姚卓汝 劉紅波 唐志書 宋忠興 阮凱華 徐思寧 于金高 劉世軍

摘要 目的：基于網(wǎng)絡(luò)藥理學探討秦七風濕方（QQFSF）治療類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機制。方法：通過中醫(yī)百科全書數(shù)據(jù)庫（ETCM）檢索QQFSF中珠子參、秦艽、山茱萸3味中藥的成分和靶點;從NCBI、Geencards數(shù)據(jù)庫中檢索RA的相關(guān)靶點，將QQFSF治療RA的靶點通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)分析及DAVID進行功能通路富集分析，預(yù)測其作用機制。運用Cyoscape 3.7.2軟件構(gòu)建“中藥-成分-靶點-通路”網(wǎng)絡(luò)，經(jīng)拓撲學分析得到核心成分和靶點。結(jié)果：從QQFSF篩選出成分122個，其中有靶點的成分84個，共篩選到靶點420個。檢索得到RA的靶點1 225個。經(jīng)映射分析，獲得成分與疾病的共同靶點72個。通過對網(wǎng)絡(luò)進行拓撲分析，得到熊果酸、齊墩果酸等核心成分及ABCB1、ABCC1、PIK3CG等核心靶點。經(jīng)DAVID（P<0.05）富集分析，得到62條信號通路。最后通過分子對接技術(shù)對核心成分及靶點進行驗證。結(jié)論：QQFSF治療RA的主要成分是熊果酸、齊墩果酸、棕櫚酸，靶點主要涉及ABCG2、ABCB1、PIK3CG等，并通過甲狀腺激素信號通路、胰島素抵抗、核因子κB信號通路等達到治療RA的作用。

關(guān)鍵詞 秦七風濕方;類風濕性關(guān)節(jié)炎;網(wǎng)絡(luò)藥理學;分子對接;作用機制

Mechanism of Qinqi Fengshi Formula for the Treatment of Rheumatoid Arthritis by Network Pharmacology

YAO Zhuoru1，2，LIU Hongbo1，2，TANG Zhishu1，2，SONG Zhongxing1，2，RUAN Kaihua1，2，XU Sining1，2，YU Jingao1，2，LIU Shijun1，2

（1 Shaanxi University of Chinese Medicine/Shaanxi Collaborative Innovation Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization，Xianyang 712083，China; 2 State Key Laboratory of Research and Development of Characteristic Resources of Qin Medicine（Cultivation）/Shaanxi Provincial Innovative Medicine Research Center，Xianyang 712083，China）

Abstract Objective：To explore the material basis and mechanism of Qinqi Fengshi Formula（QQFSF） in the treatment of rheumatoid arthritis（RA） based on network pharmacology.Methods：ETCM databases was used to search the components and targets of 3 Chinese medicinals，namely，Panacis Majoris rhizome，Gentianae Macrophyllae Radix，and Corni Fructus in QQFSF.The related targets of RA were retrieved from NCBI and Geencards databases.The target of QQFSF in the treatment of RA was analyzed by PPI network analysis and DAVID for functional pathway enrichment analysis to predict its mechanism of action.The “Chinese medicine-component-target-pathway” network was constructed by Cytoscape 3.7.2 software.Through the topology analysis，the core components and targets were obtained.Results：A total of 122 components in QQFSF were screened，among which 84 components with targets were selected，and 420 targets were screened.A total of 1 225 targets of RA were retrieved.Through mapping analysis，72 common targets of components and diseases were obtained.A total of 1 225 RA targets were retrieved.After mapping analysis，72 common targets of ingredients and diseases were obtained.Through topological analysis of the network，core components such as ursolic acid and oleanolic acid and core components and ABCB1，ABCC1 and PIK3CG and other targets were obtained（P<0.05）.After DAVID（P<0.05） enrichment analysis，62 signal pathways were obtained.Finally，the core components and targets were verified by molecular docking technology.Conclusion：The main therapeutic components of QQFSF for RA are ursolic acid，olenolic acid and palmitic acid.The targets mainly involve ABCG2，ABCB1，PIK3CG，etc.，and its therapeutic effect is achieved through thyroid hormone signaling pathway，insulin resistance and NF-κB signaling pathway etc.for the treatment of RA.

