徐藝芮 王懷根 梁焱嬌 王東琦

急診行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）開通ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者罪犯血管可以減少梗死面積，降低心力衰竭、心原性休克及惡性心律失常的發(fā)生率，并降低病死率［1-3］。研究發(fā)現(xiàn)，接近50%的STEMI患者合并多支血管病變（multivessel disease，MVD）［4］。MVD是導(dǎo)致這類患者預(yù)后不良的重要因素，能明顯增加心肌梗死復(fù)發(fā)率及PCI術(shù)后短期死亡率［4-5］。目前，對于STEMI合并MVD患者的介入治療主要有三種手術(shù)策略：即刻完全血運重建（immediately complete revascularization，ICR）、分期完全血運重建（staged complete revascularization，SCR）和僅行罪犯血管血運重建（culprit-only revascularization，COR）。當(dāng)前的指南對于STEMI合并MVD患者除了合并心原性休克建議行ICR以外，對于血流動力學(xué)穩(wěn)定的患者并不推薦行ICR［2，6］。2015年美國心臟病學(xué)會、美國心臟協(xié)會與美國心血管影像和介入學(xué)會的STEMI患者PCI指南［6］指出，對于部分血流動力學(xué)穩(wěn)定的MVD患者，可在處理罪犯血管的同時，對非梗死相關(guān)血管進行干預(yù)（Ⅱb類推薦）。2017年歐洲心臟病學(xué)會急性STEMI患者管理指南［2］規(guī)定非罪犯血管的處理方案為：存在MVD的STEMI患者在出院前可對非罪犯血管進行常規(guī)血運重建（Ⅱb類推薦）。而2015年和2019年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會急性STEMI診斷和治療指南［3，7］均不推薦對血流動力學(xué)穩(wěn)定患者的非罪犯血管進行急診PCI。

目前，對STEMI合并MVD的患者進行完全血運重建已基本達(dá)成共識，但是對于選擇ICR還是SCR，以及對SCR策略中非罪犯血管干預(yù)的最佳時機的研究較少，結(jié)論也不盡一致［8-11］。Lee等［8］的研究指出，應(yīng)在3周至1年內(nèi)對非罪犯血管進行血運重建。Zhao等［9］根據(jù)首次和分期PCI之間的時間間隔，將患者分為3組（首次PCI后1周、1～2周、2～12周）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在2周內(nèi)行非罪犯血管完全血運重建與2周后相比能明顯降低主要不良心腦血管事件（major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCE）發(fā)生率（23.0%比33.0%比40.0%，P=0.001），這一優(yōu)勢主要體現(xiàn)在較少的再次血運重建上。本研究對應(yīng)用SCR策略的STEMI合并MVD患者進行隨訪，比較不同時期處理非罪犯血管患者的MACCE及全因死亡的發(fā)生率，從而評估不同手術(shù)時機對于患者預(yù)后的影響。

1 對象與方法

1. 1 研究對象

連續(xù)性收集2015年1月至2018年12月就診于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟重癥監(jiān)護室的STEMI合并MVD行急診PCI術(shù)開通罪犯血管并分期開通非罪犯血管的患者共367例。STEMI的診斷依據(jù)患者的臨床癥狀、心肌損傷標(biāo)志物及12導(dǎo)聯(lián)體表心電圖。對病變血管的定義：主要冠狀動脈或其主要分支狹窄程度≥50%。MVD是指左前降支、左回旋支、右冠狀動脈或其主要分支至少存在兩支≥50%狹窄的病變，其中左主干受累統(tǒng)一視為MVD。所有患者在入院后進行標(biāo)準(zhǔn)的雙聯(lián)抗血小板治療并在12 h內(nèi)行急診PCI術(shù)開通罪犯血管，根據(jù)患者具體情況分期開通非罪犯血管。排除單支病變、未行急診手術(shù)或未行SCR干預(yù)非罪犯血管的患者，同時排除預(yù)期壽命較短的患者。

1. 2 研究方法

臨床基線資料、實驗室檢查及造影結(jié)果均通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)獲取，患者出院后服藥及其他情況通過檢索電子病歷、門診以及電話隨訪獲得，所有患者的隨訪于2019年6月至7月完成。共有1486例急性STEMI患者于2015年1月1日至2018年12月31日入住西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟重癥監(jiān)護室接受急診PCI術(shù)，排除不符合入組條件的患者，包括單支血管病變（420例）、急診PCI術(shù)未成功（12例）、在院死亡或預(yù)期壽命小于1年（16例）、行ICR（25例）、未在30 d內(nèi)干預(yù)非罪犯血管（633例）、資料丟失或失訪（13例），最終共入選367例STEMI合并MVD患者。根據(jù)非罪犯血管的干預(yù)時機，將患者分為組1（1～3 d內(nèi)干預(yù)非罪犯血管，138例）、組2（3～7 d內(nèi)干預(yù)非罪犯血管，173例）和組3（7～30 d 內(nèi)干預(yù)非罪犯血管，56例）。

