李宵 邱博 任炳楠 董占軍

中圖分類號 R969.3;R197.324 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）17-2139-11

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.17.16

摘 要 目的：促進我院可致嚴重不良反應藥品在特殊人群中的安全使用。方法：按照《中國醫(yī)療機構藥品評價與遴選快速指南》中的量化評分細則，建立我院藥品綜合評價數據庫，提取該數據庫中“安全性”維度下不良反應分級或不良事件通用術語標準分級分值為1、2、3、4的藥品，按不良反應發(fā)生率的不同分別得出十分常見（發(fā)生率≥10%）、常見（發(fā)生率為1%～<10%）、偶見（發(fā)生率為0.1%～<1%）、罕見（發(fā)生率<0.1%）等4類可致嚴重不良反應的藥品，依據該4類藥品在兒童、孕婦、哺乳期婦女、老年人、肝功能異常者、腎功能異常者等6類特殊人群中的量化評分，分析特殊人群使用可致嚴重不良反應藥品的可行性。結果：我院藥品綜合評價數據庫中的1 172種化學藥品中，十分常見、常見、偶見、罕見的可致嚴重不良反應藥品分別有18、73、61、357種。其中，腫瘤用藥的嚴重不良反應發(fā)生率較高，故臨床需密切關注特殊人群使用腫瘤藥物的情況。兒童禁用藥品合計173種，因其說明書明確藥品具有器官毒性、細胞毒性且無指南推薦可用于兒童，臨床使用需格外謹慎。孕婦和哺乳期婦女禁用藥品分別為278、228種，因其具有胚胎毒性、生殖毒性等而被禁用于孕期或哺乳期。老年人禁用藥品13種，大部分為?？朴盟?。肝功能異常者禁用藥品有5種，腎功能異常者禁用藥品有7種，多為對肝/腎毒性較強的腫瘤用藥。結論：所建量化評分系統可為兒童、孕婦、哺乳期婦女、老年人、肝功能異常者和腎功能異常者等6類特殊人群安全地使用可致嚴重不良反應藥品提供有效指導。

關鍵詞 中國醫(yī)療機構藥品評價與遴選快速指南;量化評分;安全用藥;嚴重不良反應;特殊人群

Use of Severe ADR-inducing Drugs in Special Population in Our Hospital Guided by the Detailed Quantitative Scoring Rules of Quick Guide for Drug Evaluation and Selection in Chinese Medical Institutions

LI Xiao，QIU Bo，REN Bingnan，DONG Zhanjun（Dept. of Pharmacy， Hebei Provincial Peoples Hospital， Shijiazhuang 050051， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To promote the safe use of severe ADR-inducing drugs in special population in our hospital. METHODS： According to detailed quantitative scoring rules of Quick Guide for Drug Evaluation and Selection in Chinese Medical Institutions， comprehensive evaluation database of drugs in our hospital was established. Drugs with ADR rating or ADE general terminology standard rating of 1， 2， 3 and 4 under the "safety" dimension were obtained from the database. According to the difference of the incidence of ADR， 4 kinds of severe ADR-inducing drugs， such as very common （incidence≥10%） ， common （incidence 1%-<10%） ， occasional （incidence 0.1%-<1%） and rare （incidence <0.1%）， were obtained. According to the quantitative scores of these 4 kinds of drugs in six special groups， such as children， pregnant women， lactating women， the elderly， patients with abnormal liver function， and patients with abnormal kidney function， the feasibility for special population to use drugs that cause severe ADR was analyzed. RESULTS： Among 1 172 chemical drugs in drug comprehensive evaluation database of our hospital， 18， 73， 61， and 357 kinds can cause very common， common， occasional and rare severe ADR， respectively. Among them， the incidence of severe ADR caused by tumor drugs was high， so it was necessary to pay close attention to the use of tumor drugs in special populations. Totally 173 kinds of drugs were prohibited for children because the instructions clearly showed organ toxicity， cytotoxicity and there were no guidelines recommending their use in children， so the clinical medication should be used with extraordinary caution. There were 278 and 228 drugs prohibited for pregnant women and lactating women， which were prohibited for pregnant or lactating period due to embryonic toxicity and reproductive toxicity. There were 13 prohibited drugs for the elderly， most of which were specialized drugs. Five kinds of drugs were prohibited in patients with abnormal liver function and seven were prohibited in patients with abnormal kidney function， most of which were tumor drugs with strong hepatorenal toxicity. CONCLUSIONS： Established quantitative score system can provide effective guidance for the safe use of severe ADR-inducing drugs among 6 special populations as children， pregant women， lactating women， the elderly， the patients with abnormal liver function and the patients with renal function.