Keywords Qinqi Fengshi Formula; Rheumatoid arthritis; Network pharmacology; Molecular docking; Action mechanism

中圖分類號：R285.5;R289.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.16.005

類風濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的慢性自身免疫性疾病[1]。目前臨床治療RA以化學藥物為主，常用藥物有非甾體抗炎藥（NSAIDs）、水楊酸類藥物、糖皮質(zhì)激素及免疫制劑等[2-4]?；瘜W藥物治療RA的短期療效較為顯著，但其作用靶點單一，對疾病的整體調(diào)控有限;同時長期使用往往會產(chǎn)生胃腸道、肝臟、腎等組織的諸多不良反應(yīng)[5-6]。近年來，中藥治療RA的研究較多[7-9]。相比于化學藥物，中藥多成分、多靶點、多通路的整體治療特點使其在RA治療方法具有獨特的優(yōu)勢。

組方來源于陜西太白“七”藥的秦七風濕方（QQFSF）由珠子參、秦艽、山茱萸3味中藥組成，是治療RA的臨床經(jīng)驗方，具有散寒除濕、益氣養(yǎng)陰、祛風止痛等功效。方中珠子參益氣養(yǎng)陰、通痹止痛，為君藥;秦艽舒筋活絡(luò)，為臣藥;山茱萸協(xié)同君臣之味，逐濕痹痛、補益肝腎，為佐使藥。本課題組前期已對QQFSF的物質(zhì)成分、藥理藥效等進行了相關(guān)研究，結(jié)果表明QQFSF具有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛等功效[10-13]。目前QQFSF治療RA的物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機制尚不甚明確，影響了其臨床應(yīng)用及相關(guān)新藥的研發(fā)。

基于系統(tǒng)生物學理論的網(wǎng)絡(luò)藥理學，其系統(tǒng)性、多方位的分析特點與中醫(yī)藥的整體觀相吻合，為揭示中藥復雜的作用機制提供了一種強有力的工具[14]。我們采用網(wǎng)絡(luò)藥理學方法，從分子水平預(yù)測分析QQFSF治療RA的作用機制，以期為QQFSF的臨床應(yīng)用及其新藥研發(fā)提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 QQFSF成分及靶點收集 通過中醫(yī)百科全書數(shù)據(jù)庫（ETCM）[15]（http：//www.nrc.ac.cn：9090/ETCM/）收集QQFSF中珠子參、秦艽、山茱萸3味中藥所含有的成分及其靶點，ETCM中靶點的可靠性分值≥0.8，將靶點統(tǒng)一在Uniprot數(shù)據(jù)庫（https：//www.uniprot.org）進行規(guī)范。

1.2 RA靶點收集 以“Rheumatoid arthritis”為檢索詞在人類疾病相關(guān)數(shù)據(jù)庫Geencards[16]（https：//www.genecards.org/）、NCBI[17]（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/）中收集與RA相關(guān)的靶點。

1.3 QQFSF治療RA的成分及靶點 將收集的QQFSF成分靶點與RA靶點進行映射，得到共同靶點以及共同靶點對應(yīng)的成分，即為QQFSF治療RA的成分及靶點。

1.4 蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析 通過STRING version 11.0（https：//string-db.org/）數(shù)據(jù)庫[18]對QQFSF治療RA的靶點構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（Protein-Protein Interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)模型，將生物種類設(shè)定為“Homo sapiens”，最小相互作用閾值設(shè)定為“medium confidence”≥0.400，其余參數(shù)為默認值，將結(jié)果以“TSV”格式導出。通過Cytoscape 3.7.2[19]中的MCODE插件對PPI網(wǎng)絡(luò)進行聚類分析，進一步篩選核心網(wǎng)絡(luò)并對其參與的生物過程進行注釋。

