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        小檗堿聯(lián)合化療藥物的協(xié)同抗腫瘤作用及其共遞送納米載體的研究進(jìn)展

        2021-09-22 07:25:19馬曉星李永吉朱文全馮宇飛袁橙
        中國藥房 2021年17期

        馬曉星 李永吉 朱文全 馮宇飛 袁橙

        中圖分類號(hào) R943;R965 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408(2021)17-2171-06

        DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.17.21

        摘 要 目的:了解小檗堿(BER)聯(lián)合化療藥物的協(xié)同抗腫瘤作用及其共遞送納米載體的研究進(jìn)展,以期為BER聯(lián)合化療藥物的臨床應(yīng)用和制劑開發(fā)提供參考。方法:以“小檗堿”“聯(lián)合給藥”“癌癥”“納米載體”“berberine”“co-delivery”“cancer”“nanocarriers”等為關(guān)鍵詞,在中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Elsevier等數(shù)據(jù)庫中查詢2001年1月-2021年4月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)BER聯(lián)合化療藥物的協(xié)同抗腫瘤作用及其共遞送納米載體的研究進(jìn)行歸納總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論:BER可通過克服腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性(MDR),增加化療藥物的敏感性;可協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤細(xì)胞增殖;可減小化療藥物的毒副作用,進(jìn)而發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。為了獲得最佳的協(xié)同抗腫瘤作用,研究人員常利用脂質(zhì)體、小分子/聚合物前藥納米粒、聚合物納米粒、脂質(zhì)納米粒等納米載體將化療藥物和BER共載。然而,目前BER與化療藥物的共遞送納米載體制劑尚未進(jìn)入臨床研究階段。在后續(xù)研究中,應(yīng)基于BER和化療藥物的理化性質(zhì),優(yōu)化納米載體的制備工藝,或?qū)ER和化療藥物的共遞送納米載體進(jìn)行修飾,以實(shí)現(xiàn)其在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的靶向遞送,從而精準(zhǔn)釋放藥物。

        關(guān)鍵詞 小檗堿;化療藥物;聯(lián)合給藥;納米載體;抗腫瘤作用

        腫瘤是全世界人類死亡的主要原因之一,據(jù)統(tǒng)計(jì),2018年全世界有900多萬人死于腫瘤[1]。傳統(tǒng)的腫瘤治療方法包括手術(shù)切除、放療、化療或這些治療方法的組合。其中,化療仍是治療許多晚期腫瘤的主要方法[2]。然而,化療往往導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用并引起多藥耐藥(MDR);且單一藥物治療易導(dǎo)致替代途徑的激活,使腫瘤復(fù)發(fā)[3]。腫瘤是一種極其復(fù)雜的疾病,涉及多種信號(hào)通路,因此,結(jié)合不同作用機(jī)制的藥物可協(xié)同增強(qiáng)治療效果,其中一種理想的方法是將化療藥物與天然化合物聯(lián)合應(yīng)用,以發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用[4]。

        小檗堿(berberine,BER)是黃連中的主要生物堿,可通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期等多種機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用,且對(duì)正常細(xì)胞的毒性較小[5-6]。越來越多的研究表明,BER與化療藥物聯(lián)用可以發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用[7-9]。盡管同時(shí)給予游離的化療藥物和BER實(shí)現(xiàn)了協(xié)同抗腫瘤作用,但由于兩者在體內(nèi)的分布不同,且到達(dá)腫瘤部位時(shí)藥物的比例不可控制,導(dǎo)致游離藥物聯(lián)合治療在臨床應(yīng)用中的效果并不理想,無法達(dá)到最佳的抗腫瘤療效[10-12]。為了達(dá)到最佳的協(xié)同抗腫瘤作用,研究人員開發(fā)了共遞送納米載體,以共載化療藥物和BER,且這種納米載體的藥物劑量可按所需比例進(jìn)行調(diào)整,然后共遞送至腫瘤組織或細(xì)胞,目前在腫瘤的聯(lián)合治療中取得了一定的進(jìn)展。

