楊麗 劉榮華 黃四碧 鄒萌 李龍妹 何軍偉

中圖分類號(hào) R593.22;R965 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）17-2154-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.17.18

摘 要 目的：了解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的發(fā)病機(jī)制和治療藥物，為開發(fā)新型抗RA藥物提供參考。方法：以“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”“發(fā)病機(jī)制”“治療藥物”“rheumatoid arthritis”“pathogenesis”“drug therapy”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、Web of? Science、SciFinder、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合檢索相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)RA的發(fā)病機(jī)制和治療藥物進(jìn)行總結(jié)歸納。結(jié)果與討論：RA的發(fā)病機(jī)制可能與免疫細(xì)胞、炎癥介質(zhì)、基質(zhì)金屬蛋白酶、氧化應(yīng)激異常、遺傳和生存環(huán)境因素等有關(guān)。治療RA的化學(xué)和生物制品類藥物有非甾體抗炎藥物（NSAIDs）、糖皮質(zhì)激素類藥（GCs）、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、生物劑品，其作用機(jī)制與抑制靶酶、炎癥因子、炎癥信號(hào)通路的活性有關(guān);但此類藥物治療RA存在一定的毒副作用和局限性。中藥在治療RA中發(fā)揮著獨(dú)特的效果，常用于治療RA的單味中藥有青風(fēng)藤、雷公藤、白芍、姜黃和烏頭等，中藥復(fù)方和中成藥有白虎加桂枝湯、黃芪桂枝五物湯、復(fù)方風(fēng)濕寧膠囊等;其作用機(jī)制主要涉及下調(diào)炎癥因子表達(dá)水平，抑制c-Jun N端激酶（JNK）、核因子κB（NF-κB）等信號(hào)通路活性，抑制滑膜細(xì)胞增生，促進(jìn)滑膜細(xì)胞凋亡以及抑制骨破壞等。后續(xù)應(yīng)深入研究中藥治療RA的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制，以期為開發(fā)新型抗RA藥物提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;發(fā)病機(jī)制;治療藥物;生物制品;中藥

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是常見的慢性、全身自身免疫性疾病，以慢性滑膜炎和軟骨破壞為主要特征，患者常伴有持續(xù)性關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬，嚴(yán)重者則會(huì)引發(fā)心血管、肺、骨骼等多種并發(fā)癥[1-2]。據(jù)報(bào)道，RA在全球和我國(guó)的發(fā)病率均較高，且可發(fā)生于任何年齡階段[3]。RA病情反復(fù)、較難痊愈，雖然不會(huì)對(duì)患者的生命構(gòu)成重大威脅，但是會(huì)嚴(yán)重影響患者的日常生活和社會(huì)活動(dòng)，給患者及其家庭帶來了沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4-5]。目前，常用于治療RA的藥物主要有非甾體抗炎藥物（NSAIDs）、糖皮質(zhì)激素類藥（GCs）、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、生物制品以及傳統(tǒng)中草藥[6-9]。由于RA的發(fā)病機(jī)制尚不明確，現(xiàn)有藥物并不能完全治愈RA[10]，因此開發(fā)新型抗RA藥物具有重要意義?；诖耍P者以“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”“發(fā)病機(jī)制”“治療藥物”“rheumatoid arthritis ”“pathogenesis”“drug therapy”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、Web of Science、SciFinder、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合檢索相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)RA的發(fā)病機(jī)制和治療藥物進(jìn)行總結(jié)歸納，以期為開發(fā)新型抗RA藥物提供參考。

1 RA的發(fā)病機(jī)制

RA的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，目前推測(cè)其可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：（1）免疫細(xì)胞（例如巨噬滑膜細(xì)胞、滑膜T淋巴細(xì)胞等）——當(dāng)機(jī)體發(fā)生感染時(shí)，免疫細(xì)胞會(huì)引起炎癥局部產(chǎn)生大量的炎性細(xì)胞、活性氧簇（ROS）、炎癥因子[如前列腺素（PGs）、白三烯（LTs）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素2（IL-2）、IL-6、IL-8、干擾素γ（IFN-γ）]，其中ROS可激活其下游多條與RA疾病相關(guān)的信號(hào)通路[如核因子κB（NF-κB）、蛋白激酶B（Akt）、c-Jun N端激酶（JNK）等信號(hào)通路]，進(jìn)而導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷。（2）炎癥因子——環(huán)氧化酶-2（COX-2）是PGs和LTs合成花生四烯酸（AA）的關(guān)鍵酶，其中COX-2在炎癥因子的誘導(dǎo)下可大量表達(dá)，從而促使PGs的合成，進(jìn)而加劇炎癥反應(yīng);5-脂氧合酶（5-LOX）可催化AA生成白三烯B4（LTB4），然后LTB4一方面可上調(diào)TNF-α、IL-1β的含量，一方面可直接激活白細(xì)胞釋放ROS和蛋白水解酶，從而導(dǎo)致基膜損傷。（3）基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）——在關(guān)節(jié)炎狀態(tài)下，炎癥因子（如TNF-α、IL-1β等）會(huì)刺激MMPs，尤其是MMP-2的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致軟骨、骨骼等的不可逆損傷。（4）氧化應(yīng)激異常。（5）遺傳和生存環(huán)境因素等[11-20]。

