張多加 陳京京 吳效科

摘要 目前，臨床上針對先兆流產(chǎn)的治療藥物以地屈孕酮、黃體酮以及孕激素為主，其中黃體酮作為純天然的激素類藥物治療先兆流產(chǎn)的優(yōu)勢近年來日益凸顯，已有成為治療先兆流產(chǎn)首選藥物的趨勢。近年來，隨著中醫(yī)藥治療在臨床上應(yīng)用的日益廣泛，中藥復(fù)方治療先兆流產(chǎn)作為一種可行方式開始受到廣泛關(guān)注。通過對中藥復(fù)方及微粉化黃體酮改善先兆流產(chǎn)患者臨床結(jié)局相關(guān)研究進(jìn)展的總結(jié)，旨在為先兆流產(chǎn)患者的臨床治療提供參考。

關(guān)鍵詞 先兆流產(chǎn);中藥復(fù)方;微粉化黃體酮;激素;臨床結(jié)局;綜述

Research Summary of Traditional Chinese Medicine Compound and Micronized Progesterone to Improve Clinical Outcomes of Patients with Threatened Abortion

ZHANG Duojia，CHEN Jingjing，WU Xiaoke

（The First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine，Harbin 150040，China）

Abstract At present，clinically，the main treatment drugs for patients with threatened abortion are dichroprenone，progesterone，and progesterone，in which progesterone treatment of threatened abortion advantages in recent years are increasingly prominent，which has become the treatment of threatened abortion drug of choice trend.In recent years，with the increasingly extensive clinical application of traditional Chinese medicine（TCM），TCM compound therapy for threatened abortion as a feasible method has begun to receive extensive attention.Through the summary of the research progress related to the improvement of the clinical outcome of threatened abortion patients with Chinese medicine compound and micronized progesterone，it aims to provide reference for the clinical treatment of threatened abortion patients.

Keywords Threatened abortion; Chinese herbal compound; Micronized progesterone; Hormone; Clinical outcome; Review

中圖分類號：R271.42;R271.9文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.16.025

先兆流產(chǎn)屬于臨床上較為常見的妊娠并發(fā)癥之一，患者主要臨床表現(xiàn)包括陰道流血、伴或不伴腹痛、宮頸口閉合以及宮腔內(nèi)胎兒可見等。先兆流產(chǎn)發(fā)病率約為20%，患者發(fā)生流產(chǎn)的概率達(dá)50%[1]。近年來，隨著相關(guān)研究的不斷深入，越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)先兆流產(chǎn)的發(fā)病因素可能包括染色體、基因、解剖結(jié)構(gòu)、免疫學(xué)、激素水平、感染及心理因素等，且父母年齡過大以及母親患有全身性疾病亦會(huì)引發(fā)該病[1]。由于該病常發(fā)生于妊娠早期，與健康成年孕婦比較，先兆流產(chǎn)患者發(fā)生產(chǎn)前出血、胎膜早破、早產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)更高，且更易發(fā)生焦慮不安、精神不佳、睡眠障礙、情緒暴躁等多種心理障礙性疾病，不僅會(huì)對患者的身心健康造成嚴(yán)重影響，甚至?xí)绊懟颊呒彝サ暮湍繹2]。因此，尋找一種有效的先兆流產(chǎn)治療手段顯得尤為重要，目前已成為婦產(chǎn)科醫(yī)生共同關(guān)注的熱點(diǎn)。

