馬曉星 李永吉 朱文全 馮宇飛 袁橙

中圖分類號(hào) R943;R965 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）17-2171-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.17.21

摘 要 目的：了解小檗堿（BER）聯(lián)合化療藥物的協(xié)同抗腫瘤作用及其共遞送納米載體的研究進(jìn)展，以期為BER聯(lián)合化療藥物的臨床應(yīng)用和制劑開發(fā)提供參考。方法：以“小檗堿”“聯(lián)合給藥”“癌癥”“納米載體”“berberine”“co-delivery”“cancer”“nanocarriers”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Elsevier等數(shù)據(jù)庫中查詢2001年1月-2021年4月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)BER聯(lián)合化療藥物的協(xié)同抗腫瘤作用及其共遞送納米載體的研究進(jìn)行歸納總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：BER可通過克服腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性（MDR），增加化療藥物的敏感性;可協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖;可減小化療藥物的毒副作用，進(jìn)而發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。為了獲得最佳的協(xié)同抗腫瘤作用，研究人員常利用脂質(zhì)體、小分子/聚合物前藥納米粒、聚合物納米粒、脂質(zhì)納米粒等納米載體將化療藥物和BER共載。然而，目前BER與化療藥物的共遞送納米載體制劑尚未進(jìn)入臨床研究階段。在后續(xù)研究中，應(yīng)基于BER和化療藥物的理化性質(zhì)，優(yōu)化納米載體的制備工藝，或?qū)ER和化療藥物的共遞送納米載體進(jìn)行修飾，以實(shí)現(xiàn)其在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的靶向遞送，從而精準(zhǔn)釋放藥物。

關(guān)鍵詞 小檗堿;化療藥物;聯(lián)合給藥;納米載體;抗腫瘤作用

腫瘤是全世界人類死亡的主要原因之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年全世界有900多萬人死于腫瘤[1]。傳統(tǒng)的腫瘤治療方法包括手術(shù)切除、放療、化療或這些治療方法的組合。其中，化療仍是治療許多晚期腫瘤的主要方法[2]。然而，化療往往導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用并引起多藥耐藥（MDR）;且單一藥物治療易導(dǎo)致替代途徑的激活，使腫瘤復(fù)發(fā)[3]。腫瘤是一種極其復(fù)雜的疾病，涉及多種信號(hào)通路，因此，結(jié)合不同作用機(jī)制的藥物可協(xié)同增強(qiáng)治療效果，其中一種理想的方法是將化療藥物與天然化合物聯(lián)合應(yīng)用，以發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用[4]。

小檗堿（berberine，BER）是黃連中的主要生物堿，可通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期等多種機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用，且對(duì)正常細(xì)胞的毒性較小[5-6]。越來越多的研究表明，BER與化療藥物聯(lián)用可以發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用[7-9]。盡管同時(shí)給予游離的化療藥物和BER實(shí)現(xiàn)了協(xié)同抗腫瘤作用，但由于兩者在體內(nèi)的分布不同，且到達(dá)腫瘤部位時(shí)藥物的比例不可控制，導(dǎo)致游離藥物聯(lián)合治療在臨床應(yīng)用中的效果并不理想，無法達(dá)到最佳的抗腫瘤療效[10-12]。為了達(dá)到最佳的協(xié)同抗腫瘤作用，研究人員開發(fā)了共遞送納米載體，以共載化療藥物和BER，且這種納米載體的藥物劑量可按所需比例進(jìn)行調(diào)整，然后共遞送至腫瘤組織或細(xì)胞，目前在腫瘤的聯(lián)合治療中取得了一定的進(jìn)展。

筆者以“小檗堿”“聯(lián)合給藥”“腫瘤”“納米載體” “berberine”“co-delivery”“cancer”“nanocarriers”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Elsevier等數(shù)據(jù)庫中查詢2001年1月-2021年4月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)BER聯(lián)合化療藥物的協(xié)同抗腫瘤作用及其共遞送納米載體的研究進(jìn)行歸納總結(jié)，以期為BER聯(lián)合化療藥物的臨床應(yīng)用和制劑開發(fā)提供參考。