        筆者以“小檗堿”“聯(lián)合給藥”“腫瘤”“納米載體” “berberine”“co-delivery”“cancer”“nanocarriers”等為關(guān)鍵詞,在中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Elsevier等數(shù)據(jù)庫中查詢2001年1月-2021年4月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)BER聯(lián)合化療藥物的協(xié)同抗腫瘤作用及其共遞送納米載體的研究進(jìn)行歸納總結(jié),以期為BER聯(lián)合化療藥物的臨床應(yīng)用和制劑開發(fā)提供參考。

        1 BER聯(lián)合化療藥物的協(xié)同抗腫瘤作用

        1.1 克服腫瘤細(xì)胞的MDR,增加化療藥物敏感性

        腫瘤化療的效果往往受到MDR的影響[13]。與單藥療法和新化合物相比,多藥療法更有可能避免或延遲MDR的產(chǎn)生[14]。

        拉帕替尼是一種新型的表皮生長因子受體2/表皮生長因子受體(HER2/EGFR)酪氨酸激酶抑制劑,被用于治療HER2陽性乳腺癌,但獲得性耐藥限制了拉帕替尼的臨床治療效果[15]。Zhang等[16]研究了拉帕替尼聯(lián)合BER對(duì)拉帕替尼耐藥細(xì)胞系BT-474 LapR和AU-565 LapR的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),拉帕替尼聯(lián)合BER誘導(dǎo)上述耐藥細(xì)胞發(fā)生的凋亡水平高于拉帕替尼或BER單藥組;同時(shí),兩者聯(lián)合用藥上調(diào)了上述耐藥細(xì)胞中活性氧簇(ROS)水平,下調(diào)了致癌轉(zhuǎn)錄因子(c-Myc)水平,從而證實(shí)BER增加了上述耐藥細(xì)胞對(duì)拉帕替尼的敏感性。缺氧誘發(fā)的MDR是影響腫瘤治療的主要因素之一[17]。Pan等[18]將乳腺癌MCF-7細(xì)胞置于缺氧條件下培養(yǎng)1周,以誘導(dǎo)其對(duì)阿霉素(DOX)耐藥;同時(shí),考察不同劑量的BER是否能克服DOX的耐藥性。結(jié)果發(fā)現(xiàn),低劑量BER可以通過抑制MCF-7細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)和P-糖蛋白(P-gp)的表達(dá)來增強(qiáng)DOX的敏感性;大劑量BER可通過腺苷酸激活蛋白激酶-HIF1α-p53(AMPK-HIF-1α-p53)途徑直接誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步的體內(nèi)研究也顯示,與BER、DOX單藥組比較,低劑量BER聯(lián)合DOX組乳腺癌模型小鼠的腫瘤體積和質(zhì)量均顯著減小,表明BER增加了DOX對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性。腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)是一種良好的癌癥治療藥物,可選擇性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,但易產(chǎn)生耐藥性,使得其應(yīng)用受到限制[19]。Refaat等[20]將重組人TRAIL Apo II配體(rTRAIL)和BER聯(lián)合使用后發(fā)現(xiàn),兩者可協(xié)同降低對(duì)TRAIL耐藥的人乳腺癌MDA-MB-468細(xì)胞的活力,由此說明,BER可增加該耐藥細(xì)胞對(duì)TRAIL的敏感性。

        1.2 協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤細(xì)胞增殖

        細(xì)胞凋亡是一種自主的細(xì)胞死亡,涉及多種蛋白質(zhì)的激活、表達(dá)和調(diào)控,并受到相關(guān)基因(如p53、caspase家族基因、survivin)的控制[21]。臨床上,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是化療藥物控制腫瘤發(fā)展的重要途徑。