1 中藥復(fù)方治療先兆流產(chǎn)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，流產(chǎn)當(dāng)屬“胎漏”或“胎動(dòng)不安”范疇[3]。數(shù)個(gè)世紀(jì)以前，中藥已被廣泛應(yīng)用于中國及周邊其他亞洲國家流產(chǎn)的治療中，且隨著中醫(yī)治療優(yōu)勢的日益突出，中藥代替西藥治療疾病的趨勢愈發(fā)明顯，目前中藥已被作為治療先兆流產(chǎn)的重要藥物。中醫(yī)治療流產(chǎn)的基本原則在于補(bǔ)充氣血，調(diào)節(jié)氣血平衡，提高胎兒生命質(zhì)量，減輕孕婦臨床癥狀，提高受孕概率及預(yù)防流產(chǎn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，先兆流產(chǎn)的主要病因在于腎虛、脾腎兩虛、氣血虛弱、腎虛血熱和腎虛血瘀，其中“腎虛”占據(jù)首要位置，壽胎丸正是針對腎虛型先兆流產(chǎn)的常用方藥。該復(fù)方組成為菟絲子、桑寄生、續(xù)斷和阿膠4味中藥，主要作用機(jī)制是通過補(bǔ)益調(diào)和孕婦腎氣使胎兒能夠正常生長發(fā)育。方中菟絲子、桑寄生、續(xù)斷具有補(bǔ)氣功效，阿膠具有補(bǔ)血的功效，諸藥共用可有調(diào)和氣血之功。壽胎丸作為臨床試驗(yàn)研究廣泛應(yīng)用的中藥復(fù)方之一，中醫(yī)藥研究者多按照受試者的證型差異對其稍加修改，處方中的部分中藥也會(huì)被隨癥加減。先兆流產(chǎn)一旦發(fā)生，醫(yī)生首先建議患者臥床休息。因目前臨床上尚無口服中藥與臥床休息療效比較的相關(guān)研究，因此中藥治療先兆流產(chǎn)療效顯著的結(jié)論尚且存在局限性。有關(guān)孕早期中藥治療流產(chǎn)的文獻(xiàn)綜述表明，中藥治療先兆流產(chǎn)有效率達(dá)75%～100%，且有84.6%以上的研究表明其有效率在90%以上，更有24.3%的研究表明其有效率在95%以上，2個(gè)研究的有效率甚至可高達(dá)100%[4]。有研究報(bào)道證實(shí)，中西藥聯(lián)合用藥與單純西藥比較，在預(yù)防流產(chǎn)及維持妊娠滿28周等方面療效更為顯著[5]。Meta分析顯示，在緩解臨床癥狀如陰道流血、腰痛及腹痛等方面，單純中藥或中西藥聯(lián)合用藥較單純西藥的效果更佳。上述研究結(jié)果均提示，單純中藥以及中藥聯(lián)合其他用藥對先兆流產(chǎn)的治療效果較為理想。因此，如能合理應(yīng)用中藥，其臨床治療效果是溫和、安全、有效的，且具有減輕或消除藥物潛在不良反應(yīng)的優(yōu)勢。有研究顯示，除惡心、口干、厭食和便秘等胃腸道反應(yīng)外，妊娠期使用中藥并不會(huì)產(chǎn)生其他不良反應(yīng)[5-6]。此外，有關(guān)中藥治療先兆流產(chǎn)不良結(jié)局的系統(tǒng)性回顧和Meta分析表明，中西結(jié)合組流產(chǎn)率顯著低于西藥組，而中藥組與西藥組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在藥物不良反應(yīng)和妊娠期及圍產(chǎn)期不良結(jié)局方面，3組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且中藥治療先兆流產(chǎn)并不會(huì)增加早產(chǎn)率和新生兒死亡率[7]。