1 BER聯(lián)合化療藥物的協(xié)同抗腫瘤作用

1.1 克服腫瘤細(xì)胞的MDR，增加化療藥物敏感性

腫瘤化療的效果往往受到MDR的影響[13]。與單藥療法和新化合物相比，多藥療法更有可能避免或延遲MDR的產(chǎn)生[14]。

拉帕替尼是一種新型的表皮生長因子受體2/表皮生長因子受體（HER2/EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，被用于治療HER2陽性乳腺癌，但獲得性耐藥限制了拉帕替尼的臨床治療效果[15]。Zhang等[16]研究了拉帕替尼聯(lián)合BER對(duì)拉帕替尼耐藥細(xì)胞系BT-474 LapR和AU-565 LapR的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，拉帕替尼聯(lián)合BER誘導(dǎo)上述耐藥細(xì)胞發(fā)生的凋亡水平高于拉帕替尼或BER單藥組;同時(shí)，兩者聯(lián)合用藥上調(diào)了上述耐藥細(xì)胞中活性氧簇（ROS）水平，下調(diào)了致癌轉(zhuǎn)錄因子（c-Myc）水平，從而證實(shí)BER增加了上述耐藥細(xì)胞對(duì)拉帕替尼的敏感性。缺氧誘發(fā)的MDR是影響腫瘤治療的主要因素之一[17]。Pan等[18]將乳腺癌MCF-7細(xì)胞置于缺氧條件下培養(yǎng)1周，以誘導(dǎo)其對(duì)阿霉素（DOX）耐藥;同時(shí)，考察不同劑量的BER是否能克服DOX的耐藥性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低劑量BER可以通過抑制MCF-7細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）和P-糖蛋白（P-gp）的表達(dá)來增強(qiáng)DOX的敏感性;大劑量BER可通過腺苷酸激活蛋白激酶-HIF1α-p53（AMPK-HIF-1α-p53）途徑直接誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步的體內(nèi)研究也顯示，與BER、DOX單藥組比較，低劑量BER聯(lián)合DOX組乳腺癌模型小鼠的腫瘤體積和質(zhì)量均顯著減小，表明BER增加了DOX對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性。腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）是一種良好的癌癥治療藥物，可選擇性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，但易產(chǎn)生耐藥性，使得其應(yīng)用受到限制[19]。Refaat等[20]將重組人TRAIL Apo II配體（rTRAIL）和BER聯(lián)合使用后發(fā)現(xiàn)，兩者可協(xié)同降低對(duì)TRAIL耐藥的人乳腺癌MDA-MB-468細(xì)胞的活力，由此說明，BER可增加該耐藥細(xì)胞對(duì)TRAIL的敏感性。

1.2 協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖

細(xì)胞凋亡是一種自主的細(xì)胞死亡，涉及多種蛋白質(zhì)的激活、表達(dá)和調(diào)控，并受到相關(guān)基因（如p53、caspase家族基因、survivin）的控制[21]。臨床上，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是化療藥物控制腫瘤發(fā)展的重要途徑。

Tong等[22]研究了DOX和BER在肺癌A549細(xì)胞和宮頸癌HeLa細(xì)胞中的聯(lián)合作用。結(jié)果顯示，DOX和BER聯(lián)合使用可對(duì)A549細(xì)胞和HeLa細(xì)胞產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng);且與單藥組比較，DOX+BER聯(lián)合組的凋亡細(xì)胞數(shù)顯著增加，表明BER增強(qiáng)了DOX對(duì)A549細(xì)胞和HeLa細(xì)胞的抑制作用。Mittal等[23]研究了BER聯(lián)合DOX對(duì)黑素瘤B16F10細(xì)胞的體內(nèi)外抑制作用。結(jié)果顯示，兩者聯(lián)合用藥后，可導(dǎo)致B16F10細(xì)胞于G2/M周期阻滯、抑癌基因p27/Kip1表達(dá)水平降低，同時(shí)對(duì)蛋白激酶B（Akt）的磷酸化抑制作用增強(qiáng)。在進(jìn)一步的B16F10荷瘤模型小鼠實(shí)驗(yàn)中，與DOX單藥組比較，DOX+BER聯(lián)合組小鼠的腫瘤體積和質(zhì)量均顯著減小;經(jīng)免疫組化分析顯示，DOX+BER聯(lián)合組小鼠腫瘤組織中增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）陽性細(xì)胞顯著減少，活化的胱天蛋白酶3（cleaved caspase-3）陽性細(xì)胞顯著增加，表明DOX、BER聯(lián)合用藥具有較強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞生長和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。Du等[24]研究了BER和吳茱萸堿聯(lián)合使用在體內(nèi)外對(duì)乳腺癌MCF-7細(xì)胞的協(xié)同作用。結(jié)果顯示，與單藥組比較，BER+吳茱萸堿聯(lián)合組可顯著誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞凋亡和G0/G1周期阻滯;同時(shí)，兩藥聯(lián)合后可顯著抑制MCF-7荷瘤模型小鼠的腫瘤生長。

1.3 減小化療藥物的毒副作用

多數(shù)化療藥物在治療期間會(huì)產(chǎn)生一系列副作用，從而引起多種不良反應(yīng)，如心臟毒性、腎毒性、肝毒性和周圍神經(jīng)病變等[25]。目前，已有研究表明，BER與化療藥物聯(lián)合使用，可在一定程度上減少化療藥物的毒副作用。