2 RA的治療藥物研究進(jìn)展

早期診斷、規(guī)范治療和定期監(jiān)測(cè)是RA的臨床治療原則。為幫助醫(yī)師和風(fēng)濕病學(xué)家以最佳方式治療RA患者，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（The European League Against Rheumatism，EULAR）發(fā)布了建議和指南[21-22]，為RA患者的治療提供了詳細(xì)的指導(dǎo)意見。臨床上，醫(yī)師常根據(jù)患者的治療目標(biāo)（包括減輕滑膜炎癥、減輕疼痛、防止關(guān)節(jié)損傷和防止身體功能惡化[23-25]），選擇相應(yīng)治療藥物?，F(xiàn)筆者對(duì)治療RA的幾類常用藥物進(jìn)行詳細(xì)介紹。

2.1 NSAIDs

NSAIDs是治療RA的一線藥物，其是通過抑制COX、減少AA代謝為PGs從而達(dá)到控制關(guān)節(jié)腫痛和消炎的目的，是臨床上不可缺少的非特異性治療藥物。這類藥物雖然能有效緩解炎癥引起的臨床癥狀和體征，但是無法根治疾病，且毒副作用較為明顯，主要表現(xiàn)為胃腸道和腎臟損害[26-27]。治療RA常用的NSAIDs信息詳見表1。

2.2 GCs

GCs起效快且效果顯著，其作用機(jī)制是使糖皮質(zhì)激素與相應(yīng)的受體結(jié)合并進(jìn)入細(xì)胞核，從而降低NF-κB的活性、減少促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)而達(dá)到減輕炎癥的目的;但該類藥物不良反應(yīng)明顯，且不能阻斷RA的病程進(jìn)展和關(guān)節(jié)破壞，長(zhǎng)期應(yīng)用可誘發(fā)感染、皮質(zhì)功能亢進(jìn)、骨質(zhì)疏松及高血壓等不良反應(yīng)[28-31]。治療RA常用的GCs信息見表1。

2.3 DMARDs

DMARDs作用效果慢，其代表性藥物包括甲氨蝶呤、來氟米特、羥氯喹、金制劑等。該類藥物可預(yù)防關(guān)節(jié)軟骨破壞，減輕系統(tǒng)性并發(fā)癥，但具有較嚴(yán)重的副作用，從而影響其長(zhǎng)期用藥[23-25]。治療RA常用的DMARDs信息見表1。

2.4 生物制品

上述傳統(tǒng)藥物在治療RA時(shí)可能會(huì)表現(xiàn)出較多的不良反應(yīng)或使用禁忌，而新型生物制品在治療RA患者時(shí)則表現(xiàn)出療效好、選擇性高、毒副作用小的優(yōu)勢(shì)[32-33];其代表性的生物制品包括TNF-α抑制劑、ILs類、B細(xì)胞耗竭劑和T細(xì)胞阻斷劑等。治療RA常用的生物制品信息見表1。

2.4.1 TNF-α抑制劑 TNF-α是重要的導(dǎo)致骨質(zhì)破壞的細(xì)胞因子，可間接促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，參與RA骨侵蝕過程。TNF-α抑制劑是首個(gè)用于治療RA的生物制品，也是現(xiàn)今應(yīng)用和研究最多的生物制品[34]。目前已上市的TNF-α抑制劑有5種，包括阿達(dá)木單抗、依那西普、戈利木單抗、英夫利昔單抗和賽妥珠單抗，前3種藥物屬于全人源單抗生物制品，后2種藥物分別屬于嵌合性單抗和人源化單抗生物制品。最新臨床研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α抑制劑會(huì)增加結(jié)核病的患病風(fēng)險(xiǎn)[7]，因此，在使用TNF-α抑制劑前建議患者先進(jìn)行結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)篩查。