2 中藥復(fù)方治療先兆流產(chǎn)的安全性

目前認(rèn)為，合理使用中藥治療疾病是安全的。過去3000年的臨床實(shí)踐證實(shí)大多數(shù)藥物的適用范圍都與首次使用范圍是一致的。實(shí)際上，所有的中醫(yī)藥研究者都認(rèn)同中藥具有“潛在的不良反應(yīng)”這一說法。一項(xiàng)關(guān)于孕鼠的研究表明，孕期尤其是孕早期所有暴露在中藥環(huán)境中的孕鼠均出現(xiàn)了不良妊娠結(jié)局，包括孕鼠死亡、孕鼠體質(zhì)量增加、胚胎生長抑制、產(chǎn)后體質(zhì)量增加以及胎鼠骨吸收與骨骼畸形等[8]。然而上述證據(jù)并不十分充分，究其原因，一是上述孕鼠研究過程中采用的藥物為中草藥粗提物，其不良反應(yīng)與壽胎丸存在明顯的差異。按照中醫(yī)學(xué)理論而言，壽胎丸中各味中藥間的相互作用可有效減輕或消除不良反應(yīng)，且在中國臨床中單味中藥粗提物從不用于流產(chǎn)的治療中;二是該生殖毒性研究的研究對象為正常孕鼠而并不是流產(chǎn)模型孕鼠，導(dǎo)致了該研究結(jié)果存在局限性。在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，藥物的使用依據(jù)應(yīng)當(dāng)以是否需要服藥為準(zhǔn)。若不需要服藥卻選擇服藥則會(huì)對身體造成損傷，因此該實(shí)驗(yàn)中正常孕鼠服用中藥后會(huì)出現(xiàn)損傷。因此該動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究并不能完全證實(shí)中藥與生殖毒性之間的必然聯(lián)系。迄今為止，大多數(shù)臨床試驗(yàn)并沒有對中藥的不良反應(yīng)進(jìn)行研究，只有少數(shù)的研究報(bào)道母親孕期服用中藥不出現(xiàn)不良反應(yīng)及胃腸道反應(yīng)包括惡心、口干、厭食和便秘等[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，孕期服用中藥的早產(chǎn)發(fā)生率為0.7%～6.4%，亦可能出現(xiàn)死胎[6]。另有部分研究發(fā)現(xiàn)了早產(chǎn)、窒息和感染導(dǎo)致新生兒死亡、未曾預(yù)料的胎兒畸形、癲癇和智障等不良反應(yīng)[10-12]。然而上述臨床研究并未對不良反應(yīng)發(fā)生的原因進(jìn)行更深入的解釋及研究，因而能夠證明中藥的使用與不良結(jié)局的發(fā)生之間有密切關(guān)系的證據(jù)不足。另有單純中藥與中西藥聯(lián)合用藥的研究發(fā)現(xiàn)，不良妊娠、不良妊娠結(jié)局及不良圍產(chǎn)期結(jié)局等3組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3-4]。

3 先兆流產(chǎn)治療的國內(nèi)外研究概述

迄今為止，先兆流產(chǎn)的臨床治療效果并不十分理想。目前應(yīng)用最為廣泛的處方藥為人絨毛膜促性腺激素（HCG），該藥物具有類黃體的功效，可發(fā)揮維持患者雌激素以及孕激素持續(xù)分泌的作用，但是HCG的療效尚未得到公認(rèn)。黃體酮是用于治療先兆流產(chǎn)的另一種傳統(tǒng)藥物，其主要作用機(jī)制是促進(jìn)子宮內(nèi)膜的增生，并維持其厚度，可預(yù)防流產(chǎn)[13]。微粉化黃體酮屬于黃體酮類之一，其在分子結(jié)構(gòu)以及藥理作用方面和天然黃體酮非常相同，且具有理想的口服生物利用度，加之該藥不會(huì)對胎兒造成雌激素和（或）雄激素樣作用，因此特別適用于先兆流產(chǎn)患者的治療。在過去的幾年中，地屈孕酮以及微粉化黃體酮開始被廣泛用于流產(chǎn)的治療，均具有一定的療效。然而，自本世紀(jì)初起，因受商業(yè)因素的影響，地屈孕酮作為一種合成激素在歐美多個(gè)市場被禁止銷售。

4 微粉化黃體酮治療先兆流產(chǎn)