        Tong等[22]研究了DOX和BER在肺癌A549細(xì)胞和宮頸癌HeLa細(xì)胞中的聯(lián)合作用。結(jié)果顯示,DOX和BER聯(lián)合使用可對(duì)A549細(xì)胞和HeLa細(xì)胞產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng);且與單藥組比較,DOX+BER聯(lián)合組的凋亡細(xì)胞數(shù)顯著增加,表明BER增強(qiáng)了DOX對(duì)A549細(xì)胞和HeLa細(xì)胞的抑制作用。Mittal等[23]研究了BER聯(lián)合DOX對(duì)黑素瘤B16F10細(xì)胞的體內(nèi)外抑制作用。結(jié)果顯示,兩者聯(lián)合用藥后,可導(dǎo)致B16F10細(xì)胞于G2/M周期阻滯、抑癌基因p27/Kip1表達(dá)水平降低,同時(shí)對(duì)蛋白激酶B(Akt)的磷酸化抑制作用增強(qiáng)。在進(jìn)一步的B16F10荷瘤模型小鼠實(shí)驗(yàn)中,與DOX單藥組比較,DOX+BER聯(lián)合組小鼠的腫瘤體積和質(zhì)量均顯著減小;經(jīng)免疫組化分析顯示,DOX+BER聯(lián)合組小鼠腫瘤組織中增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)陽性細(xì)胞顯著減少,活化的胱天蛋白酶3(cleaved caspase-3)陽性細(xì)胞顯著增加,表明DOX、BER聯(lián)合用藥具有較強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞生長和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。Du等[24]研究了BER和吳茱萸堿聯(lián)合使用在體內(nèi)外對(duì)乳腺癌MCF-7細(xì)胞的協(xié)同作用。結(jié)果顯示,與單藥組比較,BER+吳茱萸堿聯(lián)合組可顯著誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞凋亡和G0/G1周期阻滯;同時(shí),兩藥聯(lián)合后可顯著抑制MCF-7荷瘤模型小鼠的腫瘤生長。

        1.3 減小化療藥物的毒副作用

        多數(shù)化療藥物在治療期間會(huì)產(chǎn)生一系列副作用,從而引起多種不良反應(yīng),如心臟毒性、腎毒性、肝毒性和周圍神經(jīng)病變等[25]。目前,已有研究表明,BER與化療藥物聯(lián)合使用,可在一定程度上減少化療藥物的毒副作用。

        Guan等[26]研究發(fā)現(xiàn),BER聯(lián)合吳茱萸堿可協(xié)同抑制結(jié)直腸癌Caco-2細(xì)胞生長;同時(shí),BER能降低吳茱萸堿誘導(dǎo)的H9c2心肌細(xì)胞凋亡百分比,減輕細(xì)胞損傷。DOX作為臨床常用的抗腫瘤藥物,雖療效確切,但卻具有明顯的心臟毒性,同時(shí)對(duì)肝、腎、腦也有一定的毒性,從而導(dǎo)致其在臨床應(yīng)用中受到限制[27]。目前,已有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)BER可減輕DOX導(dǎo)致的心、肝、腎等毒性。例如Zhao等[28]采用DOX誘導(dǎo)心肌損傷合并QRS波持續(xù)時(shí)間延長的模型小鼠,并研究BER對(duì)該模型小鼠的改善作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),BER可明顯抑制DOX誘導(dǎo)的QRS波持續(xù)時(shí)間延長,減輕小鼠心肌損傷,并降低血清中乳酸脫氫酶(LDH)活性,由此表明BER對(duì)DOX所致的心肌損傷具有保護(hù)作用。Wu等[29]在DOX誘導(dǎo)的大鼠心肌損傷模型中發(fā)現(xiàn),BER能顯著降低模型大鼠心肌組織中丙二醛(MDA)水平,并減輕心肌組織損傷。Chen等[30]研究了BER對(duì)DOX誘導(dǎo)的大鼠急性腎毒性的改善作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與DOX單藥組比較,BER+DOX聯(lián)合組大鼠腎組織中過氧化氫酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)的活性顯著升高,MDA含量顯著下降,由此表明BER能減輕DOX誘導(dǎo)的腎毒性。

        2 BER聯(lián)合化療藥物的共遞送納米載體

        相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),只有最佳比例的聯(lián)合藥物被遞送至腫瘤細(xì)胞時(shí),才能產(chǎn)生最佳的協(xié)同作用;由于聯(lián)合藥物具有不同的藥動(dòng)學(xué)行為,導(dǎo)致兩者釋放行為不同、生物分布不均勻,從而無法實(shí)現(xiàn)聯(lián)合藥物在腫瘤部位按最佳比例蓄積,進(jìn)而限制了治療效果[31]。因此,研究人員開發(fā)了多種納米載體用于共遞送化療藥物和BER至腫瘤部位,使兩藥同時(shí)或連續(xù)釋放,并增加其在體內(nèi)外的穩(wěn)定性,進(jìn)一步提高協(xié)同作用。