Guan等[26]研究發(fā)現(xiàn)，BER聯(lián)合吳茱萸堿可協(xié)同抑制結(jié)直腸癌Caco-2細(xì)胞生長;同時(shí)，BER能降低吳茱萸堿誘導(dǎo)的H9c2心肌細(xì)胞凋亡百分比，減輕細(xì)胞損傷。DOX作為臨床常用的抗腫瘤藥物，雖療效確切，但卻具有明顯的心臟毒性，同時(shí)對(duì)肝、腎、腦也有一定的毒性，從而導(dǎo)致其在臨床應(yīng)用中受到限制[27]。目前，已有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)BER可減輕DOX導(dǎo)致的心、肝、腎等毒性。例如Zhao等[28]采用DOX誘導(dǎo)心肌損傷合并QRS波持續(xù)時(shí)間延長的模型小鼠，并研究BER對(duì)該模型小鼠的改善作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BER可明顯抑制DOX誘導(dǎo)的QRS波持續(xù)時(shí)間延長，減輕小鼠心肌損傷，并降低血清中乳酸脫氫酶（LDH）活性，由此表明BER對(duì)DOX所致的心肌損傷具有保護(hù)作用。Wu等[29]在DOX誘導(dǎo)的大鼠心肌損傷模型中發(fā)現(xiàn)，BER能顯著降低模型大鼠心肌組織中丙二醛（MDA）水平，并減輕心肌組織損傷。Chen等[30]研究了BER對(duì)DOX誘導(dǎo)的大鼠急性腎毒性的改善作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與DOX單藥組比較，BER+DOX聯(lián)合組大鼠腎組織中過氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）的活性顯著升高，MDA含量顯著下降，由此表明BER能減輕DOX誘導(dǎo)的腎毒性。

2 BER聯(lián)合化療藥物的共遞送納米載體

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，只有最佳比例的聯(lián)合藥物被遞送至腫瘤細(xì)胞時(shí)，才能產(chǎn)生最佳的協(xié)同作用;由于聯(lián)合藥物具有不同的藥動(dòng)學(xué)行為，導(dǎo)致兩者釋放行為不同、生物分布不均勻，從而無法實(shí)現(xiàn)聯(lián)合藥物在腫瘤部位按最佳比例蓄積，進(jìn)而限制了治療效果[31]。因此，研究人員開發(fā)了多種納米載體用于共遞送化療藥物和BER至腫瘤部位，使兩藥同時(shí)或連續(xù)釋放，并增加其在體內(nèi)外的穩(wěn)定性，進(jìn)一步提高協(xié)同作用。

2.1 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是由磷脂雙分子層組成的囊泡，可將疏水性藥物封裝在脂質(zhì)雙分子層中，將親水性藥物包裹在內(nèi)部的水核中;其可負(fù)載較多的藥物至靶部位，具有生物相容性好等優(yōu)點(diǎn);此外，脂質(zhì)體還可以通過表面修飾、連接不同配體實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向作用，從而定位釋放抗腫瘤藥物[32-33]。

Yang等[34]采用薄膜水化法制備了米托蒽醌（MIT）與BER共載脂質(zhì)體（MBL）：該脂質(zhì)體不僅能延長MIT和BER的血液循環(huán)時(shí)間，還能促進(jìn)兩者在腫瘤部位的積聚;在4T1乳腺癌模型小鼠中，與MIT脂質(zhì)體的治療結(jié)果比較，MBL能更好地抑制小鼠腫瘤的生長，并降低其心臟毒性。WANG等[35]構(gòu)建了伊立替康（IRI）和BER的共遞送脂質(zhì)體（lipBI），使lipBI進(jìn)入胰腺癌模型小鼠體內(nèi)后可保持協(xié)同比例，并改善IRI和BER在腫瘤部位的分布;與IRI脂質(zhì)體比較，lipBI可顯著抑制小鼠的腫瘤生長（P<0.05），并降低IRI的胃腸道毒性。Tuo等[36]將BER衍生物插入脂質(zhì)體雙層膜中，作為線粒體靶向配體，進(jìn)而制備葉酸偶聯(lián)的DOX脂質(zhì)體（MT-FOL-PLS）。結(jié)果顯示，MT-FOL-PLS對(duì)耐藥乳腺癌MCF-7/ADR細(xì)胞的毒性和促凋亡作用強(qiáng)于游離DOX脂質(zhì)體;此外，MT-FOL-PLS還可增加DOX在腫瘤部位的分布，進(jìn)而更好地抑制腫瘤的生長。

