周文杰 謝仁兵 羅正義

[摘要]目的采用伊伐布雷定對慢性心力衰竭患者進(jìn)行嚴(yán)格心率管理，觀察臨床療效。方法選取2019年1月至2020年8月在如皋市人民醫(yī)院就診的慢性心力衰竭患者102例，隨機(jī)分為觀察組（51例）和對照組（51例）。對照組服用美托洛爾采用寬松的心率管理方法，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合伊伐布雷定采用嚴(yán)格的心率管理方法。治療12周后測定所有患者左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、總體標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、均值標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）、均方根（RMSSD）。結(jié)果治療12周后觀察組與對照組比較 LVEF 明顯改善， NT-proBNP水平進(jìn)一步降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）。治療12周后觀察組與對照組比較發(fā)現(xiàn) SDNN、SDANN 和 RMSSD 水平進(jìn)一步升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）。結(jié)論對于慢性心力衰竭患者聯(lián)合使用伊伐布雷定和美托洛爾施行嚴(yán)格心率管理能夠進(jìn)一步改善心功能和心率變異性，值得臨床推廣。 [關(guān)鍵詞]伊伐布雷定;慢性心力衰竭;心率管理; NT-proBNP

[中圖分類號] R541.6? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2021）24-0181-04

Study on the clinical effect ofivabradine on strict heart rate management in patients with chronic heart failure

ZHOU? Wenjie??? XIE? Renbing??? LUO? Zhengyi

Department of Cardiology， the People's Hospital of Rugao， Jiangsu， Rugao 226500， China

[Abstract] Objective To adopt ivabradine to strictly manage the heart rate of patients with chronic heart failure （CHF）， and to observe the clinical efficacy. Methods A total of 102 CHF patients who were treated in the People's Hospital of Rugao from January 2019 to August 2020 were selected and randomly divided into the observation group （51 cases） and the control group （51 cases）. The control group took metoprolol with a loose heart rate management method， and the observation group received ivabradine on the basis of the same treatment in the control group with a strict heart rate management method. After 12 weeks of treatment， left ventricular ejection fraction （LVEF）， N-terminal pro- brain natriuretic peptide （NT-proBNP）， standard deviation of all normal-to-normal R-R intervals （SDNN）， standard deviation of 5-minute segments of normalized RR intervals （SDANN） and Root Mean Square of Successive Differences （RMSSD） were measured for all patients. Results After 12 weeks of treatment， the LVEF in the observation group significantly increased compared to that in the control group and the level of NT-proBNP further decreased， with statistically significant differences （P <0.05）. After 12 weeks of treatment， the levels of SDNN， SDANN and RMSSD in the observation group further increased compared to those in the control group， with statistically significant differences （P <0.05）. Conclusion For CHF patients the combined medication of ivabradine and metoprolol for strict heart rate management can further improve heart function and heart rate variability， and is worthy of clinical promotion.

