牛冠男 宋光遠(yuǎn) 吳永健

未經(jīng)治療的癥狀性二尖瓣重度反流患者5年死亡率高達(dá)50%［1-2］，但大量患者由于高齡虛弱、心功能嚴(yán)重減低、合并癥較多、既往接受過胸部外科手術(shù)治療等原因，開胸手術(shù)風(fēng)險極高，因而二尖瓣介入治療是更好的選擇［3］。二尖瓣緣對緣介入修復(fù)技術(shù)雖然能有效改善原發(fā)性、繼發(fā)性二尖瓣重度反流患者的預(yù)后［4］，但由于二尖瓣疾病的復(fù)雜性和異質(zhì)性，單一的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)技術(shù)并不能應(yīng)對所有二尖瓣病變。經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)（ transcatheter mitral valve replacement，TMVR）相較于經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)技術(shù)，為二尖瓣疾病的治療提供了一個具有通用性全覆蓋治療的概念［即無論何種類型二尖瓣的病理學(xué)改變都可行TMVR］。不同于經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR），近年來雖然不斷有新的二尖瓣介入器械出現(xiàn)，但TMVR總體發(fā)展相對緩慢。造成這種差距的主要原因是主動脈瓣與二尖瓣解剖結(jié)構(gòu)的差異。主動脈瓣狹窄的解剖特點(diǎn)是呈環(huán)形或圓柱狀的鈣化分布，這種解剖結(jié)構(gòu)為介入瓣膜置入提供了良好的錨定區(qū)域。而二尖瓣膜解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，具有以下特點(diǎn)：（1）瓣環(huán)為“D”字形-馬鞍形非對稱性結(jié)構(gòu)；（2）瓣環(huán)徑大且差異性較大；（3）復(fù)雜的瓣下解剖結(jié)構(gòu)；（4）大多數(shù)二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）患者無鈣化或錨定區(qū)域；（5）臨近組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜。因而器械的設(shè)計(jì)及患者群體的選擇都是TMVR發(fā)展的重中之重。

二尖瓣解剖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性限制了原位TMVR的發(fā)展速度。但也有學(xué)者不斷嘗試對特殊類型的二尖瓣患者進(jìn)行介入治療，包括：（1）二尖瓣生物假體損毀患者；（2）二尖瓣成形術(shù)失敗患者；（3）二尖瓣環(huán)鈣化（mitral annulus calcif ication，MAC）患者。

1 特殊類型的二尖瓣疾病患者的TMVR發(fā)展歷程

2002年Cribier等［5］首次于人體完成TAVR。經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換因其不開胸、創(chuàng)傷小、心臟不停跳及無需借助體外循環(huán)的優(yōu)點(diǎn)，迅速得到業(yè)界的認(rèn)可，并發(fā)展迅速。隨后TAVR開始應(yīng)用于外科生物瓣膜損毀患者，即 瓣中瓣技術(shù)（valve in valve，ViV），并取得了較好的臨床結(jié)果［6］。二尖瓣生物瓣膜損毀后接受二次開胸?fù)Q瓣手術(shù)同樣面臨創(chuàng)傷大、組織粘連嚴(yán)重、出血風(fēng)險高等風(fēng)險，因而ViV逐漸拓展到二尖瓣生物瓣損毀的患者。由于既往置入了生物瓣膜，二尖瓣位ViV規(guī)避了原位二尖瓣復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)，經(jīng)導(dǎo)管瓣膜的定位與錨定相對簡單，也取得了較好的臨床結(jié)果。

既往接受外科瓣膜成形術(shù)置入人工二尖瓣環(huán)的患者一旦再次出現(xiàn)瓣膜功能異常，同樣存在二次開胸手術(shù)的高風(fēng)險。因患者置入了成形環(huán)，可在放射線下顯影，且為介入瓣膜提供了一定的錨定區(qū)域，因此可以通過 經(jīng)導(dǎo)管置入環(huán)中瓣（valve in ring，ViR），但此類患者二尖瓣自體解剖結(jié)構(gòu)大部分得以保存，介入手術(shù)仍具有較大挑戰(zhàn)。