        2.1 脂質(zhì)體

        脂質(zhì)體是由磷脂雙分子層組成的囊泡,可將疏水性藥物封裝在脂質(zhì)雙分子層中,將親水性藥物包裹在內(nèi)部的水核中;其可負(fù)載較多的藥物至靶部位,具有生物相容性好等優(yōu)點(diǎn);此外,脂質(zhì)體還可以通過表面修飾、連接不同配體實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向作用,從而定位釋放抗腫瘤藥物[32-33]。

        Yang等[34]采用薄膜水化法制備了米托蒽醌(MIT)與BER共載脂質(zhì)體(MBL):該脂質(zhì)體不僅能延長MIT和BER的血液循環(huán)時(shí)間,還能促進(jìn)兩者在腫瘤部位的積聚;在4T1乳腺癌模型小鼠中,與MIT脂質(zhì)體的治療結(jié)果比較,MBL能更好地抑制小鼠腫瘤的生長,并降低其心臟毒性。WANG等[35]構(gòu)建了伊立替康(IRI)和BER的共遞送脂質(zhì)體(lipBI),使lipBI進(jìn)入胰腺癌模型小鼠體內(nèi)后可保持協(xié)同比例,并改善IRI和BER在腫瘤部位的分布;與IRI脂質(zhì)體比較,lipBI可顯著抑制小鼠的腫瘤生長(P<0.05),并降低IRI的胃腸道毒性。Tuo等[36]將BER衍生物插入脂質(zhì)體雙層膜中,作為線粒體靶向配體,進(jìn)而制備葉酸偶聯(lián)的DOX脂質(zhì)體(MT-FOL-PLS)。結(jié)果顯示,MT-FOL-PLS對(duì)耐藥乳腺癌MCF-7/ADR細(xì)胞的毒性和促凋亡作用強(qiáng)于游離DOX脂質(zhì)體;此外,MT-FOL-PLS還可增加DOX在腫瘤部位的分布,進(jìn)而更好地抑制腫瘤的生長。

        2.2 小分子/聚合物前藥納米粒

        藥物可與小分子或聚合物通過物理或化學(xué)反應(yīng)連接成具有兩親性的前藥,然后自組裝成納米粒,以實(shí)現(xiàn)共遞藥、靶向性、腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性釋藥[37]。

        Lin等[38]通過納米沉淀法將BER衍生物和DOX制成自組裝納米藥物,并以磷脂-聚乙二醇-葉酸(DSPE-PEG-FA)和透明質(zhì)酸(HA)對(duì)納米藥物表面進(jìn)行修飾,得到FA 和HA 共修飾的BER衍生物和DOX自組裝納米粒(HA-FA-BD NDs);當(dāng)HA-FA-BD NDs到達(dá)腫瘤部位后,葉酸修飾的BER衍生物和DOX自組裝納米粒(FA-BD NDs)和未修飾的納米粒(BD NDs)先后暴露,從而促進(jìn)細(xì)胞攝取、溶酶體逃逸和靶向線粒體,進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Cheng等[39]將喜樹堿(CPT)和BER通過谷胱甘肽(GSH)響應(yīng)的二硫鍵結(jié)合制得前藥(CPT-ss-BER),然后包載光敏劑吲哚菁綠(ICG)共組裝成納米藥物CPT-ss-BER/ICG NPs。結(jié)果發(fā)現(xiàn),該納米藥物可特異性靶向癌細(xì)胞的線粒體;同時(shí),在輻射、酸性條件和高濃度GSH的作用下,其表現(xiàn)出異常的不穩(wěn)定性,并引起前藥的快速分解和藥物的加速釋放,從而加速腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤生長。Zheng等[40]設(shè)計(jì)了由4T1乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞膜囊泡覆蓋的DOX和BER組成的前藥自組裝納米制劑DBNP@CM,該制劑具有同源靶向性和低免疫原性,可增加藥物在4T1乳腺癌模型小鼠的腫瘤部位的蓄積,且可通過阻斷高遷移率族蛋白B1-Toll樣受體4(HMGB1-TLR4)軸,顯著地抑制了乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移。Khan等[41]將DOX通過碳化二亞胺反應(yīng)共軛至聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)上,得到PLGA-DOX共軛物(PDC),再以PDC封裝BER得到PDBNP。結(jié)果顯示,PDBNP對(duì)乳腺癌MDA-MB-231、T47D細(xì)胞均具有良好的抑制作用;進(jìn)一步的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究顯示,與DOX、BER游離藥物比較,PDBNP中DOX和BER的曲線下面積(AUC0-∞)分別增大了18倍和2.9倍,半衰期(t1/2)增大了14.65倍和5.52倍。由此說明,DOX和BER被制成PDBNP后,其生物利用度增加。