1.5 功能富集分析 將QQFSF治療RA的靶點導入Cytoscape插件ClueGO及DAVID 6.8[20]（https：//david.ncifcrf.gov/home.jsp）數(shù)據(jù)庫，設(shè)定閾值<0.05，進行基因本體（Gene Ontology，GO）生物學過程富集分析和京都基因和基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）信號通路富集分析，通過2個數(shù)據(jù)比較富集結(jié)果的可靠性。

1.6 QQFSF治療RA的“中藥-成分-靶點-通路”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 通過Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建QQFSF治療RA的“中藥-成分-靶點-通路”網(wǎng)絡(luò)，利用Cytoscape內(nèi)置的Network Analyzer工具對網(wǎng)絡(luò)進行拓撲學分析，并通過連接度（Degree）等參數(shù)判斷QQFSF治療RA的核心成分及核心靶點。

1.7 分子對接驗證 為了驗證預(yù)測的可靠性，通過Pubchem數(shù)據(jù)庫下載核心成分的結(jié)構(gòu)，并通過PyMOL軟件保存為“.pdb”格式，通過PDB數(shù)據(jù)庫下載排名前5的核心靶點結(jié)構(gòu)，通過PyMOL軟件去掉水及其自身配體。將成分及靶點結(jié)構(gòu)通過AutoDock軟件進行加氫，計算電荷處理后保存為“.pdbqt”格式，設(shè)置Grid Box坐標及盒子大小，使用AutoDock軟件進行分子對接，結(jié)合能<0且能量最低的結(jié)構(gòu)為最優(yōu)結(jié)構(gòu)，保存結(jié)果。通過Open Babel GUI軟件將對接結(jié)果的“.pdbqt”格式轉(zhuǎn)化為“.pdb”格式，最后使用PyMOL軟件對圖像進行處理分析。

2 結(jié)果

2.1 QQFSF成分收集 通過ETCM數(shù)據(jù)庫，共收集到122個成分，其中歸屬于珠子參含有的成分53個，秦艽含有的成分14個，山茱萸含有的成分56個。見表1。

2.2 QQFSF靶點收集 通過ETCM數(shù)據(jù)庫查詢到含有可靠性分值≥0.8靶點的成分共84個，其中歸屬于珠子參含有的成分52個，秦艽含有的成分6個，山茱萸含有的成分26個，共收集到420個靶點。

2.3 RA靶點收集 通過NCBI、Geencards（Score>20.00）數(shù)據(jù)庫收集到RA的靶點分別為1 192、242個，刪除重復值，共得到靶點1 225個。

2.4 QQFSF治療RA的成分及靶點 通過將QQFSF的靶點與RA的靶點進行映射，得到共同靶點72個，對應(yīng)的成分76個。見表2。共同靶點韋恩圖見圖1。

2.5 PPI網(wǎng)絡(luò)及分析 將72個共同靶點通過STRING數(shù)據(jù)庫進行分析，得到PPI網(wǎng)絡(luò)。見圖2。PPI網(wǎng)絡(luò)中存在一些密度較高的區(qū)域，通常也被認為是具有生物學意義的集合[21]。為了進一步分析QQFSF治療RA的作用機制，通過Cytoscape 3.7.2中的MCODE插件對PPI網(wǎng)絡(luò)進行聚類分析，得到核心功能模塊。見圖3。對3個模塊分別進行GO功能分析，保留最佳評分的生物功能及注釋。見表3。