[Key words] Ivabradine; Chronic heart failure; Heart rate management; NT-proBNP

慢性心力衰竭幾乎是所有心血管疾病的終末狀態(tài)，慢性心力衰竭患者具有活動耐量降低，反復(fù)住院，治療費(fèi)用昂貴等特點(diǎn)，使得其成為影響公眾健康的重要因素之一[1]。在慢性心力衰竭的臨床治療中，除了常規(guī)的抗心力衰竭治療外，控制心率治療逐漸成為臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)問題[2]。心力衰竭患者心率過快提示神經(jīng)體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)仍屬于高負(fù)荷狀態(tài)，近年來的大量臨床研究表明，靜息心率偏快是慢性心力衰竭患者臨床不良事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。伊伐布雷定是一種新型的抗心力衰竭治療藥物，其獨(dú)特的 If 通道阻滯作用給慢性心力衰竭患者帶來了新的獲益[4]。本研究采用伊伐布雷定聯(lián)合傳統(tǒng)的β受體阻滯劑嚴(yán)格控制慢性心力衰竭患者的靜息心率，觀察聯(lián)合使用的臨床療效，為慢性心力衰竭患者的藥物治療提供新的思路，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2019年1月至2020年8月在如皋市人民醫(yī)院（我院）就診的慢性心力衰竭患者102例，本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，試驗(yàn)開始前均征得患者同意并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]和伊伐布雷定在臨床中的應(yīng)用進(jìn)展[6]：①年齡不超過80歲;②符合慢性心功能不全臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);③竇性心律;④紐約心功能分級在Ⅰ～Ⅱ級。排除標(biāo)準(zhǔn)參考美托洛爾和伊伐布雷定文獻(xiàn)記載中的禁忌證：①在使用藥物過程中出現(xiàn)顯著性心動過緩或高度房室傳導(dǎo)阻滯;②存在哮喘或其他疾病而無法使用本研究中的藥物;③在治療過程中轉(zhuǎn)變?yōu)樾姆款潉踊蛐姆繐鋭?。隨機(jī)分為觀察組和對照組，觀察組51例，男30例，平均年齡（63.58±9.76）歲，平均體重指數(shù)（23.33±3.20）kg/m2;對照組51例，男26例，平均年齡（64.16±10.83）歲，平均體重指數(shù)（22.86±3.08）kg/m2，兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05），具有可比性。

1.2方法

對照組患者采用寬松的心率管理方法，在常規(guī)強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上，使用美托洛爾緩釋片（阿斯利康公司，國藥準(zhǔn)字 J20150044）47.5 mg qd控制心率。連續(xù)治療12周。

觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上采用伊伐布雷定進(jìn)行嚴(yán)格的心率管理方法，如靜息心率≥65次/ m i n ，加用伊伐布雷定（天津施維雅制藥有限公司，進(jìn)口藥品注冊證號 H20150217）起始劑量為2.5 mg bid 口服，2周為一個觀察周期，2周后判斷心率在60次/min 以上則增加劑量至5 mg bid，心率<50次/min 則劑量減半，心率在50～60次/min 則維持原劑量。連續(xù)治療12周。

1.3觀察指標(biāo)

在入組治療前和治療12周時對所有入選患者測定心臟彩超、氨基末端腦鈉肽前體（N terminal proB type natriuretic peptide， NT-proBNP）和24 h 動態(tài)心電圖。

心臟彩超采用經(jīng)胸彩色多普勒超聲診斷儀，由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的副高級醫(yī)師完成檢查，測定每位入選患者的左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular eject fraction，LVEF）。

NT-proBNP采用電化學(xué)發(fā)光法（羅氏全自動化學(xué)發(fā)光免疫檢測儀）測定 NT-proBNP水平。待測患者抽取清晨空腹靜脈血， EDTA 抗凝后離心，提取上清液測定。所有操作流程嚴(yán)格按照儀器說明進(jìn)行。

24 h 動態(tài)心電圖采用 BI9800型24 h 動態(tài)心電圖檢測儀（深圳博英）測定，測定結(jié)果輸入計(jì)算機(jī)經(jīng)軟件按照時域分析法測定心率變異性。包含以下數(shù)據(jù)：①總體標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of normal R-R? intervals， SDNN）：所有竇性心律 R-R 間期的標(biāo)準(zhǔn)差;②均值標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of average R-R? intervals value in 5 min，SDANN）：設(shè)定以每5分鐘為間隔，測定每個時間間隔內(nèi) R-R 間期平均值，并計(jì)算平均值的標(biāo)準(zhǔn)差;③均方根（mean square root of? differences between adjacent NN interval，RMSSD）：所有相鄰 R-R 間期差值的均方根。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

收集所有入選患者的數(shù)據(jù)后，采用 SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（ x ±s）表示，采用 t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n （%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)或 Fisher 確切概率法， P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后心功能比較