MAC是一種慢性、退行性纖維鈣化過程，患者心血管病發(fā)病率、死亡率及全因死亡率較高［7］。由于其鈣化負(fù)荷較重，外科手術(shù)難度較大。鈣化的瓣環(huán)可在放射線下顯影，瓣環(huán)形態(tài)固定，可以作為介入瓣膜的錨定區(qū)，從而完成TMVR，即 嚴(yán)重MAC的瓣膜置換術(shù)（ valve in mitral annulus calcif ication，ViMAC）。

既往10余年中不斷有學(xué)者對ViV、ViR及ViMAC患者取得的臨床效果進(jìn)行分析，這些介入治療方式都是借助二尖瓣位的特定結(jié)構(gòu)作為錨定區(qū)域，應(yīng)用TAVR瓣膜實(shí)施TMVR治療。瓣膜需要選擇較短的類型，包括Sapien、Sapien XT、Sapien 3（愛德華生命科學(xué)公司，美國），Melody（圣猶達(dá)醫(yī)療設(shè)備公司，美國），Lotus（波士頓科學(xué)醫(yī)療公司，美國）或Direct Flow（Direct Flow醫(yī)療公司，美國）等（圖1），而新的TMVR專用器械Tendyne瓣膜（圖2）已經(jīng)嘗試在MAC的患者中進(jìn)行使用。

圖1 已應(yīng)用于經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣治療的介入瓣膜

圖2 Tendyne瓣膜

2 特殊類型的二尖瓣疾病患者行TMVR的安全性和可行性

2. 1 TMVR在二尖瓣生物瓣損毀患者中的應(yīng)用

2009年Cheung等［8］首次使用ViV治療外科二尖瓣生物瓣衰敗的患者。而后諸多學(xué)者都在嘗試該項(xiàng)技術(shù)，其中大多為小樣本量研究，取得良好成果。一項(xiàng)單中心回顧性分析研究中，31例二尖瓣為生物瓣損毀的患者接受了經(jīng)導(dǎo)管生物瓣膜置換術(shù)治療，手術(shù)成功率98.6%。在術(shù)后1年的隨訪中患者生存率高達(dá)88.7%，術(shù)后2、3、4和5年的生存率分別為79.5%、69.8%、61.9%和40.5%。在接受二尖瓣ViV治療后2年，所有患者的紐約心臟病協(xié)會心功能分級均達(dá)到Ⅰ～Ⅱ級［9］。而隨后公布的其他幾項(xiàng)小樣本量研究也顯示，ViV治療二尖瓣生物瓣損毀的患者安全、有效，其30 d死亡率為0～17.6%，遠(yuǎn)期死亡率約25%［10-13］。隨著術(shù)者經(jīng)驗(yàn)的增加及器械的改善，2017年以后陸續(xù)公布的臨床研究結(jié)果中，接受二尖瓣ViV治療的患者術(shù)后30 d死亡率均降至10%以下，且在多項(xiàng)研究中術(shù)后30 d內(nèi)無死亡［14-17］。

TMVR多中心注冊研究［18］中納入了接受ViV治療的患者322例，平均美國胸外科醫(yī)師學(xué)會（Society of Thoracic Surgeons，STS）評分為（9.2±7.2）%，紐約心臟病協(xié)會心功能分級Ⅳ級占32.3%，左心室射血分?jǐn)?shù)為（53.3±11.5）%，既往心肌梗死史患者為12.1%。所有患者中有59.9%采用經(jīng)心尖入徑完成手術(shù)，其次有38.8%經(jīng)間隔入徑完成手術(shù)。93.8%的患者使用Sapien瓣膜，其余患者使用的瓣膜包括Melody、Lotus和Direct Flow瓣膜。手術(shù)即刻成功率達(dá)到94.4%，導(dǎo)致手術(shù)失敗的原因包括瓣膜移位需要進(jìn)行開胸手術(shù)、需要第二個瓣膜置入、左心室流出道梗阻（left ventricular outf low tract obstruction，LVOTO），術(shù)后30 d結(jié)果顯示，患者全因死亡率僅為6.2%，卒中和致命性出血的發(fā)生率皆為2.3%，血管并發(fā)癥的發(fā)生率僅為1.6%。而術(shù)后1年的全因死亡率也僅為14%。該研究還指出，隨著術(shù)者經(jīng)驗(yàn)的積累，死亡率和并發(fā)癥的發(fā)生率均有所減低。術(shù)后接受抗凝治療的患者較單純抗血小板藥物治療術(shù)后1年發(fā)生血栓事件的概率明顯減低（6.6%比1.6%，P=0.019）。Takagi等［19］的Meta分析結(jié)果顯示，患者30 d死亡率為5.4%，中期（6個月～5年）死亡率為13.7%，顯著低于術(shù)前預(yù)測值。