        2.3 聚合物納米粒

        聚合物納米粒由天然或合成的高分子材料聚合而成,能增加藥物的溶解性、穩(wěn)定性,并提高生物利用度,同時(shí)具有緩釋性、靶向性的特點(diǎn)[42-43]。

        Elgohary等[44]以白蛋白納米粒(HSA NPs)聯(lián)合遞送依托泊苷(ETP)和BER用于協(xié)同治療肺癌:ETP被預(yù)先配制為水溶性納米晶以克服其難溶性,水溶性的BER則采用去溶劑化法被直接封裝于HSA NPs中;然后,以甘露糖和苯硼酸修飾HSA NPs,以實(shí)現(xiàn)最大化的腫瘤靶向性。結(jié)果顯示,雙靶向的HSA NPs可增強(qiáng)肺癌A549細(xì)胞對(duì)藥物的攝取,從而抑制該癌細(xì)胞的生長;進(jìn)一步的體內(nèi)研究顯示,與游離的BER+ETP聯(lián)合給藥比較,雙靶向的HSA NPs具有更好的抗腫瘤效果。Abdelmoneem等[45]使用乳糖酸(LA)和FA修飾的酪蛋白膠束(CAS-MCs)共包埋地奧司明(DSN)和BER,制得雙靶向載DSN/BER的CAS-MCs(LA/FA-CAS-MCs)。結(jié)果顯示,LA/FA-CAS-MCs可增強(qiáng)肝癌HepG2細(xì)胞對(duì)藥物的攝取能力;進(jìn)一步的體內(nèi)研究顯示,LA/FA-CAS-MCs能抑制肝癌模型小鼠的腫瘤生長,其作用機(jī)制可能與激活caspase-3,抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)和環(huán)氧化酶-2(COX-2)有關(guān)。

        2.4 脂質(zhì)納米粒

        脂質(zhì)納米粒通常由藥物分子、固體脂質(zhì)、表面活性劑和輔助表面活性劑組成,兼有聚合物納米粒和脂質(zhì)體的共同優(yōu)勢,能同時(shí)高劑量負(fù)載親水和親脂性藥物;另外,表面的自由官能團(tuán)可與配體連接,實(shí)現(xiàn)靶向性[46-47]。

        10-羥基喜樹堿(10-HCPT)是一種有效治療肝癌的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,但因耐藥而阻礙了其應(yīng)用;BER可顯著降低缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)的水平,從而對(duì)抗10-HCPT耐藥[48]。因此,常將BER與10-HCPT聯(lián)用,以產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效應(yīng),增加10-HCPT的抗腫瘤活性。Qi等[49]采用高壓勻質(zhì)法制備了一種共遞送10-HCPT和BER的脂質(zhì)微球(LM),用于協(xié)同治療肝癌。結(jié)果顯示,LM對(duì)人肝癌Hep-3B細(xì)胞具有很強(qiáng)的抗增殖能力;進(jìn)一步在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),與BER、10-HCPT單藥組比較,LM組的t1/2、AUC0-∞均顯著增加,且在肝腫瘤組織中的蓄積增多、生物利用度提高。

        脂質(zhì)納米粒在體內(nèi)由于穩(wěn)定性差,可能會(huì)使得藥物提前釋放,從而導(dǎo)致藥物通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)迅速從循環(huán)中清除[46]。為了克服上述不足,研究人員利用蛋白質(zhì)和多糖等親水性聚合物制備層-層自組裝脂質(zhì)納米粒,這一方面可以延緩RES清除、延長血液循環(huán)、增強(qiáng)透過及滯留(EPR)效應(yīng),另一方面還可實(shí)現(xiàn)靶向性[50]。Kabary等[51]利用乳鐵蛋白(LF)和HA開發(fā)層-層組裝的脂質(zhì)納米粒(HA/LF-LbL-RAP-BER/SLS-NPs),用于遞送BER和拉帕霉素(RAP),以協(xié)同治療肺癌。結(jié)果顯示,HA/LF-LbL-RAP-BER/SLS-NPs中BER的釋放加快,RAP的釋放被控制,從而增加了肺癌細(xì)胞對(duì)RAP的敏感性。進(jìn)一步在肺癌模型小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),與BER+RAP游離藥物組比較,HA/LF-LbL-RAP-BER/SLS-NPs組小鼠的肺病灶數(shù)減少了88.09%。