兩組患者治療前 LVEF 和 NT-proBNP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。治療12周后兩組組內(nèi)比較發(fā)現(xiàn)較治療前 LVEF 明顯改善且 NT-proBNP水平明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）。治療12周后觀察組與對照組比較 LVEF 明顯改善， NT-proBNP水平進(jìn)一步降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）。見表1。

2.2兩組患者治療前后心率變異性比較

兩組患者治療前 SDNN、SDANN 和 RMSSD 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。治療12周后兩組組內(nèi)比較發(fā)現(xiàn) SDNN、SDANN 和 RMSSD 均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）。治療12周后觀察組與對照組比較發(fā)現(xiàn) SDNN、SDANN 和 RMSSD 水平進(jìn)一步升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）。見表2。

3討論

慢性心力衰竭的臨床治療進(jìn)展日新月異，從基礎(chǔ)的強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等緩解癥狀治療，到抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)和抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的改善預(yù)后治療，然而慢性心力衰竭患者五年生存率仍低于惡性腫瘤患者[7]。靜息心率是體現(xiàn)機(jī)體交感神經(jīng)興奮性的最直接表現(xiàn)，心排血量的降低可以興奮交感神經(jīng)，進(jìn)而提升平均心率以維持高負(fù)荷的心排血量，心率增快又進(jìn)一步加劇了心力衰竭的病理生理過程。近年來的臨床研究發(fā)現(xiàn)，靜息心率增快是慢性心力衰竭患者預(yù)后不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。控制慢性心力衰竭患者靜息心率維持在50～60次/min 可以明顯改善長期預(yù)后[8-9]。以往的研究集中在心率的自我控制，以家庭自我干預(yù)模式為主，效果欠佳。近年來隨著新型心率控制藥物的出現(xiàn)，使得心率管理有了新的模式[10-11]。

伊伐布雷定是新型的抗心力衰竭藥物，動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定具有心肌細(xì)胞保護(hù)作用[12]。伊伐布雷定通過抑制心肌細(xì)胞 If 通道可以減慢竇性心律，臨床亦發(fā)現(xiàn)其抗心絞痛的療效[13]。本研究顯示，在使用美托洛爾治療慢性心力衰竭的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用伊伐布雷定嚴(yán)格控制心率可以進(jìn)一步改善心功能，主要表現(xiàn)為 LVEF 的改善和 NT-proBNP的降低。我國學(xué)者易日霞使用伊伐布雷定治療缺血性心肌病患者同樣發(fā)現(xiàn)其改善心功能作用。而且，本研究顯示伊伐布雷定嚴(yán)格控制心率后，慢性心力衰竭患者心率變異性明顯改善。心率變異性主要反映自主神經(jīng)系統(tǒng)對心臟的調(diào)節(jié)功能，大量臨床研究發(fā)現(xiàn)心率變異性降低是心血管事件發(fā)生的預(yù)測因素[14]。伊伐布雷定改善慢性心力衰竭患者的預(yù)后很可能與其調(diào)節(jié)心率變異性的功能相關(guān)。

綜上所述，對于慢性心力衰竭患者聯(lián)合使用伊伐布雷定和美托洛爾施行嚴(yán)格心率管理能夠進(jìn)一步改善心功能和心率變異性，值得臨床推廣。依據(jù)已有的臨床研究，嚴(yán)格的心率管理可以進(jìn)一步改善慢性心力衰竭患者的長期預(yù)后。伊伐布雷定尤其適用于傳統(tǒng)β受體阻滯劑不能耐受的心力衰竭患者。但是本研究為單中心小樣本研究，隨訪時間僅為12周，因此，本研究的結(jié)果是否可以推廣至大樣本，長期隨訪是否有效，個體化合理的心率控制方案如何進(jìn)行等諸多慢性心力衰竭問題，仍有待大規(guī)模的臨床研究開展。

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（收稿日期：2021-04-19）