周利群 介評

(北京大學第一醫(yī)院泌尿外科，北京 100034)

前列腺癌(prostate cancer，PC)是全世界男性中僅次于肺癌的第二大高發(fā)癌癥。雖然在臨床上對于局限性前列腺癌通常有較好治療效果，但轉移性前列腺癌(metastatic prostate cancer，mPC)的預后較差，5年生存率僅有30%。目前，除雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)外，臨床上去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)患者的標準治療方案包括：西普魯塞-T(sipuleucel-T)、醋酸阿比特龍、恩扎盧胺、奧拉帕利、盧卡帕利，和針對骨轉移的鐳-223。本文(Powers E，Karachaliou GS，Kao C，et al.Novel therapies are changing treatment paradigms in metastatic prostate cancer.J Hematol Oncol，https:∥doi.org/10.1186/s13045-020-00978-z.)著重強調美國FDA最近批準的多聚腺苷二磷酸[ADP]-核糖聚合酶(polyadenosine diphosphate [ADP]-ribose polymerase，PARP)抑制劑的臨床進展，以及顯示良好臨床效果的放射性藥物和免疫治療藥物。

1 PARP抑制劑

PARP是一種核酶，用于單鏈DNA斷裂(singlestrand DNA breaks，SSBs)的修復。擁有完整DNA損傷修復系統(tǒng)的細胞通過同源重組修復(homologous recombination repair，HRR)和非同源末端連接(non-homologous endjoining，NHEJ)這兩大機制來修復DNA雙鏈的斷裂(double-strand breaks，DSBs)。同源重組修復機制突變的細胞被迫使用更容易出錯的NHEJ修復途徑來修復DSBs，進而導致細胞基因組的不穩(wěn)定以及細胞死亡?；谶@一分子機理，PARP抑制劑首次使用是在卵巢癌患者中，并在BRCA1/2及其他有HRR突變的患者上獲得了更長的無進展生存期(progression-free survival，PFS)的結局。最近PROfound研究和TRITON2研究證實了PARP抑制劑(奧拉帕利和盧卡帕利)治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)的有效性。

PROfound是一項開放性Ⅲ期臨床研究(NCT02987543)，研究數(shù)據(jù)證實了PARP抑制劑奧拉帕利對mCRPC患者的療效：通過納入既往接受阿比特龍或恩扎盧胺治療后發(fā)生進展的387例mCRPC患者按2∶1比例隨機給予奧拉帕利2次/d，300 mg/次；或者給予恩扎盧胺或醋酸阿比特龍(由研究人員直接挑選一種藥物)。根據(jù)患者的HRR基因突變狀態(tài)將所有受試者分為兩個隊列。攜帶BRCA1、BRCA2或ATM突變基因的患者隨機分配至隊列A(n=245)，攜帶與HRR通路相關的其他12個基因突變的患者隨機分配至隊列B(n=142)。在至少發(fā)生1次突變的A組患者中，給予奧拉帕利后，發(fā)現(xiàn)影像學PFS(radiographic PFS，rPFS)結果從3.6個月延長至7.4個月(HR=0.34；95%CI:0.25～0.47；P<0.001)；中位總生存期(overall survival，OS)從對照組的15.1個月延長至18.5個月(奧拉帕利治療組)(HR=0.64，95%CI:0.43～0.97，P=0.02)；奧拉帕利組的客觀緩解率(objective response rate，ORR)為33%(28/84例患者)，對照組僅為2%(1/43例患者)(OR=20.86，95%CI:4.18～379.18，P<0.001)。奧拉帕利組43%(66/153)和對照組8%(6/77)由患者的實驗結果證實前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)反應下降50%。無論奧拉帕利單藥給藥在化療前還是化療后，其有效性在臨床試驗A組及總人群中都可觀察到。當評估奧拉帕利對于不同HRR突變患者亞組的療效時，與攜帶BRCA1或ATM突變的患者相比，攜帶BRCA2突變的患者具有獲得更好緩解和更長rPFS的可能性?；谶@些結果，美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)于2020年5月批準奧拉帕利可用于治療攜帶有害或疑似有害的胚系或體細胞系HRR基因突變且接受阿比特龍或恩扎盧胺治療后仍發(fā)生疾病進展的mCRPC患者。

同樣，TRITON2臨床試驗是采用盧卡帕利治療BRCA1/2突變陽性、既往接受過雄激素受體靶向治療與紫杉烷化療后發(fā)生進展的mCRPC患者的研究，該研究加速了FDA的審批。

2 關于PARP抑制劑與標準mCRPC治療方案聯(lián)合用藥的早期證據(jù)

目前針對mCRPC患者采用PARP抑制劑的聯(lián)合用藥已有多項臨床試驗相繼開展，表1總結了正在進行中的Ⅱ/Ⅲ期對照臨床試驗，對PARP抑制劑聯(lián)合或不聯(lián)合其他藥物治療mCRPC患者的結局進行了比較。一項已完成入組的Ⅲ期PROpel試驗(NCT03732820)對尚未接受化療或抗雄激素治療的患者給予奧拉帕利聯(lián)合醋酸阿比特龍藥物做了進一步的研究。