        2.5 其他納米載體

        Zhang等[52]開發(fā)了HA偶聯(lián)的Janus磁-介孔二氧化硅納米載體HA-MSN@DB,用于裝載DOX和BER。結(jié)果顯示,與DOX+BER游離藥物組比較,HA-MSN@DB組中的DOX和BER在肝癌HepG2細(xì)胞中保留率更高,且該納米載體能有效抑制HepG2細(xì)胞的再聚集;進(jìn)一步在H22異種移植荷瘤模型小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),與DOX單藥組比較,HA-MSN@DB組小鼠的存活率顯著增加。

        Lin等[53]采用注入-超聲結(jié)合法制備了BER聯(lián)合吳茱萸堿的醇質(zhì)體,并研究其對(duì)黑色素瘤B16細(xì)胞的抑制作用。結(jié)果顯示,與BER+吳茱萸堿游離藥物比較,該醇質(zhì)體對(duì)B16細(xì)胞的抑制作用顯著增強(qiáng)。

        3 結(jié)語

        聯(lián)合治療已成為各種不同類型癌癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方法,可提高患者的整體療效[54]。BER已被證明可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期等多種機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用,對(duì)多種癌癥有效,可作為化療輔助劑或聯(lián)合藥物進(jìn)一步加強(qiáng)其應(yīng)用[55]。經(jīng)筆者整理文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn),BER可通過克服腫瘤細(xì)胞的MDR,增加化療藥物敏感性;可協(xié)同化療藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤細(xì)胞增殖;可減小化療藥物的毒副作用,進(jìn)而發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。然而,給予游離化療藥物和BER的傳統(tǒng)方法可能會(huì)限制協(xié)同作用的有效發(fā)揮[56]。因此,為了獲得最佳的協(xié)同抗腫瘤作用,研究人員常利用納米載體將化療藥物和BER共載,從而精確地將藥物遞送到腫瘤組織,并以最佳比例實(shí)現(xiàn)藥物的同時(shí)或連續(xù)釋放。目前,BER聯(lián)合化療藥物的共遞送納米載體有脂質(zhì)體、小分子/聚合物前藥納米粒、聚合物納米粒、脂質(zhì)納米粒等。

        由于安全性、制備工藝的復(fù)雜性、精準(zhǔn)釋藥等問題的限制,BER與化療藥物的共遞送納米載體制劑尚未進(jìn)入臨床研究階段。首先,雖然納米載體材料多為無毒或低毒,具有良好的生物相容性和可降解性,但當(dāng)其粒徑達(dá)到納米級(jí)別時(shí),可能會(huì)產(chǎn)生一些生物學(xué)效應(yīng),如引起炎癥、氧化應(yīng)激或線粒體功能紊亂等[57]。其次,因?yàn)榧{米載體至少要裝載BER和化療藥物兩種成分,在制備的過程中,一種藥物的裝載可能會(huì)影響另一種藥物的包封率和載藥量[54]。因此,在后續(xù)研究中應(yīng)基于化療藥物和BER的理化性質(zhì),優(yōu)化其共遞送納米載體的制備工藝。此外,EPR效應(yīng)使抗腫瘤藥物能選擇性地分布在腫瘤組織,但不能進(jìn)入細(xì)胞釋放藥物;BER與化療藥物的作用靶點(diǎn)可能位于癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核,但納米載體只能將藥物遞送至腫瘤組織[50]。因此,后續(xù)研究也應(yīng)對(duì)BER和化療藥物的共遞送納米載體進(jìn)行修飾,以實(shí)現(xiàn)其在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的靶向遞送,從而精準(zhǔn)釋放藥物。

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        (收稿日期:2021-04-25 修回日期:2021-07-04)

        (編輯:唐曉蓮)

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