本研究的主要終點為在中位數(shù)22（10，37）個月的隨訪期內(nèi)患者的全因死亡及MACCE發(fā)生率，次要研究終點為MACCE的各個獨立事件。MACCE包括心原性死亡、非致死性心肌梗死、再次血運重建、卒中及因心力衰竭或心絞痛再入院。其中再次血運重建包括靶病變再次血運重建、靶血管再次血運重建及非靶血管血運重建。

1. 3 統(tǒng)計學(xué)分析

本研究數(shù)據(jù)均使用IBM SPSS 24.0進行統(tǒng)計分析。對于連續(xù)型資料：若服從正態(tài)分布，使用（±s）進行統(tǒng)計描述，采用單因素方差分析（oneway ANOVA）進行組間比較，如果組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，進一步采用SNK方法進行兩兩比較；若不服從正態(tài)分布，使用中位數(shù)及四分位數(shù)間距進行統(tǒng)計描述，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。無序分類資料比較采用χ2檢驗。等級資料比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。采用Kaplan-Meier法對生存資料進行描述，并采用log-rank檢驗對生存曲線進行比較。采用Cox單因素回歸對MACCE的危險因素進行初篩，變量篩選的檢驗水準(zhǔn)設(shè)為α=0.15，最后把年齡、腎小球濾過率、進門至球囊擴張（door to balloon，D2B）時間、左心室射血分?jǐn)?shù)、是否三支血管病變及SCR時間納入Cox多因素回歸，結(jié)果報告為HR以及HR的95%可信區(qū)間。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。所有檢驗均為雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2. 1 基線特征

對患者的基線資料分析顯示，三組患者吸煙比例（58.7%比69.4%比53.6%，P=0.044）、D2B時間［65（51，84）min比75（59，97）min比74（59，91）min，P=0.003］、三酰甘油［（1.62±0.09）mg/dl 比（1.52±0.09）mg/dl比（1.78±0.12）mg/dl，P=0.047］、同型半胱氨酸［22.75（16.20，32.60）μmol/L比18.80（13.75，29.60）μmol/L比16.45（12.55，32.00）μmol/L，P=0.034］、冠狀動脈三支血管病變比例（48.6%比57.2%比75.0%，P=0.003）、非罪犯血管置入支架數(shù)［（1.49±0.06）枚比（1.61±0.07）枚比（1.89±0.13）枚，P=0.023］、非罪犯血管置入支架總長度［（38.36±1.80）mm比（40.28±1.68）mm比（48.91±3.70）mm，P=0.038］比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。三組其余指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）?；颊叩幕€資料、實驗室檢查、冠狀動脈造影及PCI手術(shù)結(jié)果、術(shù)后服藥情況見表1～4。

表1 三組患者基本臨床特征比較

2. 2 臨床結(jié)局事件

2. 2. 1 MACCE 在22（10，37）個月的隨訪期間，組1有36例（26.09%）發(fā)生MACCE，組2有40例（23.12%）發(fā)生MACCE，組3有24例（42.86%）發(fā)生MACCE。在MACCE的發(fā)生率上，組1與組2比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR 1.20，95%CI 0.76～1.89，P=0.42），而組3的發(fā)生率高于組1和組2（HR 1.94，95%CI 1.08～3.46，P=0.01；HR 2.28，95%CI 1.25～4.16，P＜0.001）。三組之間的累積無MACCE生存曲線（Kaplan-Meier法）顯示，三組患者的無MACCE生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003）。三組患者隨訪期間無MACCE的生存曲線見圖1。

圖1 三組患者無MACCE的K-M生存曲線

2. 2. 2 全因死亡 在22（10，37）個月的隨訪期間，組1中12例（8.70%）、組2中11例（6.36%）、組3中3例（5.36%）發(fā)生全因死亡。三組之間累積無全因死亡的生存曲線顯示，三組患者全因死亡發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.61），三組患者隨訪期間全因死亡的生存曲線見圖2。