KEYWORDS? ?Quick Guide for Drug Evaluation and Selection in Chinese Medical Institutions; Quantitative score; Safe drug use; Severe ADR; Special population

保障患者用藥安全是醫(yī)藥人員和患者共同追求的永恒主題。據世界衛(wèi)生組織（WHO）統計結果顯示，全球有1/7的患者因不合理用藥而死亡，安全用藥已成為備受關注的世界衛(wèi)生問題[1]。兒童、孕婦、哺乳期婦女、老年人、肝腎功能異常者的用藥安全問題為臨床面臨的難題。其中，兒童因器官功能發(fā)育不完善，一些經肝腎代謝的藥物的藥動學參數與成年人相比差異明顯[2];孕婦和哺乳期婦女需平衡藥物治療與胎兒或嬰兒安全的關系[3];老年人和肝腎功能異常者因其自身生理、病理特點以及免疫等功能的衰退，使機體對藥物的代謝能力減弱，易造成藥物蓄積中毒，增加藥品不良反應的發(fā)生風險[4]。因此，如何保障以上特殊人群用藥安全、合理是目前亟待解決的問題。

2020年7月30日，由健康中國研究中心藥品與健康產品專家委員會等8個組織聯合發(fā)布的《中國醫(yī)療機構藥品評價與遴選快速指南》（以下簡稱“《指南》”）為我國醫(yī)療機構建立了一套統一的藥品評價與遴選的量化評分系統?！吨改稀分械牡?項評價內容是考察藥品的安全性，主要從藥品的不良反應分級或不良事件通用術語標準（CTCAE-V5.0，以下簡稱“CTC”）分級、特殊人群、藥物相互作用和其他等4個方面進行評價打分[5]。其具體評價內容為通過檢索國內外文獻、官方通報信息等相關資料，收集與藥品相關的安全性信息，匯總待遴選藥品的不良反應，根據CTC分級判斷待遴選藥品不良反應的嚴重程度，對重度（癥狀嚴重、危及生命）或CTC 4～5級的嚴重不良反應，統計其發(fā)生率;將嚴重不良反應發(fā)生率分為4檔（<0.1%、0.1%～<1%、1%～<10%、≥10%），根據待遴選藥品不良反應及重度不良反應的發(fā)生率進行評分;在此基礎上，評估藥品在兒童、老年人、孕婦、哺乳期婦女、肝功能異常者和腎功能異常者等6類特殊人群中的使用情況，對特殊人群的用藥安全性賦予相應分值，通過所得分值即可知特殊人群使用該藥品是否可行[5]。基于此，筆者按照《指南》中量化評分細則的賦分方法分析我院可致嚴重不良反應藥品在特殊人群中應用的安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 我院藥品綜合評價數據庫的建立

由我院藥學部主任牽頭，各專業(yè)臨床藥師按照《指南》中的量化評分細則對全院藥品供應正式目錄中的? ?1 172種化學藥品的藥學特性、有效性、安全性、經濟性、其他屬性等5個維度、29項指標逐項評分[5]，經討論定稿，匯總成為我院藥品綜合評價數據庫，其包含內容（部分）如圖1所示。