2.2 小分子/聚合物前藥納米粒

藥物可與小分子或聚合物通過物理或化學(xué)反應(yīng)連接成具有兩親性的前藥，然后自組裝成納米粒，以實(shí)現(xiàn)共遞藥、靶向性、腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性釋藥[37]。

Lin等[38]通過納米沉淀法將BER衍生物和DOX制成自組裝納米藥物，并以磷脂-聚乙二醇-葉酸（DSPE-PEG-FA）和透明質(zhì)酸（HA）對(duì)納米藥物表面進(jìn)行修飾，得到FA 和HA 共修飾的BER衍生物和DOX自組裝納米粒（HA-FA-BD NDs）;當(dāng)HA-FA-BD NDs到達(dá)腫瘤部位后，葉酸修飾的BER衍生物和DOX自組裝納米粒（FA-BD NDs）和未修飾的納米粒（BD NDs）先后暴露，從而促進(jìn)細(xì)胞攝取、溶酶體逃逸和靶向線粒體，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Cheng等[39]將喜樹堿（CPT）和BER通過谷胱甘肽（GSH）響應(yīng)的二硫鍵結(jié)合制得前藥（CPT-ss-BER），然后包載光敏劑吲哚菁綠（ICG）共組裝成納米藥物CPT-ss-BER/ICG NPs。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該納米藥物可特異性靶向癌細(xì)胞的線粒體;同時(shí)，在輻射、酸性條件和高濃度GSH的作用下，其表現(xiàn)出異常的不穩(wěn)定性，并引起前藥的快速分解和藥物的加速釋放，從而加速腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤生長。Zheng等[40]設(shè)計(jì)了由4T1乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞膜囊泡覆蓋的DOX和BER組成的前藥自組裝納米制劑DBNP@CM，該制劑具有同源靶向性和低免疫原性，可增加藥物在4T1乳腺癌模型小鼠的腫瘤部位的蓄積，且可通過阻斷高遷移率族蛋白B1-Toll樣受體4（HMGB1-TLR4）軸，顯著地抑制了乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移。Khan等[41]將DOX通過碳化二亞胺反應(yīng)共軛至聚乳酸羥基乙酸共聚物（PLGA）上，得到PLGA-DOX共軛物（PDC），再以PDC封裝BER得到PDBNP。結(jié)果顯示，PDBNP對(duì)乳腺癌MDA-MB-231、T47D細(xì)胞均具有良好的抑制作用;進(jìn)一步的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究顯示，與DOX、BER游離藥物比較，PDBNP中DOX和BER的曲線下面積（AUC0-∞）分別增大了18倍和2.9倍，半衰期（t1/2）增大了14.65倍和5.52倍。由此說明，DOX和BER被制成PDBNP后，其生物利用度增加。

2.3 聚合物納米粒

聚合物納米粒由天然或合成的高分子材料聚合而成，能增加藥物的溶解性、穩(wěn)定性，并提高生物利用度，同時(shí)具有緩釋性、靶向性的特點(diǎn)[42-43]。

Elgohary等[44]以白蛋白納米粒（HSA NPs）聯(lián)合遞送依托泊苷（ETP）和BER用于協(xié)同治療肺癌：ETP被預(yù)先配制為水溶性納米晶以克服其難溶性，水溶性的BER則采用去溶劑化法被直接封裝于HSA NPs中;然后，以甘露糖和苯硼酸修飾HSA NPs，以實(shí)現(xiàn)最大化的腫瘤靶向性。結(jié)果顯示，雙靶向的HSA NPs可增強(qiáng)肺癌A549細(xì)胞對(duì)藥物的攝取，從而抑制該癌細(xì)胞的生長;進(jìn)一步的體內(nèi)研究顯示，與游離的BER+ETP聯(lián)合給藥比較，雙靶向的HSA NPs具有更好的抗腫瘤效果。Abdelmoneem等[45]使用乳糖酸（LA）和FA修飾的酪蛋白膠束（CAS-MCs）共包埋地奧司明（DSN）和BER，制得雙靶向載DSN/BER的CAS-MCs（LA/FA-CAS-MCs）。結(jié)果顯示，LA/FA-CAS-MCs可增強(qiáng)肝癌HepG2細(xì)胞對(duì)藥物的攝取能力;進(jìn)一步的體內(nèi)研究顯示，LA/FA-CAS-MCs能抑制肝癌模型小鼠的腫瘤生長，其作用機(jī)制可能與激活caspase-3，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）和環(huán)氧化酶-2（COX-2）有關(guān)。