ViV在二尖瓣生物瓣膜損毀患者中治療效果較好，可降低圍術(shù)期死亡率，LVOTO或瓣膜移位等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率較低，遠(yuǎn)期死亡率較低。且隨著術(shù)者經(jīng)驗(yàn)的積累，死亡率和并發(fā)癥的發(fā)生率可進(jìn)一步減低。目前可使用ViV-TMVR技術(shù)的外科生物瓣膜較多，包括Carpentier-Edwards Perimount（愛德華生命科學(xué)公司，美國），Me dtronic Hancock、Medtronic Mosaic（美敦力醫(yī)療科技公司，美國）、St Jude Medical Epic（圣猶達(dá)醫(yī)療設(shè)備公司，美國）等（圖3）。

圖3 常見的可接受TMVR治療的外科生物瓣膜

2. 2 TMVR在二尖瓣成形術(shù)后患者中的應(yīng)用

de Weger等［20］于2011年首次報(bào)道成功應(yīng)用TMVR治療1例既往接受二尖瓣成形術(shù)治療，置入成形環(huán)后再次出現(xiàn)重度反流的患者。Descoutures等［21］報(bào)道了17例ViR手術(shù)經(jīng)驗(yàn)，包括經(jīng)靜脈房間隔入徑置入8例，經(jīng)心尖入徑置入9例，置入瓣膜均為Sapien XT。平均年齡（70±16）歲，STS評分（13±9）%。手術(shù)成功率為 88%（15/17）。失敗患者中1例由于成形環(huán)脫落，進(jìn)行急診外科手術(shù)，1例由于二尖瓣狹窄程度重，輸送系統(tǒng)無法跨瓣。30 d存活率為82%（14/17）。3例患者由于瓣膜支架在心室面部分過多，出現(xiàn)輕度LVOTO。長期隨訪結(jié)果顯示除2例患者成形帶出現(xiàn)中度瓣膜反流，其余瓣膜功能良好。

在一項(xiàng)納入141例ViR-TMVR患者的多中心注冊研究中［18］，患者平均年齡（71.7±9.7）歲，平均STS評分（8.1±6.4）%，紐約心臟病協(xié)會心功能分級Ⅳ級占25.5%，左心室射血分?jǐn)?shù)為（43.3±15.7）%?；颊呒韧募」Ｋ辣壤?5.5%，心力衰竭的主要病因?yàn)镸R。手術(shù)即刻成功率達(dá)到80.9%，需要置入第二個瓣膜及LVOTO是導(dǎo)致手術(shù)失敗的主要原因，術(shù)后即刻超過中度以上的MR患者占18.4%。術(shù)后30 d患者全因死亡率為9.9%，術(shù)后1年的全因死亡率為30.6%。