圖1中，一級指標包括藥學特性、有效性、安全性、經濟性及其他屬性;二級指標包括適應證、藥理作用、體內過程、藥劑學和使用方法等29項。其中，“安全性”的二級指標包括藥品不良反應嚴重程度分級、特殊人群用藥情況等。本研究旨在探討我院可致嚴重不良反應藥品在特殊人群中應用的安全性，故提取我院藥品綜合評價數據庫“安全性”維度下不良反應分級或CTC分級分值為1、2、3、4的藥品（評分細則如表1所示），依據該類藥品在6類特殊人群中所得的分數，評估我院可致嚴重不良反應的各類藥品在特殊人群中使用的安全程度。

1.2 安全性評分細則說明

1.2.1 不良反應等級評分細則 由表1可知，我院藥品安全性評分細則將不良反應按照CTC中的嚴重程度分為1～5級，其中CTC 4～5級的不良反應臨床表現為癥狀嚴重、危及生命，類屬于該級別的藥品需著重關注其嚴重不良反應。表1中按照嚴重不良反應發(fā)生率將CTC 4～5級分為4檔：十分常見，即發(fā)生率≥10%者為最低檔，計為1分;常見，即發(fā)生率為1%～<10%者為第2檔，計為2分;偶見，即發(fā)生率為0.1%～<1%者為第3檔，計為3分;罕見，即發(fā)生率<0.1%者為第4檔，計為4分。故該項評分指標中，CTC 1級的藥品評分最高，為7分;而CTC 4～5級且發(fā)生率≥10%的藥品評分最低，僅為1分。

1.2.2 特殊人群評分細則 《指南》中的量化評分細則將特殊人群分為兒童、老年人、孕婦、哺乳期婦女、肝功能異常者、腎功能異常者等6類。我院將特殊人群評分細則進一步細化：兒童按照年齡分為17檔，即各個年齡段兒童均可使用的藥品評分最高（2分），12歲以下兒童禁用藥品的評分最低（0分）;老年人、孕婦、哺乳期婦女按照使用謹慎程度分為3檔，即可用1分、慎用0.5分、禁用0分;肝功能異常者、腎功能異常者按照異常程度分為4檔，具體如表1所示。

1.3 我院藥品綜合評價數據庫用于分析特殊人群使用可致嚴重不良反應藥品

我院藥品綜合評價數據庫用于分析特殊人群使用可致嚴重不良反應藥品的路徑如圖2所示。

本研究通過提取我院1 172種化學藥品“安全性”維度下不良反應分級或CTC分級分值為1、2、3、4的藥品，按不良反應發(fā)生率的不同分別得出十分常見（發(fā)生率≥10%）、常見（發(fā)生率為1%～<10%）、偶見（發(fā)生率為0.1%～<1%）、罕見（發(fā)生率<0.1%）等4類可致嚴重不良反應的藥品，依據該4類藥品在兒童、孕婦、哺乳期婦女、肝功能異常者、腎功能異常者、老年人等6類特殊人群中的量化評分，分析特殊人群使用可致嚴重不良反應藥品的可行性。

2 結果

2.1 發(fā)生率≥10%的可致嚴重不良反應藥品在特殊人群中的使用情況

我院1 172種化學藥品中，發(fā)生率≥10%的可致嚴重不良反應藥品共有18種，包括腫瘤用藥15種、免疫抑制劑3種，其在特殊人群中的使用情況及循證證據如表2所示。

2.1.1 兒童 由表2可知，18種發(fā)生率≥10%的可致嚴重不良反應藥品中，兒童可用有藥品12種，包括9種腫瘤用藥（適應證涵括兒童常見的淋巴瘤、細胞瘤、白血病、組織肉瘤）和3種免疫抑制劑（用于腎移植及免疫系統疾病）。6種兒童禁用藥品均為腫瘤用藥，包括2種影響微管蛋白的藥物（多西他賽注射液、酒石酸長春瑞濱注射液）、2種抗信號傳導藥物（鹽酸厄洛替尼片、蘋果酸舒尼替尼膠囊）和2種抗腫瘤抗體類藥物（注射用曲妥珠單抗、帕妥珠單抗注射液）。其中注射用曲妥珠單抗、帕妥珠單抗注射液均具有心臟毒性;注射用曲妥珠單抗可導致致命的輸注反應及肺毒性;酒石酸長春瑞濱注射液可導致嚴重骨髓移植，故均禁用于兒童。其余3種藥物的說明書中均明確指出該藥具有器官毒性、細胞毒性，且無指南推薦可用于兒童，故臨床用藥需格外謹慎。

