周饒饒,戚聶聶,趙方正 ,李子祥,王詩(shī)驛,邱 冬，王軍起 ,朱海濤

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)研究生院，江蘇徐州 221000；2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科，江蘇徐州 221002)

腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma，RCC)起源于腎實(shí)質(zhì)泌尿小管上皮系統(tǒng)，泌尿生殖系統(tǒng)常見(jiàn)惡性腫瘤之一。我國(guó)2015年新增腎癌病例約6.68萬(wàn)，死亡約2.34萬(wàn)，且腎癌新增病例呈逐年遞增趨勢(shì)[1-2]。早期腎癌以手術(shù)治療為主，轉(zhuǎn)移性腎癌對(duì)傳統(tǒng)放化療及非特異性免疫治療均不敏感，隨著對(duì)腎癌發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，酪氨酸激酶抑制劑能夠明顯提高晚期腎癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS)[3]。無(wú)論采用何種治療方式，人們都希望找到能夠預(yù)測(cè)治療效果的預(yù)后因素，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。影響腎癌預(yù)后的因素很多，且會(huì)隨著治療方式的變化而改變，需不斷探索更新。將預(yù)測(cè)效能強(qiáng)的單因素聯(lián)合起來(lái)建立預(yù)后模型，可提高預(yù)測(cè)效能,國(guó)際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)庫(kù)聯(lián)盟(International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium，IMDC)腎癌預(yù)后模型[4]即是通過(guò)聯(lián)合6個(gè)預(yù)后因素形成的預(yù)測(cè)系統(tǒng)。本研究通過(guò)隨訪收集服用舒尼替尼治療晚期腎癌患者的臨床資料，探索影響預(yù)后的因素，并進(jìn)一步對(duì)IMDC腎癌預(yù)后模型準(zhǔn)確性進(jìn)行驗(yàn)證。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性收集2017年5月至2020年8月期間徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科115例服用舒尼替尼治療的晚期腎癌患者的臨床資料，其中男80例(69.6%)，女35例(30.4%)；中位年齡60(28～83)歲；病理類型為透明細(xì)胞癌108例，乳頭狀細(xì)胞癌3例，透明細(xì)胞癌伴乳頭狀細(xì)胞癌2例，透明細(xì)胞癌伴肉瘤樣癌1例，嫌色細(xì)胞癌1例；轉(zhuǎn)移部位為肺82例(71.3%)，骨57例(49.6%)，淋巴結(jié)27例(23.5%)，腎上腺22例(19.1%)，肝15例(13.0%)，腹膜后12例(10.4%)，腦6例(5.2%)，對(duì)側(cè)腎6例(5.2%)。

其他隨訪收集內(nèi)容及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)包括：①是否切除原發(fā)灶；②首月相對(duì)劑量密度(relative dose intensity in the first month,1M-RDI)是否<50%，其定義為：(實(shí)際劑量密度/標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量)×100%，實(shí)際劑量密度為：服用藥物的累計(jì)劑量/實(shí)際使用的天數(shù)；③服藥前體能狀態(tài)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組織(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評(píng)分；④初始診斷有無(wú)癥狀；⑤IMDC分級(jí)；⑥胱抑素C；⑦中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)；⑧白蛋白；⑨服藥過(guò)程不良反應(yīng)包括高血壓，手足綜合征(表1)。

IMDC 6個(gè)危險(xiǎn)因素分別為：①卡氏功能狀態(tài)評(píng)分(Karnofsky performance status,KPS)<80分；②血紅蛋白(hemoglobin，HGB)<正常值下限；③從診斷至全身系統(tǒng)治療時(shí)間<1年；④中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(neutrophil，NE)>正常值上限；⑤血清校正鈣離子濃度(Ca2+)>10.0 mg/dL(2.4 mmol/L)；⑥血小板(platelet，PLT)>正常值上限。劃分風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為：0項(xiàng)為低危，1～2項(xiàng)為中危，3～6項(xiàng)為高危。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①病理及檢查結(jié)果證實(shí)為晚期腎細(xì)胞癌;②不適合手術(shù)治療或拒絕手術(shù)患者;③估計(jì)存活時(shí)間大于3個(gè)月；④至少有一個(gè)可測(cè)量病變；⑤可接受的心臟功能(由心臟超聲左心室射血分?jǐn)?shù)評(píng)估)、肝臟功能[天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶≤1.5×正常值上限(upper limit of normal,ULN)、膽紅素≤1.25×ULN、堿性磷酸酶≤2.5×ULN]、腎功能(血清肌酐≤1.5×ULN，24 h尿蛋白定量<1.0 g)和血液系統(tǒng)(血紅蛋白≥90 g/L,中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)≥1.5×109/L,血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①不能口服藥物患者(如無(wú)法吞咽、胃腸切除、腸梗阻等)；②妊娠或哺乳期患者;③精神障礙不能按時(shí)服藥患者;④有未愈合的傷口或骨折;⑤患者有出血傾向，或正在進(jìn)行溶栓或抗凝治療；⑥臨床資料不完整患者；