2.4 脂質(zhì)納米粒

脂質(zhì)納米粒通常由藥物分子、固體脂質(zhì)、表面活性劑和輔助表面活性劑組成，兼有聚合物納米粒和脂質(zhì)體的共同優(yōu)勢，能同時(shí)高劑量負(fù)載親水和親脂性藥物;另外，表面的自由官能團(tuán)可與配體連接，實(shí)現(xiàn)靶向性[46-47]。

10-羥基喜樹堿（10-HCPT）是一種有效治療肝癌的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，但因耐藥而阻礙了其應(yīng)用;BER可顯著降低缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）的水平，從而對(duì)抗10-HCPT耐藥[48]。因此，常將BER與10-HCPT聯(lián)用，以產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，增加10-HCPT的抗腫瘤活性。Qi等[49]采用高壓勻質(zhì)法制備了一種共遞送10-HCPT和BER的脂質(zhì)微球（LM），用于協(xié)同治療肝癌。結(jié)果顯示，LM對(duì)人肝癌Hep-3B細(xì)胞具有很強(qiáng)的抗增殖能力;進(jìn)一步在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與BER、10-HCPT單藥組比較，LM組的t1/2、AUC0-∞均顯著增加，且在肝腫瘤組織中的蓄積增多、生物利用度提高。

脂質(zhì)納米粒在體內(nèi)由于穩(wěn)定性差，可能會(huì)使得藥物提前釋放，從而導(dǎo)致藥物通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）迅速從循環(huán)中清除[46]。為了克服上述不足，研究人員利用蛋白質(zhì)和多糖等親水性聚合物制備層-層自組裝脂質(zhì)納米粒，這一方面可以延緩RES清除、延長血液循環(huán)、增強(qiáng)透過及滯留（EPR）效應(yīng)，另一方面還可實(shí)現(xiàn)靶向性[50]。Kabary等[51]利用乳鐵蛋白（LF）和HA開發(fā)層-層組裝的脂質(zhì)納米粒（HA/LF-LbL-RAP-BER/SLS-NPs），用于遞送BER和拉帕霉素（RAP），以協(xié)同治療肺癌。結(jié)果顯示，HA/LF-LbL-RAP-BER/SLS-NPs中BER的釋放加快，RAP的釋放被控制，從而增加了肺癌細(xì)胞對(duì)RAP的敏感性。進(jìn)一步在肺癌模型小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與BER+RAP游離藥物組比較，HA/LF-LbL-RAP-BER/SLS-NPs組小鼠的肺病灶數(shù)減少了88.09%。

2.5 其他納米載體

Zhang等[52]開發(fā)了HA偶聯(lián)的Janus磁-介孔二氧化硅納米載體HA-MSN@DB，用于裝載DOX和BER。結(jié)果顯示，與DOX+BER游離藥物組比較，HA-MSN@DB組中的DOX和BER在肝癌HepG2細(xì)胞中保留率更高，且該納米載體能有效抑制HepG2細(xì)胞的再聚集;進(jìn)一步在H22異種移植荷瘤模型小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與DOX單藥組比較，HA-MSN@DB組小鼠的存活率顯著增加。

Lin等[53]采用注入-超聲結(jié)合法制備了BER聯(lián)合吳茱萸堿的醇質(zhì)體，并研究其對(duì)黑色素瘤B16細(xì)胞的抑制作用。結(jié)果顯示，與BER+吳茱萸堿游離藥物比較，該醇質(zhì)體對(duì)B16細(xì)胞的抑制作用顯著增強(qiáng)。

3 結(jié)語

聯(lián)合治療已成為各種不同類型癌癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，可提高患者的整體療效[54]。BER已被證明可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期等多種機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用，對(duì)多種癌癥有效，可作為化療輔助劑或聯(lián)合藥物進(jìn)一步加強(qiáng)其應(yīng)用[55]。經(jīng)筆者整理文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，BER可通過克服腫瘤細(xì)胞的MDR，增加化療藥物敏感性;可協(xié)同化療藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖;可減小化療藥物的毒副作用，進(jìn)而發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。然而，給予游離化療藥物和BER的傳統(tǒng)方法可能會(huì)限制協(xié)同作用的有效發(fā)揮[56]。因此，為了獲得最佳的協(xié)同抗腫瘤作用，研究人員常利用納米載體將化療藥物和BER共載，從而精確地將藥物遞送到腫瘤組織，并以最佳比例實(shí)現(xiàn)藥物的同時(shí)或連續(xù)釋放。目前，BER聯(lián)合化療藥物的共遞送納米載體有脂質(zhì)體、小分子/聚合物前藥納米粒、聚合物納米粒、脂質(zhì)納米粒等。