2.1.2 孕婦、哺乳期婦女 由表2可知，18種發(fā)生率≥10%的可致嚴重不良反應藥品中，15種腫瘤用藥因具有胚胎毒性、生殖毒性等而被禁用于孕婦和/或哺乳期婦女，其中利妥昔單抗可用于妊娠早期慢性腎病的替代治療，但因其可致母體的免疫球蛋白G（IgG）進入乳汁而禁用于哺乳期婦女;只有免疫抑制劑環(huán)孢素和他克莫司在《指南》中被推薦用于孕期各個時期及哺乳期，且推薦級別較高[5]。

2.1.3 老年人、肝/腎功能異常者 由表2可知，18種發(fā)生率≥10%的可致嚴重不良反應藥品中，老年人禁用藥品為0種。盡管循證結果顯示老年人無使用禁忌，但考慮到老年人肝腎功能減退，用藥時仍需謹慎。此外，注射用鹽酸柔紅霉素、依托泊苷注射液、甲磺酸阿帕替尼片等3種藥品可能因患者肝腎功能減退而毒性增強，故禁用于重度肝/腎功能異常者。

2.2 發(fā)生率為1%～<10%的可致嚴重不良反應藥品在特殊人群中的使用情況

發(fā)生率為1%～<10%的可致嚴重不良反應藥品共有73種，包括腫瘤用藥57種，鎮(zhèn)痛藥11種，麻醉用藥2種，治療精神障礙藥物、血液系統藥物、眼科用藥各1種。由于涉及藥品品種數較多，故此處僅用柱狀圖匯總特殊人群禁用藥品類別;又因為老年人和肝/腎功能異常者涉及藥品品種數較少，為節(jié)省版面，故未繪制其相關柱狀圖（下同）。發(fā)生率為1%～<10%的可致嚴重不良反應藥品在特殊人群中的禁用類別如圖3所示。

2.2.1 兒童 由圖3可知，73種發(fā)生率為1%～<10%的可致嚴重不良反應藥品中，兒童禁用藥品有40種，其中腫瘤用藥39種（占97.5%）、麻醉用藥1種。此外，兒童可用的33種藥品中，腫瘤用藥有18種，除用于多種兒童常見腫瘤外，還可用于兒童系統性紅斑狼瘡等多種免疫系統疾病;10種鎮(zhèn)痛藥物均為麻醉性鎮(zhèn)痛藥物，其中硫酸嗎啡栓未見《指南》及文獻關于兒童使用安全性的報道，故建議為兒童選擇鹽酸嗎啡注射液或硫酸嗎啡緩釋片;剩下5種可用藥品中，包含1種血液系統藥物、1種精神系統藥物、2種麻醉用藥和1種眼科用藥，具體如表3所示。

2.2.2 孕婦、哺乳期婦女 由圖3可知，73種發(fā)生率為1%～<10%的可致嚴重不良反應藥品中，孕婦和哺乳期婦女均禁用的藥品有62種，其中腫瘤用藥占比最高，其次為鎮(zhèn)痛藥物;血液系統藥物（主要是纖維蛋白溶解藥物）注射用重組人尿激酶原為孕婦禁用而哺乳期婦女可用的藥品，眼科用藥雷珠單抗注射液為孕婦慎用而哺乳期婦女禁用的藥品。

2.2.3 老年人和肝/腎功能異常者 雖然73種發(fā)生率為1%～<10%的可致嚴重不良反應藥品中，無老年人禁用藥品，但考慮到老年人肝腎功能較弱，在用藥時應謹慎。此外，麻醉用藥中的注射用鹽酸丁卡因應禁用于腎功能異常者。