1.3 治療方法根據(jù)患者狀態(tài)評(píng)估，采用舒尼替尼標(biāo)準(zhǔn)服藥方案50 mg/d,口服，服用4周停2周，即4/2方案或50 mg/d，服用2周停1周方案。服藥劑量和方案需根據(jù)不良反應(yīng)隨時(shí)調(diào)整。在治療過(guò)程中，若出現(xiàn)1～2級(jí)不良反應(yīng)可及時(shí)對(duì)癥治療，不改變治療劑量；若出現(xiàn)≥3級(jí)不良反應(yīng)，需立即中斷服藥，對(duì)癥治療，藥物治療直至疾病進(jìn)展或發(fā)生患者難以耐受的不良反應(yīng)。

1.4 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)患者服藥前行影像學(xué)檢查確定靶腫瘤數(shù)量及大小，初始服藥的前2個(gè)周期內(nèi)，每1個(gè)周期進(jìn)行一次療效及安全性評(píng)價(jià)；后每2個(gè)周期進(jìn)行一次療效評(píng)估，每1個(gè)周期進(jìn)行安全性評(píng)估。根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)定義為從服藥開(kāi)始至腫瘤發(fā)生進(jìn)展或死亡。不良反應(yīng)按照通用不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 4.0)(Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0)進(jìn)行評(píng)估分級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析,通過(guò)Kaplan-Meier法進(jìn)行繪制生存曲線，并采用Log-rank法進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行單因素和多因素預(yù)后分析，采用R4.0軟件行Harrell一致性指數(shù)對(duì)IMDC預(yù)后模型進(jìn)行驗(yàn)證，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 舒尼替尼治療晚期腎癌患者的基本資料

2 結(jié) 果

本研究115例患者的中位隨訪時(shí)間14.6(2～54)個(gè)月，部分緩解(partial remission,PR)21.7%，疾病穩(wěn)定(stabilization of disease,SD)60.0%，疾病進(jìn)展(progression of disease,PD)18.3%，客觀緩解率(objective response rate,ORR)21.7%，疾病控制率(disease control rate,DCR)81.7%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間mPFS 11.3(9.4～13.2)個(gè)月,中位總生存時(shí)間mOS未達(dá)到。單因素分析結(jié)果顯示:ECOG評(píng)分≥2分、IMDC分層、轉(zhuǎn)移部位個(gè)數(shù)≥3個(gè)、骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、1M-RDI<50%、服藥期間發(fā)生≥3級(jí)HFS、NLR≥2.7，初診時(shí)有癥狀為影響服用舒尼替尼轉(zhuǎn)移性腎癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素(表2)。多因素分析顯示:ECOG評(píng)分≥2分，IMDC高分級(jí)，轉(zhuǎn)移器官個(gè)數(shù)≥3個(gè)，NLR≥2.7，初診時(shí)有癥狀為影響腎癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。根據(jù)IMDC分層，此研究中低危組22例(19.1%)，中危組72例(72.6%)，高危組21例(18.3%)。低、中、高危組患者中位PFS分別為14.0個(gè)月、11.3個(gè)月和5.6個(gè)月，3組生存曲線明顯分離(P<0.01，圖1)，IMDC模型一致性指數(shù)C-index為0.663(95%CI:0.610～0.716)，表明該腎癌預(yù)后模型有一定的預(yù)測(cè)功能。

表2 舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌影響無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)的單因素分析

表3 舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌影響無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)的多因素分析

圖1 IMDC分層腎癌患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間Kaplan-Meier曲線

3 討 論

早期腎癌多以手術(shù)治療為主，對(duì)于轉(zhuǎn)移性腎癌的治療，從細(xì)胞因子到分子靶向再到免疫檢查點(diǎn)抑制劑，治療方式的改變，必然也伴隨著預(yù)后因素的改變。2020版歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(European Association of Urology，EAU)指南將之分為：解剖學(xué)因素、組織學(xué)因素、臨床因素和分子生物學(xué)因素，單因素預(yù)測(cè)能力有限，將預(yù)測(cè)效能強(qiáng)的因素聯(lián)合起來(lái)建立預(yù)后模型，可提高預(yù)測(cè)效能。隨著治療方式的改變及不同種族、不同地區(qū)治療習(xí)慣的差異，預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性需要進(jìn)行不斷的驗(yàn)證[5]。