由于安全性、制備工藝的復(fù)雜性、精準(zhǔn)釋藥等問題的限制，BER與化療藥物的共遞送納米載體制劑尚未進(jìn)入臨床研究階段。首先，雖然納米載體材料多為無毒或低毒，具有良好的生物相容性和可降解性，但當(dāng)其粒徑達(dá)到納米級(jí)別時(shí)，可能會(huì)產(chǎn)生一些生物學(xué)效應(yīng)，如引起炎癥、氧化應(yīng)激或線粒體功能紊亂等[57]。其次，因?yàn)榧{米載體至少要裝載BER和化療藥物兩種成分，在制備的過程中，一種藥物的裝載可能會(huì)影響另一種藥物的包封率和載藥量[54]。因此，在后續(xù)研究中應(yīng)基于化療藥物和BER的理化性質(zhì)，優(yōu)化其共遞送納米載體的制備工藝。此外，EPR效應(yīng)使抗腫瘤藥物能選擇性地分布在腫瘤組織，但不能進(jìn)入細(xì)胞釋放藥物;BER與化療藥物的作用靶點(diǎn)可能位于癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核，但納米載體只能將藥物遞送至腫瘤組織[50]。因此，后續(xù)研究也應(yīng)對(duì)BER和化療藥物的共遞送納米載體進(jìn)行修飾，以實(shí)現(xiàn)其在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的靶向遞送，從而精準(zhǔn)釋放藥物。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] BRAY F，F(xiàn)ERLAY J，SOERJOMATARAM I，et al. Glo- bal cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

[ 2 ] WEI Q Y，HE K M，CHEN J L，et al. Phytofabrication of nanoparticles as novel drugs for anticancer applications[J]. Molecules，2019，24（23）：4246.

[ 3 ] ZHANG J，LI X，HUANNG L. Anticancer activities of phytoconstituents and their liposomal targeting strategies against tumor cells and the microenvironment[J]. Adv Drug Deliv Rev，2020，154/155：245-273.

[ 4 ] TAN B L，NORHAIZAN M E. Curcumin combination chemotherapy：the implication and efficacy in cancer[J]. Molecules，2019，24（14）：2527.

[ 5 ] XU J，LONG Y，NI L，et al. Anticancer effect of berberine based on experimental animal models of various cancers：a systematic review and meta-analysis[J]. BMC Cancer，2019，19（1）：589.

[ 6 ] 孫強(qiáng)，何曼，張夢，等.小檗堿抗腫瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中草藥，2021，52（2）：603-612.

[ 7 ] WEN C，WU L，F(xiàn)U L，et al. Berberine enhances the anti- tumor activity of tamoxifen in drug-sensitive MCF-7 and drug-resistant MCF-7/TAM cells[J]. Mol Med Rep，2016，14（3）：2250-2256.

[ 8 ] 蔣國君，李利，吳小祥，等.黃連素在A549細(xì)胞中對(duì)順鉑抗腫瘤作用的影響及其機(jī)制[J].中國肺癌雜志，2015，18（8）：481-486.

[ 9 ] ZHU T，LI LL，XIAO G F，et al. Berberine increases doxorubicin sensitivity by suppressing STAT3 in lung cancer[J]. Am J Chin Med，2015，43（7）：1487-1502.

[10] 石金鳳，李杰，楊曉琴，等.中藥活性成分協(xié)同化療藥物的納米共載體系聯(lián)合抗腫瘤現(xiàn)狀分析[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2019，54（2）：258-268.

[11] HE C，TANG Z，TIAN H，et al. Co-delivery of chemothe- rapeutics and proteins for synergistic therapy[J]. Adv Drug Deliv Rev，2016，98：64-76.

[12] 邢玉桂.吳茱萸堿脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及小鼠體內(nèi)的組織分布研究[J].中國藥房，2016，27（16）：2236- 2239.

[13] LI Y J，LEI Y H，YAO N，et al. Autophagy and multidrug resistance in cancer[J]. Chin J Cancer，2017，6（1）：52.

[14] BLOCK K I，GYLLENHAAL C，LOWE L，et al. A broad- spectrum integrative design for cancer prevention and the- rapy：the challenge ahead[J]. Semin Cancer Biol，2015，35：S1-S4.

[15] CAMPONE M，JUIN P，ANDRE F，et al. Resistance to HER2 inhibitors：is addition better than substitution？ Rationale for the hypothetical concept of drug sedimentation[J]. Crit Rev Oncol Hematol，2011，78（3）：195-205.

[16] ZHANG R，QIAO H，CHEN S，et al. Berberine reverses lapatinib resistance of HER2-positive breast cancer cells by increasing the level of ROS[J]. Cancer Biol Ther，2016，17（9）：925-934.

[17] MANOOCHEHRI K H，AFSHAR S，NAJAFI R，et al. Hypoxia：a double-edged sword in cancer therapy[J]. Cancer Invest，2016，34（10）：536-545.

