè)計的主要內(nèi)容包括系統(tǒng)評價/Meta分析、臨床指南/專家共識、衛(wèi)生技術(shù)評估、藥物經(jīng)濟學評價。

Meta分析的排除標準包括：①PPIs用于治療藥物性消化道損傷的系統(tǒng)評價/Meta分析;②重復發(fā)表的文獻。

1.2.4 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價 由2名綜合評價研究人員獨立進行數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價，然后進行交叉質(zhì)量審查和數(shù)據(jù)核對;如果出現(xiàn)分歧，則交給由第三人核對并共同商討解決。提取的主要內(nèi)容包括基本信息、研究方法、研究對象、對照/干預措施等。

采用AMSTAR-2 聲明對納入的Meta分析文獻進行質(zhì)量評價。AMSTAR-2是在AMSTAR的原有技術(shù)優(yōu)勢基礎(chǔ)上最新設(shè)計開發(fā)的一種系統(tǒng)評價方法學質(zhì)量評價工具，包括16條項目清單，具有很好的效度、信度和反應(yīng)度，能夠客觀真實地反映評估報告文獻的相關(guān)方法學質(zhì)量，證實證據(jù)的可信度[5]。

1.2.5 統(tǒng)計學方法 采用描述性分析方法進行文獻匯總分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索與質(zhì)量評價結(jié)果

2.1.1 臨床指南/共識檢索結(jié)果 共檢索到國內(nèi)外PPIs預防藥物相關(guān)性消化道損傷的臨床指南/共識14篇[6-19]，全部納入研究。

2.1.2 系統(tǒng)評價/Meta分析檢索與質(zhì)量評價結(jié)果 共檢索到PPIs預防藥物相關(guān)性消化道損傷的Meta分析相關(guān)文獻117篇，去重篩選后排除31篇，剩余86篇;閱讀題目和摘要進行篩選后排除12篇，剩余74篇;閱讀全文再次篩選后，排除會議摘要、無數(shù)據(jù)文獻、疾病類型不符文獻及綜述等64篇，最終納入Meta分析文獻10篇[20-29]。

按照AMSTAR-2聲明中的項目報告清單評價所納入的10篇Meta分析文獻的報告質(zhì)量。結(jié)果，3篇英文Meta分析文獻為高質(zhì)量[27-29]，5篇中文Meta分析文獻為中等質(zhì)量[22-26]，另有低質(zhì)量[21]、極低質(zhì)量[20]中文文獻各1篇。

2.2 有效性評估結(jié)果

2.2.1 臨床指南/共識中的有效性評估結(jié)果 在有效性方面，共有11篇國內(nèi)外臨床指南/共識指出可以應(yīng)用PPIs預防藥物性胃黏膜損傷[6，8-9，11-18]，其中4篇國內(nèi)的臨床指南/共識指出對于有消化道出血危險因素的患者可以在應(yīng)用抗血小板藥物的同時預防性應(yīng)用PPIs[6，9，11-12];10篇臨床指南/共識指出PPIs是預防NSAIDs相關(guān)消化道損傷的首選藥物[8-9，11-18]，其中5篇臨床指南/共識指出對于有消化道出血風險的患者可以預防性使用PPIs、無危險因素的患者可以單獨應(yīng)用NSAIDs[9，12，14-15，17]，1篇國外指南指出應(yīng)用不同PPIs預防NSAIDs相關(guān)消化道損傷的療效差異無統(tǒng)計學意義[18]。雖然上述指南中已經(jīng)指出可以使用PPIs來預防藥物相關(guān)性的消化道損傷，但均未單獨提及該藥適合兒童應(yīng)用;且中國有2篇臨床指南/專家共識表明，目前PPIs在我國都沒有獲得兒童的適應(yīng)證，將PPIs廣泛用于兒童疾病的治療和預防屬于超說明書用藥[11-12]。納入臨床指南/共識中PPIs預防藥物性消化道損傷的有效性評價結(jié)果如表2所示。

2.2.2 Meta分析文獻中的有效性評估結(jié)果 在有效性方面，共納入國內(nèi)外Meta分析文獻10篇[20-29]。其中，8篇文獻指出PPIs可預防藥物相關(guān)性胃黏膜損傷[21-26，28-29]，其中2篇文獻指出埃索美拉唑和蘭索拉唑可能是比較好的選擇[20，22]，3篇文獻指出PPIs在預防藥物相關(guān)性胃黏膜損傷方面優(yōu)于H2Ras[24，28-29]。另有1篇文獻指出，聯(lián)合應(yīng)用PPIs預防藥物相關(guān)性胃黏膜損傷的利弊尚不確定[27];1篇文獻指出PPIs可能不是預防藥物相關(guān)性胃黏膜損傷的最佳選擇[26]。納入Meta分析文獻的有效性評估結(jié)果如表3所示。