總體來講，ViR-TMVR較ViV-TMVR成功率略低?？赡艽嬖谝韵略颍海?）患者接受外科二尖瓣修復(fù)手術(shù)的成形環(huán)種類較多，各種成形環(huán)特性有差異。總的來說，可以分為成形環(huán)和成形帶，而成形環(huán)和成形帶各自又有完整型（“O”字型）或不完整型（“C”字型）。成形環(huán)質(zhì)地較硬，特別是完整型成形環(huán)，能夠提供較好的徑向支撐固定力，故ViR手術(shù)安全可靠性大。而成形帶質(zhì)地較軟，特別是非完整型成形帶，不能夠提供很好的徑向支撐固定力，若行ViR手術(shù)，瓣膜容易移位。（2）二尖瓣生物瓣縫合環(huán)為圓形，與經(jīng)導(dǎo)管置入的生物瓣膜可完美貼合。而二尖瓣成形環(huán)多為非對稱性的橢圓狀環(huán)，經(jīng)導(dǎo)管置入瓣膜必須適應(yīng)這種非圓形結(jié)構(gòu)，并改變成形環(huán)形態(tài)，使之接近圓形。如若不能改變成形環(huán)形態(tài)，則會出現(xiàn)瓣周反流。（3）二尖瓣成形術(shù)后，仍大體維持了二尖瓣自身結(jié)構(gòu)。因此，在生物瓣膜釋放過程中，二尖瓣前葉將向左心室流出道方向移位，從而增加LVOTO的風(fēng)險，降低手術(shù)成功率。

2. 3 TMVR在二尖瓣環(huán)嚴(yán)重鈣化患者中的應(yīng)用

2013年Hasan等［22］首次應(yīng)用Edwards Sapien瓣膜治療了1例二尖瓣環(huán)嚴(yán)重鈣化狹窄的患者。TMVR in MAC全球注冊研究［23-24］結(jié)果顯示，所納入的116例患者平均年齡為（73±12）歲，平均STS評分為（15.3±11.6）%，超過90%的患者紐約心臟病協(xié)會心功能分級為Ⅲ或Ⅳ級。手術(shù)成功率為76.7%（89/116）。17例患者使用2個瓣膜，使用第二個瓣膜的原因分別為MR 11例，瓣膜移位6例，但二次瓣膜置換并未影響患者的預(yù)后。13例（11.2%）患者出現(xiàn)伴隨血流動力學(xué)異常的LVOTO。30 d及術(shù)后1年死亡率分別為25.0%和53.7%。隨著術(shù)者經(jīng)驗(yàn)的積累，30 d死亡率及第二個瓣膜使用比例有降低趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在TMVR注冊研究［18］中，共納入ViMAC患者58例，平均STS評分為（10.1±6.9）%，紐約心臟病協(xié)會心功能分級Ⅲ級或Ⅳ級占91.4%，2型糖尿病、慢性腎功能不全、慢性肺部疾病等合并癥的比例較高。患者大多因重度二尖瓣狹窄需接受介入治療。手術(shù)成功率僅為62.1%，其中LVOTO比例高達(dá)39.7%（23/58）。術(shù)后中度以上瓣周漏的發(fā)生率為13.8%。30 d及1年全因死亡率分別為34.5%和62.8%。

TMVR專用器械Tendyne瓣膜已嘗試在MAC患者中進(jìn)行使用，所納入的9例重度MR患者皆經(jīng)過心臟團(tuán)隊(duì)評估認(rèn)為是外科手術(shù)高?；颊?，平均STS評分為（7.4±3.6）%。在接受Tendyne瓣膜置入后，均無殘余MR。其中1例患者出現(xiàn)了LVOTO，在接受了室間隔化學(xué)消融后，左心室流出道峰值壓差降至10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。術(shù)后1年隨訪結(jié)果顯示，患者無MR復(fù)發(fā)［25］。Tendyne瓣膜的成功應(yīng)歸結(jié)于其獨(dú)特的設(shè)計(jì)：（1）“D”字形設(shè)計(jì)，最大限度地避免了LVOTO；（2）瓣膜可回收，當(dāng)釋放位置不滿意或者結(jié)果不理想時候，可重新調(diào)整位置；（3）心房輪緣，避免瓣周漏；（4）依靠人工腱索固定，而不是鉗夾瓣膜或腱索組織，通過人工腱索可以有極強(qiáng)的拉力，避免心瓣膜向心房側(cè)移位。由于鉗夾腱索或自身瓣膜，心室側(cè)支架可向中心縮小，同時通過調(diào)整人工腱索位置，可以使得瓣膜偏向心室游離壁，避免LVOT O。