圖2 三組患者全因死亡的K-M生存曲線

表2 三組患者實驗室檢查指標(biāo)比較

表3 三組患者造影及手術(shù)結(jié)果比較

表4 三組患者術(shù)后服用藥物情況比較［例（%）］

2. 2. 3 次要終點 三組患者隨訪期間的次要終點事件見表5。三組患者血運重建發(fā)生率（5.07%比6.36%比19.64%，P＜0.001，表5及圖3 A）、因心力衰竭或心絞痛再入院發(fā)生率（14.49%比13.87%比30.36%，P=0.003，表5及圖3 B）比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。進一步進行組間比較發(fā)現(xiàn)，在再次血運重建發(fā)生率上，組3明顯高于組1和組2（HR 4.22，95%CI 1.35～13.24，P=0.001；HR 3.49，95%CI 1.16～10.55，P=0.001），差異有統(tǒng)計學(xué)意義；組1和組2比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR 0.83，95%CI 0.37～1.82，P=0.719）。同樣，在因心力衰竭或心絞痛再次入院的發(fā)生率上，組3高于組1和組2（HR 2.48，95%CI 1.11～5.54，P=0.004；HR 2.65，95%CI 1.21～5.80，P=0.002），組1和組2比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR 1.07，95%CI 0.62～1.84，P=0.791）。三組患者心原性死亡（3.62%比3.47%比1.79%，P=0.822）、卒中（1.45%比2.31%比3.57%，P=0.614）、非致死性心肌梗死（2.90%比2.31%比7.14%，P=0.172）發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表5）。

圖3 部分次要終點事件累積發(fā)生率 A. 三組患者再次血運重建累積發(fā)生率； B. 三組患者因心力衰竭或心絞痛入院累積發(fā)生率

2. 2. 4 Cox回歸分析 所有患者MACCE的Cox回歸分析見表6。不同血運重建時機的Cox多因素回歸分析見圖4。在Cox多因素回歸分析中，分類變量賦值情況如下：年齡＞60歲=1，年齡≤60歲=0；左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%=1，左心射血分?jǐn)?shù)≥40%=0；三支血管病變=1，非三支血管病變=0；D2B時間＞60 min=1，D2B時間≤60 min=0。經(jīng)多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，在納入年齡＞60歲、估算的腎小球濾過率、左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%、三支血管病變、D2B時間＞60 min這些危險因素后，與超過1周行SCR干預(yù)非罪犯血管相比，在3～7 d內(nèi)行SCR干預(yù)非罪犯血管與MACCE發(fā)生率的降低顯著相關(guān)（HR 0.48，95%CI 0.28～0.80，P=0.014）。根據(jù)SCR完成的不同時間進行Cox多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，在1～3 d內(nèi)和3～7 d內(nèi)行非罪犯血管的完全血運重建均與更低的MACCE風(fēng)險（HR 0.52，95%CI 0.31～0.87，P=0.036；HR 0.44，95%CI 0.27～0.74，P=0.001）、更低的再次血運重建風(fēng)險（HR 0.25，95%CI 0.10～0.64，P=0.005；HR 0.28，95%CI 0.12～0.65，P=0.010），以及更低的因心力衰竭或心絞痛再入院風(fēng)險（HR 0.40，95%CI 0.21～0.76，P=0.018；HR 0.37，95%CI 0.20～0.69，P＜0.001）相關(guān)（圖4）。超過7 d行SCR干預(yù)非罪犯血管是MACCE的獨立危險因素。

圖4 組1（1～3 d，138例）及組2（3～7 d，173例）不同血運重建時機的Cox多因素回歸分析（以組3為參照）

表6 MACCE的Cox回歸分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，與7 d內(nèi)干預(yù)非罪犯血管相比，在7 d至30 d內(nèi)干預(yù)非罪犯血管會顯著增加患者MACCE的發(fā)生率，主要體現(xiàn)在較高的再次血運重建及因心力衰竭或心絞痛再入院的發(fā)生率上。1～3 d內(nèi)干預(yù)非罪犯血管與3～7 d干預(yù)非罪犯血管相比，患者的MACCE差異無統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)Cox多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，在納入年齡＞60歲、估算的腎小球濾過率、左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%、三支血管病變、D2B時間＞60 min這些因素后，7 d內(nèi)干預(yù)非罪犯血管同樣能明顯降低MACCE、再次血運重建及因心力衰竭或心絞痛再入院的發(fā)生風(fēng)險，7 d后干預(yù)非罪犯血管是MACCE發(fā)生的獨立危險因素。