2.4.2 ILs類 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，IL-1、IL-6和IL-17在RA患者中呈高水平表達(dá)，被認(rèn)為是RA發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵細(xì)胞因子，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體病變和關(guān)節(jié)損壞，因此抑制或降低ILs與受體的結(jié)合是RA藥物研發(fā)的重要方向[14]。托珠單抗是人源化抗IL-6受體單克隆抗體，被批準(zhǔn)用于RA的治療。臨床研究顯示，對(duì)于TNF-α抑制劑治療效不佳的患者，使用托珠單抗能有效改善其癥狀和體征[35]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，托珠單抗會(huì)增加患者下腸道穿孔的風(fēng)險(xiǎn)，蘇金單抗（IL-17抑制劑的代表藥物）、阿那白滯素（IL-1抑制劑的代表藥物）治療RA的臨床療效并不特別理想[36]。因此，有研究認(rèn)為，與阻斷促炎癥因子TNF-α和IL-6相比，靶向IL-1、IL-17途徑并不具有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)[35]。

2.4.3 B細(xì)胞耗竭劑和T細(xì)胞阻斷劑 臨床研究顯示，RA患者的B細(xì)胞和T細(xì)胞水平很高，會(huì)促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生大量的促炎癥因子[37-38]。利妥昔單抗是B細(xì)胞耗竭劑，能溶解B細(xì)胞從而發(fā)揮療效，其治療效果不低于TNF-α抑制劑，但會(huì)增加乙型病毒性肝炎患者體內(nèi)的乙型肝炎病毒再激活的風(fēng)險(xiǎn)[39]。阿巴西普是重要的T細(xì)胞阻斷劑，其能與抗原呈遞細(xì)胞表面的CD80和CD86結(jié)合，從而抑制T細(xì)胞的激活，進(jìn)而控制關(guān)節(jié)炎癥進(jìn)展、減輕關(guān)節(jié)損傷[40]。

由上可知，生物制品治療RA具有顯著療效，但其過度抑制免疫功能可能會(huì)導(dǎo)致感染，甚至引起一定的免疫耐受情況，且價(jià)格十分昂貴[41-42]。細(xì)胞因子是RA的關(guān)鍵參與者，因此開發(fā)更多細(xì)胞因子靶向療法是必要的。

2.5 中藥

傳統(tǒng)中藥具有多成分、多靶點(diǎn)協(xié)同且毒副作用小等優(yōu)勢(shì)[43-44]，目前已成為研發(fā)抗RA新藥的熱點(diǎn)之一。常用于治療RA的單味中藥有青風(fēng)藤、雷公藤、白芍、姜黃和烏頭等[45-55]，中藥復(fù)方和中成藥有白虎加桂枝湯、黃芪桂枝五物湯、復(fù)方風(fēng)濕寧膠囊、復(fù)方芪芎顆粒、寒濕痹片、活絡(luò)消靈丹等[56-80];其作用機(jī)制主要與下調(diào)炎癥因子表達(dá)水平，抑制JNK、NF-κB等信號(hào)通路活性，抑制滑膜細(xì)胞增生，促進(jìn)滑膜細(xì)胞凋亡以及抑制骨破壞等有關(guān)，詳見表2。

3 結(jié)語

RA是臨床上較為嚴(yán)重的慢性自身免疫疾病，其發(fā)病機(jī)制不明確，給患者的治療帶來了極大的困難。因此，找到一種理想的、能完全治愈此類疾病的藥物，具有重要意義。目前研究發(fā)現(xiàn)，RA的發(fā)病機(jī)制可能與免疫細(xì)胞、炎癥介質(zhì)、MMPs、氧化應(yīng)激異常、遺傳和生存環(huán)境因素等有關(guān)[11-20]。

目前治療RA的常用藥物有NSAIDs、GCs、DMARDs、生物劑品和中草藥。其中治療RA的化學(xué)藥和生物制品的作用機(jī)制主要與抑制靶酶、炎癥因子、炎癥信號(hào)通路的活性有關(guān);另外，此類藥物具有一定的毒副作用和局限性，在一定程度上限制了其在臨床上的使用。中藥是中華民族醫(yī)學(xué)的瑰寶，在治療RA中發(fā)揮著獨(dú)特的效果，常用于治療RA的單味中藥有青風(fēng)藤、雷公藤、白芍、姜黃和烏頭等，中藥復(fù)方和中成藥有白虎加桂枝湯、黃芪桂枝五物湯、復(fù)方風(fēng)濕寧膠囊等;其作用機(jī)制主要涉及下調(diào)炎癥因子表達(dá)水平，抑制JNK、NF-κB等信號(hào)通路活性，抑制滑膜細(xì)胞增生，促進(jìn)滑膜細(xì)胞凋亡以及抑制骨破壞等。雖然目前中藥治療RA的臨床報(bào)道較多，但多數(shù)處于對(duì)藥效的初步探索，缺乏系統(tǒng)的作用機(jī)制研究，使其在RA治療中的應(yīng)用仍然受到限制。因此，后續(xù)應(yīng)深入研究中藥治療RA的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制，以期為開發(fā)新型抗RA藥物提供依據(jù)。

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（收稿日期：2020-10-28 修回日期：2021-07-02）

（編輯：唐曉蓮）