應(yīng)用ViMAC-TMVR治療外科手術(shù)高風(fēng)險的二尖瓣疾病患者是可行的，但相較于ViV及ViR患者30 d及1年死亡率明顯升高，其中LVOTO是患者死亡率升高的獨(dú)立危險因素。殘余MR是導(dǎo)致患者手術(shù)失敗的另一項(xiàng)重要原因。需要注意的是，二尖瓣環(huán)嚴(yán)重鈣化的患者往往合并癥較多，而患者術(shù)后30 d至1年內(nèi)死亡原因多為非心血管死亡。因此，術(shù)前篩選合適的患者是決定ViMAC-TMVR成功與否的重要因素。此外，專用于二尖瓣治療器械的出現(xiàn)可降低LVOTO及術(shù)后殘余MR的發(fā)生率。

3 主要并發(fā)癥的防治

3. 1 LVOTO

TMVR術(shù)后出現(xiàn)影響血流動力學(xué)的LVOTO是增加患者死亡率的獨(dú)立危險因素，其發(fā)生率高達(dá)11.2%，且在ViR及ViMAC患者中更高，TMVR后LVOTO主要因素包括：（1）主動脈瓣和二尖瓣的瓣環(huán)平面呈鈍角；（2）室間隔肥厚的程度；（3）左心室腔較??；（4）介入二尖瓣本身的設(shè)計(jì)及形態(tài)（裝置位置突出并在打開時阻擋左心室流出道）等。通過術(shù)前的全面評估盡可能避免LVOTO十分重要。可通過3D多排螺旋CT檢查，采用特殊的軟件預(yù)測器械置入后的左心室流出道面積（neo left ventricular outflow tract， NeoLVOT）。有報(bào)道顯示，術(shù)前通過3D多排螺旋CT及特殊軟件預(yù)測NeoLVOT與術(shù)中結(jié)果一致性好，且預(yù)測NeoLVOT＜189 mm2與術(shù)后左心室流出道壓差增加明確相關(guān)［26］。也有報(bào)道稱預(yù)測NeoLVOT≤179 mm2，對術(shù)后LVOTO預(yù)測敏感度為96.2%，特異度為92.3%；此外，可通過測量術(shù)前房間隔的厚度預(yù)測LVOTO發(fā)生的風(fēng)險［27］。二尖瓣前葉切割的方法也可減低TMVR相關(guān)的LVOTO［28-29］。

3. 2 術(shù)后殘余MR

術(shù)后殘余MR可增加TMVR術(shù)后患者死亡率及心血管事件發(fā)生率。ViR及ViMAC患者術(shù)后殘余中度及以上MR比例較高，這可能與二尖瓣成形環(huán)及鈣化環(huán)的非正圓形結(jié)構(gòu)有關(guān)［30］。因此術(shù)前對患者的細(xì)致評估、精準(zhǔn)篩選及手術(shù)器械的發(fā)展將是減少術(shù)后殘余MR的重要手段。

4 總結(jié)

總體來說，利用經(jīng)導(dǎo)管球囊擴(kuò)張式瓣膜進(jìn)行TMVR治療二尖瓣生物瓣損毀的臨床效果優(yōu)異。術(shù)前對患者進(jìn)行充分的評估、提前制定恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)方案、術(shù)者經(jīng)驗(yàn)的積累均可影響手術(shù)的結(jié)果及預(yù)后。對于二尖瓣成形術(shù)失敗或二尖瓣環(huán)嚴(yán)重鈣化的患者，TMVR并發(fā)癥相對較多，死亡風(fēng)險增加，只適合用于特定的患者。TMVR 術(shù)后出現(xiàn)LVOTO及殘余中度及以上的MR可顯著增加患者死亡風(fēng)險，術(shù)前的細(xì)致評估對降低并發(fā)癥發(fā)生率及遠(yuǎn)期死亡率有重要意義。對特定的患者預(yù)先實(shí)施室間隔消融治療對預(yù)防LVOTO可起到一定作用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突