早期干預(yù)非罪犯血管一直存在爭議，在急性心肌梗死的早期階段容易發(fā)生各種危及生命的并發(fā)癥，如心臟破裂、支架內(nèi)血栓形成及各種惡性心律失常［12］。在此期間再次行PCI術(shù)干預(yù)非罪犯血管可能增加這些風(fēng)險。既往研究發(fā)現(xiàn)，這一時期干預(yù)非罪犯血管患者的短期預(yù)后不良，明顯增加圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，因此早期的指南也不推薦早期干預(yù)非罪犯血管［3，13-14］。但是隨著介入技術(shù)的成熟及介入器械的進步，近年來研究顯示，這一風(fēng)險正在逐漸降低，同時，早期開通非罪犯血管有利于挽救瀕死心肌，改善心肌血供，對于心臟功能恢復(fù)及患者的遠(yuǎn)期預(yù)后有利。隨后的多項隨機臨床研究證實，同期或者早期開通非罪犯血管在不增加安全性風(fēng)險的前提下能顯著改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后［15-19］。PRAMI研究［15］、CvLPRIT研究［17］、DANAMI-3-PRIMULTI研究［16］、Compare-Acute研究［18］均證實了同期或者再次開通非罪犯血管對患者遠(yuǎn)期預(yù)后有益，尤其是明顯降低再次血運重建及再次心肌梗死的發(fā)生率?；谶@些研究結(jié)果，2018年歐洲心臟病學(xué)會及歐洲心胸外科協(xié)會聯(lián)合發(fā)布的心肌血管重建指南［20］也建議，對于這類患者無論是住院期間還是出院后，可常規(guī)行非罪犯血管的完全血運重建。2019年公布的COMPLETE研究［19］共納入2016例行SCR以及2025例COR的STEMI合并MVD患者，在為期3年的隨訪中，SCR組在包含心原性死亡和再次心肌梗死的復(fù)合終點上明顯優(yōu)于COR組（7.8%比10.5%，HR 0.74，95%CI 0.60～0.91，P=0.004）。

由于缺乏大規(guī)模的隨機對照臨床研究，當(dāng)前的指南中并沒有明確給出這類患者非罪犯血管的最佳血運重建時機。而在既往研究中，對于非罪犯血管的最佳血運重建時機的研究結(jié)論也不盡一致［8-10，21-22］。Tarasov等［23］將STEMI合并MVD的患者分為兩組，A組（39例）首次手術(shù)后60 d內(nèi)行SCR，B組（148例）首次手術(shù)后60 d后行SCR，結(jié)果顯示，A組的靶血管血運重建和再次心肌梗死發(fā)生率均低于B組（5.1%比27.7%，P=0.05；0比9.46%，P=0.09），但兩組死亡率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。Kim等［11］一項共納入753例STEMI合并MVD患者的回顧性研究，將患者分為三組，A組（316例）在住院期間進行完全血運重建，B組（360例）在1周內(nèi)進行SCR，C組（77例）在1周后進行SCR，結(jié)果顯示，在平均3.4年的隨訪中，包含全因死亡、非致死性心肌梗死、再次血運重建的復(fù)合終點上，C組的事件發(fā)生率高于A組（OR 1.83，95%CI 1.06～3.18，P=0.031），但A組與B組的MACE發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR 1.01，95%CI 0.70～1.46，P=0.950），因此該研究指出，對于STEMI合并MVD患者應(yīng)當(dāng)進行ICR或在1周內(nèi)進行SCR。Moore等［24］的研究指出，對于僅有一支非罪犯血管的患者應(yīng)在49 d內(nèi)對非罪犯血管進行干預(yù)，而有兩支以上非罪犯血管的STEMI患者，應(yīng)在10 d之內(nèi)進行完全血運重建?？傊M管當(dāng)前的指南對于非罪犯血管的最佳血運重建時機沒有明確建議，但目前臨床上對于非罪犯血管多傾向于早期行完全血運重建，以改善患者預(yù)后。但是需要指出的是，對于非罪犯血管的干預(yù)時間需要綜合評估患者的各項情況，包括治療的有效性和安全性，從而制定個體化的治療方案。同時，尚需大規(guī)模的臨床研究來進一步明確不同時間段干預(yù)非罪犯血管對于患者預(yù)后的影響，為這類患者制定出更加適合的手術(shù)策略，從而實現(xiàn)個體化、精準(zhǔn)化的治療。

本研究主要有以下幾個局限：首先，本研究為單中心、回顧性、觀察性研究，存在選擇偏倚，無法充分評估混雜因素對于研究結(jié)果的影響。其次，本研究未充分評估患者自身冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度，如應(yīng)用Gensini評分或者SYNTAX評分來評價冠狀動脈病變嚴(yán)重程度，而Gensini評分以及SYNTAX評分與患者的預(yù)后明顯相關(guān)。

對于合并MVD的STEMI患者，干預(yù)非罪犯血管的最佳時機為7 d內(nèi)，7 d后干預(yù)非罪犯血管與7 d內(nèi)相比明顯增加MACCE發(fā)生率。而在7 d的時間內(nèi)，無論是急診PCI術(shù)后1～3 d還是3～7 d行SCR干預(yù)非罪犯血管，對患者預(yù)后的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突