微粉化黃體酮常用于治療因黃體功能不全引發(fā)的流產(chǎn)、先兆流產(chǎn)和習(xí)慣性流產(chǎn)，其分子結(jié)構(gòu)和藥理作用與內(nèi)源性孕酮十分相似。微粉化黃體酮可經(jīng)口服給藥且易于管理。與天然黃體酮比較，該藥具有較好的口服生物利用度，且可有效降低不良反應(yīng)的發(fā)生。該藥經(jīng)口服給藥后，在藥理性質(zhì)方面，較內(nèi)源性孕酮優(yōu)勢更大，且對成年女性及胎兒生殖道不會(huì)造成不利影響，對后代的生育力亦無影響。微粉化黃體酮具有顯著的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，其在經(jīng)口服途徑給藥并由胃腸道吸收后，可于60 min內(nèi)逐漸增加血孕酮濃度，且在服藥后1～3 h達(dá)到血藥濃度高峰，而在給藥后6 h血孕酮濃度可降至2 ng/mL，8 h可降至1.64 ng/mL。微粉化黃體酮可用于預(yù)防和治療因孕酮缺乏而導(dǎo)致的先兆流產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn)，屬于一種可作為天然及合成孕酮的替代藥物，因此具有一定的安全性及有效性。盡管國外不少學(xué)者早期認(rèn)為黃體酮會(huì)增加胎兒先天發(fā)育異常的風(fēng)險(xiǎn)，但大多數(shù)出生的嬰兒并未出現(xiàn)先天畸形和（或）胎死宮內(nèi)[14-16]，而大型前瞻性試驗(yàn)和Meta分析亦證實(shí)了微粉化黃體酮的安全性[17-20]。20世紀(jì)90年代末，美國食品藥品監(jiān)督管理局撤銷了黃體酮及其相關(guān)制劑孕婦禁用標(biāo)簽[21]，同時(shí)將其列為B類藥物，表明黃體酮的使用并不會(huì)增加胎兒出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn);另有研究發(fā)現(xiàn)，186名孕婦使用黃體酮治療后并未發(fā)現(xiàn)胎兒出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)的增加，這在相關(guān)的臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)[22-23]。雖然有文獻(xiàn)表明服用該藥可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)頭暈及嗜睡，但這些不良反應(yīng)也可能是由于具有鎮(zhèn)靜作用的孕酮代謝產(chǎn)物引起的[24]。該藥的使用范圍僅局限于因黃體功能不全引起的低孕酮水平的孕早期先兆流產(chǎn)，迄今為止，尚無足夠的證據(jù)證實(shí)黃體酮用于治療因其他因素引起的先兆流產(chǎn)，同樣可獲得理想的治療效果。且黃體酮藥物的成本較高，可能會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)壓力，因此尋找一種新型的輔助治療藥物顯得尤為重要。

5 結(jié)論與不足

微粉化黃體酮可用于治療因各種因素而導(dǎo)致的先兆流產(chǎn)，且不會(huì)增加先天畸形發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，可能成為治療先兆流產(chǎn)的有效藥物之一。而中藥復(fù)方應(yīng)用于先兆流產(chǎn)亦可獲得較為明顯的效果，但其治療先兆流產(chǎn)具有確切療效這一結(jié)論尚存在局限性，迄今為止尚無充分的證據(jù)證實(shí)中藥復(fù)方治療先兆流產(chǎn)會(huì)增加不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。因此，開展更多可有效證明中藥復(fù)方治療先兆流產(chǎn)安全性以及有效性的科學(xué)研究以及大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)勢在必行。此外，目前臨床上關(guān)于中藥應(yīng)用于先兆流產(chǎn)患者的療效研究只適用于在中藥、西藥、聯(lián)合用藥間進(jìn)行的比較，并沒有進(jìn)行安慰劑對照試驗(yàn)。因此，在今后的研究中，我們應(yīng)開展單純中藥或中西藥聯(lián)合與安慰劑的對照試驗(yàn)，從而為臨床研究提供更多的參考依據(jù)。另外，于復(fù)方中加入山藥可進(jìn)一步補(bǔ)益孕婦腎氣以提高療效，為今后的研究提供了方向，同時(shí)為臨床制定更加有效的中藥復(fù)方方案提供了新的靶點(diǎn)。未來，隨著相關(guān)研究的不斷深入，將制定臨床效果顯著，且安全性較好的治療方案，以改善先兆流產(chǎn)患者的預(yù)后。

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（2019-09-11收稿 責(zé)任編輯：芮莉莉）