2.3 發(fā)生率為0.1%～<1%的可致嚴重不良反應藥品在特殊人群中的使用情況

發(fā)生率為0.1%～<1%的可致嚴重不良反應藥品共有61種，包括腫瘤用藥20種、心血管系統藥物8種、內分泌系統藥物2種、免疫系統藥物1種、生殖系統藥物1種、神經系統藥物10種、鎮(zhèn)痛藥物3種、麻醉用藥9種、眼科用藥1種、抗病毒藥物3種、其他藥物3種。發(fā)生率為0.1%～<1%的可致嚴重不良反應藥品在特殊人群中的禁用類別如圖4所示。

2.3.1 兒童 由圖4可知，61種發(fā)生率為0.1%～<1%的可致嚴重不良反應藥品中，兒童禁用藥品有20種，其中腫瘤用藥12種（占60.0%）。41種兒童可用藥品中，與發(fā)生率≥1%的可致嚴重不良反應藥品相比，腫瘤用藥占比下降，心血管系統和神經系統藥物占比上升;此外，一些抗病毒藥物、內分泌系統藥物和造影劑均可用于兒童。

2.3.2 孕婦、哺乳期婦女 由圖4可知，61種發(fā)生率為0.1%～<1%的可致嚴重不良反應藥品中，孕婦和哺乳期婦女均禁用的藥品有27種。二者禁用的藥品種類略有差別：腫瘤用藥占比仍為最高;3種抗病毒藥物[替比夫定片、阿德福韋酯片（國產）、阿德福韋酯片（進口）]均為禁用;部分神經系統藥物在哺乳期婦女中禁用但在孕婦中可權衡利弊使用;3種造影劑（碘普羅胺注射液、碘比醇注射液、碘佛醇注射液）在孕婦中禁用但在哺乳期婦女中可權衡利弊使用。

2.3.3 老年人和肝/腎功能異常者 61種發(fā)生率為0.1%～<1%的可致嚴重不良反應藥品中，老年人禁用藥品有1種，為地諾前列酮陰道栓。肝/腎功能異常者無禁用藥品。

2.4 發(fā)生率<0.1%的可致嚴重不良反應藥品在特殊人群中的使用情況

發(fā)生率<0.1%的可致嚴重不良反應藥品共有357種，包括18大類，其中血液系統藥物的品種數最多，為64種;耳鼻喉及口腔科藥物最少，為2種。發(fā)生率<0.1%的可致嚴重不良反應藥品在特殊人群中的禁用類別如圖5所示。

2.4.1 兒童 由圖5可知，357種發(fā)生率<0.1%的可致嚴重不良反應藥品中，兒童禁用藥品有107種，其中血液系統藥物品種數最多，為20種（包括8種抗血小板藥物、5種抗凝血藥物等）;其次為生殖系統與精神系統藥物，均為14種。

2.4.2 孕婦、哺乳期婦女 由圖5可知，357種發(fā)生率<0.1%的可致嚴重不良反應藥品中，孕婦禁用藥品品種數多于哺乳期婦女，為174種，其中心血管系統藥物品種數最多，為43種（包括血脂調節(jié)藥物14種、血管緊張素受體拮抗藥11種等）;哺乳期婦女禁用藥品有120種，其中血液系統藥物品種數最多，為28種（包括抗凝血藥物11種、抗血小板藥物11種等）。

2.4.3 老年人和肝/腎功能異常者 由圖5可知，357種發(fā)生率<0.1%的可致嚴重不良反應藥品中，老年人禁用藥品有12種，包括抗微生物藥物1種（利巴韋林膠囊）、精神系統藥物1種（鹽酸哌甲酯緩釋片）、呼吸系統藥物3種和生殖系統藥物7種。肝/腎功能異常者禁用米索前列醇片、吲哚美辛栓;急性腎功能異常者禁用唑來膦酸注射液。