2.6 富集分析 通過DAVID 6.8數(shù)據(jù)庫對72個共同靶點進行GO功能富集分析和KEGG通路分析，共得到GO條目198個（P<0.05），其中生物過程（BP）條目124個，細胞成分（CC）條目27個，分子功能（MF）條目47個;3個功能前10個條目見圖4。KEGG通路富集分析得到62條信號通路（含疾?。?。GO富集主要集中在生物過程上，參與凋亡過程的負調(diào)控、炎癥反應(yīng)、固有免疫應(yīng)答、一氧化氮生物合成過程的正調(diào)控、藥物反應(yīng)、外源代謝過程等;細胞靶點主要位于蛋白質(zhì)復合物、胞外體、細胞外間隙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜等處，具有酶、類固醇、轉(zhuǎn)錄因子、ATP及染色質(zhì)結(jié)合、ATP酶活性與物質(zhì)跨膜運動等分子功能。富集的KEGG通路（含疾?。┲饕婕凹谞钕偌に匦盘柾贰⒁葝u素抵抗、癌癥通路、核因子κB信號通路、催乳激素信號通路、前列腺癌等。為了驗證DAVID富集結(jié)果的可靠性，將72個共同靶點導入Cytoscape中ClueGO插件進行分析，結(jié)果顯示，2個數(shù)據(jù)庫通路富集結(jié)果基本一致，且富集到類風濕性關(guān)節(jié)炎疾病的靶點均為ITGAL、TNFSF13B、TLR4、ITGB2，按P值排序，前10條通路分別見圖5（a）、5（b），圖左側(cè)代表通路名稱，氣泡顏色由紅到綠代表P值從小到大，橫坐標代表該通路涉及的靶點占總靶點的比率。

2.7 構(gòu)建QQFSF治療RA的“中藥-成分-靶點-通路”綜合網(wǎng)絡(luò) 結(jié)合以上分析，將QQFSF治療RA的中藥、成分、靶點、通路導入Cytoscape 3.7.2軟件，構(gòu)建“中藥-成分-靶點-通路”網(wǎng)絡(luò)，對網(wǎng)絡(luò)拓撲分析結(jié)果見圖6。圖中菱形代表中藥，正八邊形形代表成分，“V”形代表靶點，墨綠色“V”形代表珠子參和山茱萸共有靶點，紅色“V”形代表3味中藥的共有靶點。方形代表通路，各節(jié)點大小及顏色深淺代表度值大小。排名前10的成分是Dammar-20（22）Z，24-Di-Ene-3Β，6Α，12Β-Triol、Dammar-20（22）E，24-Di-Ene-3Β，6Α，12Β-Triol、Ursolic Acid（熊果酸）、Gypnoside V_qt、Oleanic acid（齊墩果酸）、Palmitic Acid（棕櫚酸）、Pseudoginsenoside Rt1（假人參皂苷RT1）、Oleanic Acid-28-O-Β-D-Glucopyranoside、6-Hydroxystigmast-4-En-3-One、4，6-Cholestadien-3-One，對應(yīng)的度值分別為20、20、17、17、17、16、13、13、11、11;排名前10的靶點是ABCG2、ABCB1、PIK3CG、ABCC1、AKT1、ATP1A1、VDR、PPP1CC、SLCO1C1、NFKB1，對應(yīng)的度值分別為60、56、45、44、44、42、41、38、37、35。它們在QQFSF治療RA的過程中發(fā)揮著重要的作用，可推測這些成分及靶點為核心成分及核心靶點。且該網(wǎng)絡(luò)充分體現(xiàn)出QQFSF通過多成分、多靶點、多通路治療RA。

2.8 分子對接結(jié)果 將QQFSF治療RA連接度大于中位數(shù)（Degree>8）的成分（沒有結(jié)構(gòu)的除外）與前5個核心靶點進行分子對接，配體和受體結(jié)合能越低，結(jié)合的越穩(wěn)定，分子對接部分模式見圖7。分子對接結(jié)果顯示，核心靶點ABCB1、ABCC1、ABCG2、AKT1、PIK3CG與成分有較好的結(jié)合力，對接資料見表4。

3 討論

通過采用網(wǎng)絡(luò)藥理學對QQFSF治療RA的作用機制進行了相關(guān)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：QQFSF中含有的竹節(jié)參皂苷Iva、齊墩果酸、龍膽苦苷、秦艽堿甲、莫諾苷、馬錢苷、熊果酸等成分通過作用于NFKB1、ABCB1、AR等核心靶點，經(jīng)介導調(diào)節(jié)甲狀腺激素、核因子κB、胰島素抵抗、mTOR、花生四烯酸代謝、TNF等相關(guān)信號通路而發(fā)揮治療RA作用。分析結(jié)果初步揭示了QQFSF治療RA的作用機制，同時亦印證了中藥多成分、多靶點、多通路治療疾病的特色與優(yōu)勢。