表1 正在進行中的PARP抑制劑治療mCRPC患者的Ⅱ/Ⅲ期對照試驗

3 新型雄激素受體抑制劑：治療非轉移性CRPC的新型藥物

近來，選擇性靶向降解雄性激素受體的新型治療已成為mCRPC患者潛在的替代治療方法。特別是蛋白質水解靶向嵌合體(proteolysis-targeting chimeras，PROTACs)小分子藥物，這一異型雙功能分子通過在靶蛋白和E3泛素連接酶之間產(chǎn)生三聚體復合物而發(fā)揮作用，促進靶蛋白的泛素化及泛素化介導的蛋白降解。即使在高水平雄性激素環(huán)境下，ARCC-4也可抑制前列腺腫瘤細胞的增殖，并通過點突變降解對恩扎盧胺耐藥具有臨床意義上的AR作用，解決了恩扎盧胺耐藥的障礙。此外，在恩扎盧胺耐藥模型系統(tǒng)中，另一種AR降解產(chǎn)物ARD-61的體外和體內(nèi)給藥結果顯示出更強效的抗增殖、促凋亡作用。

4 放射性藥物

放射性藥物允許全身放射治療，鐳-223是目前唯一治療mCRPC的放射性藥物。最近，又為mCRPC患者開發(fā)了兩種放射性同位素，即镥-177(177Lu)和鎵-68(68Ga)，用以標記在靶向細胞表面分子前列腺特異性膜抗原(prostate-specific membrane antigen，PSMA)上。TheraP 臨床研究選擇經(jīng)過多西他賽治療后發(fā)生進展的PSMA陽性mCRPC患者作為研究對象，其中98例患者給予177Lu-PSMA治療，85例患者給予標準卡巴他賽治療。此項研究最近提供的數(shù)據(jù)顯示，66%接受177Lu-PSMA治療的患者與37%接受卡巴他賽治療的患者達到了≥50%的PSA下降的主要終點，其中≥50%的PSA下降反應的絕對增加率為29%(95%CI:16%～42%；P<0.0001)。

5 免疫療法

近期作為單克隆抗體類免疫檢查點抑制劑：程序性細胞死亡蛋白1(programmed death-1 inhibitor，PD-1)帕博利珠單抗療效的研究確立了其在mCRPC患者中顯示了良好的應答反應。Ⅱ期KEYNOTE-199研究，mCRPC患者根據(jù)其疾病程度、腫瘤PD-L1狀態(tài)[通過結合陽性評分(combined positive score，CPS)]、既往是否接受恩扎盧胺治療，分別分配到5個隊列中。另一項Ⅰb/Ⅱ期試驗(KEYNOTE-365)，針對奧拉帕利既往使用過多西他賽治療后發(fā)生進展的mCRPC患者，探討使用帕博利珠單抗與奧拉帕利聯(lián)合用藥的療效和安全性。新的結果表明中位rPFS和OS分別為4個月(95%CI:3～8)和14個月(95%CI:8～19)?；?項獨立的單一隊列研究結果，美國FDA于2017年批準帕博利珠單抗用于臨床上不可切除或轉移性MSI-H腫瘤患者或錯配修復缺陷(mismatch repair-deficient，dMMR)實體瘤患者。

另外攜帶細胞周期蛋白依賴性激酶12(cyclin-dependent kinase 12，CDK12)缺失的mCRPC患者似乎對免疫檢查點抑制反應良好?；仡櫺远嘀行难芯看_定了60例至少存在單等位基因CDK12突變的患者。在該系列中，9例發(fā)生CDK12突變的患者在接受了帕博利珠單抗或納武利尤單抗治療后，33.3%(3/9)的患者出現(xiàn)PSA緩解，中位PFS為5.4個月。這表明CDK12缺陷導致HRR受損，并且已被證明與免疫治療反應有關。

6 結 論

MCRPC患者在接受細胞毒性化療和雄激素靶向藥物治療后，仍會進一步發(fā)生疾病進展，提醒我們需要不斷尋求和探索臨床新型治療方法。最近美國FDA批準的PARP抑制劑奧拉帕利和盧卡帕利已成為mCRPC和HRR突變患者的臨床治療選擇。此外，最新的研究報道，177Lu-PSMA治療可能是PSMA高表達mCRPC患者的一種潛在有效治療選擇，另外，利用分子和遺傳標志物篩選患者也為mCRPC患者各種免疫治療提供了潛在的效用。

點評：MCRPC患者預后很差，治療方案有限。該綜述著重討論mCRPC患者系統(tǒng)治療的最新進展，主要包括4個方面：PARP抑制劑、放射性藥物、免疫療法及雄激素受體抑制劑。重點強調了FDA最近批準的PARP抑制劑的臨床進展，包括奧拉帕利和盧卡帕利用于同源重組修復突變(homologous recombination repair mutations，HRRm)的mCRPC患者。PROfound Ⅲ期臨床試驗證實了PARP抑制劑奧拉帕利對既往接受阿比特龍或恩扎盧胺治療后發(fā)生進展且攜帶HRRm的mCRPC患者的療效。PARP抑制劑奧拉帕利已經(jīng)成為HRRm mCRPC患者的臨床治療新選擇，HRRm的檢測也會成為臨床實踐中必不可少的一環(huán)。西普魯塞-T是FDA批準的首個基于疫苗的癌癥治療藥物，帕博利珠單抗在mCRPC患者中取得了良好的應答反應；納武利尤單抗和阿替利珠單抗的臨床研究也取得了一定的陽性結果。隨著多種新治療方法的不斷突破，必將為mCRPC患者帶來更多的選擇機會及生存獲益。

說明：本文原文“Novel therapies are changing treatment paradigms in metastatic prostate cancer”，首次發(fā)表在《Journal of Hematology & Oncology》(2020,13:144)；本介評已取得首次發(fā)表期刊的版權使用證書，對原文進行關鍵內(nèi)容摘譯，不涉及一稿多投和侵犯版權等問題。

致謝：感謝上海北翱醫(yī)藥科技有限公司為本文摘譯提供幫助和默沙東(中國)投資有限公司的支持。