[18] PAN Y，SHAO D，ZHAO Y，et al. Berberine reverses hypoxia-induced chemoresistance in breast cancer through the inhibition of AMPK-HIF-1α[J]. Int J Biol Sci，2017，13（6）：794-803.

[19] GALSKI H，OVED-GELBER T，SIMANOVSKY M，et al. P-glycoprotein-dependent resistance of cancer cells toward the extrinsic TRAIL apoptosis signaling pathway[J]. Biochem Pharmacol，2013，86（5）：584-596.

[20] REFAAT A，ABDELHAMED S，YAGITA H，et al. Berbe- rine enhances tumor necrosis factor-related apoptosis-? ? inducing ligand-mediated apoptosis in breast cancer[J]. Oncol Lett，2013，6（3）：840-844.

[21] GOLDAR S，KHANIANI M S，DERAKHSHAN S M，? ?et al. Molecular mechanisms of apoptosis and roles in cancer development and treatment[J]. Asian Pac J Cancer Prev，2015，16（6）：2129-2144.

[22] TONG N，ZHANG J，CHEN Y，et al. Berberine sensitizes mutliple human cancer cells to the anticancer effects of doxorubicin in vitro[J]. Oncol Lett，2012，3（6）：1263- 1267.

[23] MITTAL A，TABASUM S，SINGH R P. Berberine in combination with doxorubicin suppresses growth of murine melanoma B16F10 cells in culture and xenograft[J]. Phytomedicine，2014，21（3）：340-347.

[24] DU J，SUN Y，LU Y Y，et al. Berberine and evodiamine act synergistically against human breast cancer MCF-7 cells by inducing cell cycle arrest and apoptosis[J]. Anticancer Res，2017，37（11）：6141-6151.

[25] LIN S R，CHANG C H，HSU CF，et al. Natural compounds as potential adjuvants to cancer therapy：preclinical evidence[J]. Br J Pharmacol，2020，177（6）：1409- 1423.

[26] GUAN X，ZHENG X，VONG C T，et al. Combined effects of berberine and evodiamine on colorectal cancer cells and cardiomyocytes in vitro[J]. Eur J Pharmacol，2020，875：173031.

[27] 宋霞，程濱，劉謀治，等.小檗堿對(duì)多柔比星的增效減毒作用及其機(jī)制研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2014，29（3）：306-311.

[28] ZHAO X Y，ZHANG J，TONG N N，et al. Berberine atte- nuates doxorubicin-induced cardiotoxicity in mice[J]. Int Med Res，2011，39（5）：1720-1727.

[29] WU Y Z，ZHANG L，WU Z X，et al. Berberine ameliorates doxorubicin-induced cardiotoxicity via a SIRT1/p66Shc-mediated pathway[J]. Oxid Med Cell Longev，2019，2019：2150394.

[30] CHEN X，ZHANG Y，ZHU Z，et al. Protective effect of berberine on doxorubicin induced acute hepatorenal toxicity in rats[J]. Mol Med Rep，2016，13（5）：3953-3960.

[31] GUPTA P，JANI K A，YANG D H，et al. Revisiting the role of nanoparticles as modulators of drug resistance and metabolism in cancer[J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol，2016，12（3）：281-289.

[32] ZUNUNI V S，SALEHI R，DAVARAN S，et al. Liposome-based drug co-delivery systems in cancer cells[J]. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl，2017，71：1327-1341.

[33] YU G，NING Q，MO Z，et al. Intelligent polymeric micelles for multidrug co-delivery and cancer therapy[J].? ?Artif Cells Nanomed Biotechnol，2019，47（1）：1476-1487.

[34] YANG Z，ZHAO L，WANG X，et al. Ratiometric delivery of mitoxantrone and berberine co-encapsulated liposomes to improve antitumor efficiency and decrease cardiac to- xicity[J]. AAPS Pharm Sci Tech，2021，22（1）：46.

[35] WANG X，LIU Y，XU W，et al. Irinotecan and berberine co-delivery liposomes showed improved efficacy and reduced intestinal toxicity compared with Onivyde for pancreatic cancer[J]. Drug Deliv Transl Res，2021[2021-04- 20]. https：//link.springer.com/article/10.1007/s13346-020- 00884-4. DOI：10.1007/s13346-020-00884-4.

[36] TUO J，XIE Y，SONG J，et al. Development of a novel berberine-mediated mitochondria-targeting nano-platform for drug-resistant cancer therapy[J]. J Mater Chem B，2016，4（42）：6856-6864.

[37] 趙耀，楊璨羽，張強(qiáng)，等.腫瘤氧化還原微環(huán)境響應(yīng)型小分子前藥納米粒的代謝與藥效研究進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2021，56（2）：476-486.