基于中藥方劑的配伍原則，珠子參為QQFSF中的君藥，在處方中發(fā)揮主要治療作用。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學分析發(fā)現(xiàn)，在QQFSF治療RA的“中藥-成分-靶點-通路”網(wǎng)絡(luò)中，珠子參涉及最多的核心成分、靶點與通路，其核心成分多為皂苷類成分。此分析結(jié)果不僅印證了珠子參君藥的作用，而且與文獻中報道的珠子參皂苷類成分抗炎、抗腫瘤、增強機體免疫力等功效相吻合[22-24]。

珠子參中含有的竹節(jié)參皂苷Iva可通過升高IκB-α和p65總蛋白的表達抑制磷酸化蛋白p-p38、p-JNK、p-ERK以及p-STAT1的表達，進而抑制核因子κB、MAPK、STAT1等信號通路而發(fā)揮抗炎作用[25];人參皂苷Ro可通過抑制核因子κB通路而產(chǎn)生抗RA作用[26];齊墩果酸具有確切的促進淋巴細胞增殖作用，從而調(diào)節(jié)機體的免疫系統(tǒng)，且可抑制花生四烯酸的轉(zhuǎn)化，從而抑制炎癥的形成[27]。秦艽中含有的龍膽苦苷可通過抑制核因子κB通路中p65的核轉(zhuǎn)位而發(fā)揮抗RA作用[28]。山茱萸中含有的環(huán)烯醚萜苷如馬錢苷、莫諾苷等，可通過調(diào)節(jié)TLR4/核因子κB和JAK/STAT3信號通路抑制炎癥[29-30]。

核因子κB信號通路在細胞炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答等過程中起關(guān)鍵性作用，機體受到外界刺激時，核因子κB/IκBa復合物中IκBa被激活磷酸化后降解，核因子κB被釋放活化后進入細胞核，通過p50亞單位與靶基因的eB反應(yīng)元件結(jié)合，激活靶基因的表達，從而產(chǎn)生免疫、炎癥等細胞反應(yīng)[31]。QQFSF可能通過抑制IκBa磷酸化、阻斷核因子κB核定位及與DNA的結(jié)合或抑制靶基因表達來治療RA。PTGS1、PTGS2等靶點參與花生四烯酸的代謝，花生四烯酸經(jīng)環(huán)氧合酶途徑代謝，首先通過環(huán)合形成不穩(wěn)定的環(huán)內(nèi)過氧化物PGG2和PGH2，在巨噬細胞、嗜中性粒細胞及淋巴細胞中，PGH2經(jīng)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶作用生成PGE2，PGE2在炎癥組織中水平較高時，會擴張血管，使神經(jīng)末梢對緩激肽和組胺的敏感性增加，從而導致炎癥性疼痛[32]。非甾體抗炎藥可通過抑制前列腺素合成酶從而產(chǎn)生消炎作用，QQFSF亦可通過此途徑而降低RA的炎癥反應(yīng)。除此之外，通路與通路之間也存在協(xié)調(diào)關(guān)系，甲狀腺激素信號通路同PI3K-AKT與HIF-1信號通路相互協(xié)調(diào)，核因子κB信號通路與Toll樣受體信號通路、B細胞受體信號通路和破骨細胞分化之間相互協(xié)調(diào)。

綜上所述，本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學解析了QQFSF治療RA的成分、靶點與通路，從分子水平闡述了QQFSF對RA疾病及機體的整體調(diào)控，為其臨床應(yīng)用及新藥開發(fā)提供了科學參考;同時本研究的預(yù)測結(jié)果亦需通過后續(xù)的實驗進行驗證。

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（2020-05-12收稿 責任編輯：蒼寧）