2.3 安全性評估結(jié)果

2.3.1 臨床指南/共識中的安全性評估結(jié)果 在安全性方面，6篇臨床指南/專家共識提及PPIs的安全性，包括常見的例如頭痛、胃腸道不適癥狀等不良反應(yīng)，以及長期應(yīng)用時可能出現(xiàn)的腎臟疾病、骨折等風險[9-12，17，19]，其中1篇國內(nèi)的專家共識提到兒童應(yīng)用PPIs的安全性證據(jù)不充分，可部分參考成人研究結(jié)果[10]。納入臨床指南/共識中安全性評估結(jié)果如表4所示。

2.3.2 Meta分析文獻中的安全性評估結(jié)果 在安全性方面，本研究共納入Meta分析文獻4篇[20-21，23，25]，文獻質(zhì)量評價結(jié)果參見有效性評估部分。結(jié)果顯示，PPIs常見不良反應(yīng)主要包括腹瀉、消化不良、腹痛、惡心、高血壓等，但不良反應(yīng)的癥狀較為輕微，大多數(shù)患者停藥后可恢復;應(yīng)用PPIs不會提高心血管不良事件的發(fā)生率，但聯(lián)合抗血小板藥物可能增加腹瀉的發(fā)生風險。納入Meta分析文獻中安全性評估結(jié)果見表5。

2.4 經(jīng)濟性評估結(jié)果

2.4.1 臨床指南/共識中的經(jīng)濟性評估結(jié)果 在經(jīng)濟性方面，僅有1篇國外的臨床指南提及NSAIDs聯(lián)合PPIs的經(jīng)濟性[15]?？傮w來說，對于存在消化道和心血管風險的患者，NSAIDs聯(lián)合PPIs的成本-效益較高。納入臨床指南/共識中的經(jīng)濟性評估結(jié)果如表6所示。

2.4.2 Meta分析文獻中的經(jīng)濟性評估結(jié)果 在經(jīng)濟性方面，僅檢索篩選到1篇Meta分析文獻[20]。該文獻提及，從經(jīng)濟學的角度來考慮，每日口服20 mg埃索美拉唑就能有效地預防NSAIDs引起的潰瘍復發(fā)。納入Meta分析文獻中的經(jīng)濟性評估結(jié)果見表7。

3 討論

近年來，隨著NSAIDs、抗血小板藥物、抗惡性腫瘤藥物、激素類藥物等在臨床上的廣泛使用，藥物性消化道損傷在臨床中已較為常見。本研究通過對國內(nèi)外臨床指南/共識、系統(tǒng)評價/Meta分析文獻的數(shù)據(jù)系統(tǒng)地進行梳理及再評價，發(fā)現(xiàn)在有效性方面，臨床上應(yīng)用PPIs可以一定程度上預防藥物相關(guān)性胃黏膜損傷、消化道出血等的發(fā)生;PPIs是預防NSAIDs相關(guān)性消化道損傷的首選藥物，但目前在我國兒童群體中應(yīng)用屬于超說明書用藥，安全性方面證據(jù)不夠充分;在經(jīng)濟性方面，對于存在消化道和心血管風險的患者來說，NSAIDs聯(lián)合PPIs的成本-效益較高，但針對NSAIDs所致潰瘍的復發(fā)，增加PPIs的劑量并不能提高預防效果。

需要注意的是，雖然PPIs能在一定程度上預防藥物性消化道損傷的發(fā)生，但臨床合理用藥仍需要高度重視。減少NSAIDs、抗血小板藥、抗腫瘤藥、大劑量激素等易導致消化道損傷藥物的不合理使用，才是從源頭減少藥物性消化道損傷發(fā)生的有效策略[30]。

本研究的局限性主要體現(xiàn)在：由于國內(nèi)外相關(guān)文獻不足，本文僅對整體PPIs或單一品種的PPIs預防藥物性消化道損傷進行研究，未開展不同品種PPIs之間的比較研究。后續(xù)可以進一步開展不同品種PPIs預防藥物性消化道損傷的對比研究。

綜上，應(yīng)用PPIs預防藥物性消化道損傷在有效性方面的作用有循證證據(jù)支持，在成人中的安全性良好，具有一定的經(jīng)濟效益;但在兒童群體中的研究數(shù)據(jù)仍然缺乏，且在我國用于兒童仍屬于超說明書用藥，對于有嚴重潛在健康問題的兒童更缺乏使用經(jīng)驗，其規(guī)范合理的使用也應(yīng)引起臨床足夠重視。未來，仍需進一步開展基于中國兒童的多中心、前瞻性研究，完善藥品說明書中的兒童用藥信息，為兒童藥物性消化道損傷的防治以及PPIs的合理使用提供更多證據(jù)支持。

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（收稿日期：2021-04-13 修回日期：2021-07-09）

（編輯：劉明偉）