3 討論

本研究按照《指南》評分細則中的賦分方法對我院1 172種化學藥品進行評分，再分別篩選“安全性”維度下不良反應分值為1、2、3、4的藥品，得出發(fā)生率≥10%的可致嚴重不良反應藥品共18種，發(fā)生率為1%～<10%的可致嚴重不良反應藥品共73種，發(fā)生率為0.1%～<1%的可致嚴重不良反應藥品共61種，發(fā)生率<0.1%的可致嚴重不良反應藥品共357種。其中，腫瘤用藥的嚴重不良反應發(fā)生率較高，故臨床需密切關注特殊人群使用腫瘤藥物的情況;兒童、孕婦和哺乳期婦女的禁用藥物較多，需謹慎用藥。

3.1 特殊人群安全用藥問題

兒童正處于生長發(fā)育期，其肝臟代謝酶活性、腎清除率、脂肪含量、血容量、血腦屏障等與成人存在較大差異。據WHO數據顯示，患病兒童約占患病人口總數的20%，每年5歲以下兒童的死亡人數中有2/3死于用藥不當，故解決兒童用藥安全問題刻不容緩[22-25]。孕婦和哺乳期婦女需兼顧藥物對疾病的治療作用與對胎兒或嬰兒的危害作用，用藥規(guī)范尚未統一，臨床用藥大多依靠經驗。老年人和肝/腎功能異常者的生理功能較弱，對藥物的敏感性和耐受性較低，常規(guī)劑量藥物對這3類人群的治療效果會因個體差異而存在差別。以上特殊人群的安全用藥問題是臨床亟待解決的難點、重點。

本研究結果顯示，兒童禁用藥品合計173種，因其說明書明確其具有器官毒性、細胞毒性且無指南推薦可用于兒童，故臨床用藥需格外謹慎。孕婦和哺乳期婦女禁用藥品分別為278、228種，因其具有胚胎毒性、生殖毒性等而被禁用于孕期或哺乳期。老年人禁用藥品13種，大部分為?？朴盟?。肝功能異常者禁用藥品5種，腎功能異常者禁用藥品7種，多為對肝/腎毒性較強的腫瘤用藥。其中，兒童、孕婦和哺乳期婦女的禁用藥品品種數遠超老年人和肝/腎功能異常者，需重點關注。

特殊人群用藥存在藥品說明書未明確而在其臨床診療指南中卻為推薦用藥的情況。2019年版《中華人民共和國藥品管理法》明確指出，醫(yī)療機構應當遵循藥品臨床應用指導原則、臨床診療指南和藥品說明書等合理用藥，而不能僅僅以藥品說明書為準[26]，故高質量的循證藥學研究是指導特殊人群臨床合理用藥的基石。本研究基于《指南》中量化評分細則，利用循證資料按照不良反應的嚴重程度和發(fā)生率對我院1 172種化學藥品賦予相應分值，通過所賦分值得知特殊人群使用可致嚴重不良反應藥品的可行性，可為特殊人群（尤其是兒童）的安全用藥提供高質量循證依據，減少用藥差錯。

3.2 我院藥品綜合評價數據庫的應用意義

該藥品綜合評價數據庫可快速為我院特殊人群的安全用藥提供有效信息，指導兒童、孕婦、哺乳期婦女、老年人、肝功能異常者和腎功能異常者等6類特殊人群合理用藥;在嚴重不良反應發(fā)生率高的藥品使用過程中，依據循證結果賦予的安全性評分分值指導臨床用藥，可盡量避免特殊人群發(fā)生藥品不良反應，尤其能使兒童、孕婦和哺乳期婦女避免使用存在禁忌證的藥物。

3.3 展望

基于《指南》量化評分細則對醫(yī)療機構在用藥品進行評價尚處于起步階段，藥品屬性的實時變化會導致評分規(guī)則、評價結果不斷更新變化，故藥師需及時掌握藥品的前沿動態(tài)及屬性才能精準賦予藥品分值。另外，因循證質量直接關乎評分結果的可信度，故循證方法仍需不斷深化及拓展，評價體系仍需不斷細化及完善，只有將量化評分規(guī)則精細化、評價過程動態(tài)化、評價結果精準化，所得的評價分數才能正確引導藥師和醫(yī)師合理用藥。

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（收稿日期：2020-12-18? 修回日期：2021-08-11）

（編輯：胡曉霖）