[38] LIN C，YANG X，LI H，et al. Self-assembled nanomedicine combining a berberine derivative and doxorubicin for enhanced antitumor and antimetastatic efficacy via mitochondrial pathways[J]. Nanoscale，2021，13（13）：6605- 6623.

[39] CHENG Y，JI Y，TONG J. Triple stimuli-responsive supramolecular nanoassembly with mitochondrial targetability for chemophotothermal therapy[J]. J Control Release，2020，327：35-49.

[40] ZHENG X，ZHAO Y，JIA Y，et al. Biomimetic co-assembled nanodrug of doxorubicin and berberine suppresses chemotherapy-exacerbated breast cancer metastasis[J]. Biomaterials，2021，271：120716.

[41] KHAN I，JOSHI G，NAKHATE K T，et al. Nano-co-deli- very of berberine and anticancer drug using PLGA nanoparticles：exploration of better anticancer activity and in vivo kinetics[J]. Pharm Res，2019，36（10）：149.

[42] 謝順嵐，宋金春，楊小青，等.姜黃素聚合物納米粒的研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，34（10）：1325-1328.

[43] 寇亮，麻燕琴，羅琨映，等.白蛋白納米粒給藥載體的研究進(jìn)展[J].西北民族大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2017，38（4）：9-13.

[44] ELGOHARY M M，HELMY M W，MORTADA S M，? ? et al. Dual-targeted nano-in-nano albumin carriers enhance the efficacy of combined chemo/herbal therapy of lung cancer[J]. Nanomedicine （Lond），2018，13（17）：2221-2224.

[45] ABDELMONEEM M A，MAHMOUD M，ZAKY A，et al. Dual-targeted casein micelles as green nanomedicine for synergistic phytotherapy of hepatocellular carcinoma[J]. J Control Release，2018，287：78-93.

[46] RAJPOOT K. Solid lipid nanoparticles：a promising nanomaterial in drug delivery[J]. Curr Pharm Des，2019，25（37）：3943-3959.

[47] 馬鈺，胡靜，劉寶瑞，等.納米給藥系統(tǒng)抗惡性腫瘤治療的研究進(jìn)展[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2017，30（6）：541-545.

[48] LIN S，TSAI S C，LEE C C，et al. Berberine inhibits HIF-1alpha expression via enhanced proteolysis[J]. Mol Pharmacol，2004，66（3）：612-619.

[49] QI Y，LIU G. Berberine-10-hydroxy camptothecine-loa- ded lipid microsphere for the synergistic treatment of liver cancer by inhibiting topoisomerase and HIF-1α[J]. Drug Deliv，2021，28（1）：171-182.

[50] SABRA S，ABDELMONEEM M，ABDELWAKIL M，? ?et al. Self-assembled nanocarriers based on amphiphilic natural polymers for anti-cancer drug delivery applications[J]. Curr Pharm Des，2017，23（35）：5213-5229.

[51] KABARY D M，HELMY M W，ELKHODAIRYl K A，? et al. Hyaluronate/lactoferrin layer-by-layer-coated lipid nanocarriers for targeted co-delivery of rapamycin and berberine to lung carcinoma[J]. Colloids Surf B Biointerfaces，2018，169：183-194.

[52] ZHANG F，JIA Y，ZHENG X，et al. Janus nanocarrier- based co-delivery of doxorubicin and berberine weakens chemotherapy-exacerbated hepatocellular carcinoma recurrence[J]. Acta Biomater，2019，100：352-364.

[53] LIN H，LIN L，CHOI Y，et al. Development and in-vitro evaluation of co-loaded berberine chloride and evodia- mine ethosomes for treatment of melanoma[J]. Int J Pharm，2020，581：119278.

[54] QI S S，SUN J H，YU H H，et al. Co-delivery nanoparticles of anti-cancer drugs for improving chemotherapy efficacy[J]. Drug Deliv，2017，24（1）：1909-1926.

[55] WANG Y，LIU Y，DU X，et al. The anti-cancer mechanisms of berberine：a review[J]. Cancer Manag Res，2020，12：695-702.

[56] 葉鵬，張文典，楊坦，等.納米給藥系統(tǒng)的抗腫瘤藥物聯(lián)合治療策略[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，35（7）：752-757.

[57] KEMP J A，SHIM M S，HEO C Y，et al. “Combo” nanomedicine：co-delivery of multi-modal therapeutics for efficient，targeted，and safe cancer therapy[J]. Adv Drug? ? ?Deliv Rev，2016，98：3-18.

（收稿日期：2021-04-25 修回日期：2021-07-04）

（編輯：唐曉蓮）