MOTZER等[3]對(duì)比舒尼替尼與干擾素-α治療轉(zhuǎn)移性腎癌患者療效的研究奠定了舒尼替尼治療晚期腎癌的重要地位，并成為各種新型分子靶向藥物療效的標(biāo)桿。中國(guó)晚期腎癌患者也可從舒尼替尼的治療中顯著獲益[6-7]，但不同患者間療效存在差異，因此研究舒尼替尼治療晚期腎癌患者的預(yù)后因素并驗(yàn)證IMDC模型很有臨床意義。

藥物代謝動(dòng)力學(xué)表明舒尼替尼在體內(nèi)劑量濃度需達(dá)到50～100 ng/mL方能起到較好抗腫瘤作用，且藥物相關(guān)不良反應(yīng)多出現(xiàn)在用藥的首個(gè)服藥周期[8-9]，因此若1M-RDI≥50%，預(yù)示著患者對(duì)藥物毒性耐受較好，能在后續(xù)治療中取得較好效果。趙菊平等[10]研究同樣發(fā)現(xiàn)1M-RDI≥50%的患者OS明顯高于1M-RDI<50%的患者，是影響腎癌預(yù)后的獨(dú)立因素。本研究中單因素分析1M-RDI≥50%較低濃度有更好效果，但多因素分析未顯示明顯差異，可能與該研究樣本量少有關(guān)。

藥物相關(guān)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度與機(jī)體內(nèi)藥物濃度有關(guān)，而舒尼替尼的療效同樣取決于此，因此不良反應(yīng)一定程度上可做為靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性腎癌患者的預(yù)后預(yù)測(cè)因素。研究表明出現(xiàn)≥3級(jí)高血壓是預(yù)后較好因素[11]，產(chǎn)生高血壓原因可能是：①血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制后，一氧化氮產(chǎn)生減少，由此引起血管收縮，阻力增加；②VEGF抑制后，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增多，毛細(xì)血管數(shù)量下降，從而導(dǎo)致阻力增加。DI FIORE等[12]研究表明≥3級(jí)手足綜合征也是預(yù)后較好因素，原因?yàn)樗幬镆种票砥どL(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)后可影響角質(zhì)化細(xì)胞的增生、分化、遷移以及粘附，導(dǎo)致藥物相關(guān)手足綜合征，表現(xiàn)為皮疹及皮膚角質(zhì)層增厚、脫皮、水泡，出血水腫、疼痛。但同時(shí)也應(yīng)注意到出現(xiàn)不良反應(yīng)是患者減少用量或者停藥的原因，因此需及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理不良反應(yīng)。

KARAKIEWICZ等[13]研究發(fā)現(xiàn)ECOG評(píng)分是影響局部腎癌和轉(zhuǎn)移性腎癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，認(rèn)為ECOG可量化腫瘤對(duì)機(jī)體的損害程度。國(guó)內(nèi)外其他研究也發(fā)現(xiàn)服用舒尼替尼治療晚期腎癌的患者，較高ECOG評(píng)分預(yù)示不良預(yù)后[14-15]。分析可能的原因?yàn)榉檬婺崽婺岬幕颊撸^好的體能狀態(tài)能夠耐受不良反應(yīng)，使患者盡可能按時(shí)按劑量服藥。此外良好的體能狀態(tài)表明腫瘤負(fù)荷較低，腫瘤對(duì)機(jī)體損害的程度小，因此預(yù)后較好。

馬清昌等[16]研究認(rèn)為腫瘤的產(chǎn)生、進(jìn)展及最終轉(zhuǎn)移均與炎癥反應(yīng)有關(guān)。腫瘤導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)會(huì)使中性粒細(xì)胞相對(duì)增多、淋巴細(xì)胞的相對(duì)降低。中性粒細(xì)胞會(huì)釋放多種炎癥介質(zhì)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致通透性增加從而引起腫瘤轉(zhuǎn)移，且可與腫瘤細(xì)胞通過(guò)粘附分子結(jié)合形成癌栓有利于腫瘤轉(zhuǎn)移。淋巴細(xì)胞的相對(duì)減少會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)特異性T淋巴細(xì)胞免疫功能受限，降低了對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用從而導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展[17]。NLR通過(guò)聯(lián)合中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，能夠更加準(zhǔn)確地反映腫瘤對(duì)機(jī)體的影響程度，且研究表明NLR值與腫瘤大小和分級(jí)顯著相關(guān),與包括泌尿系統(tǒng)腫瘤的多種腫瘤的預(yù)后相關(guān)，是非轉(zhuǎn)移性腎癌和轉(zhuǎn)移性腎癌免疫或靶向治療后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18-20]。本研究發(fā)現(xiàn)NLR≥2.7為舒尼替尼治療晚期腎癌的預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素。NLR<2.7和≥2.7患者中位生存時(shí)間分別為12.6個(gè)月和9.3個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

現(xiàn)階段患者極少出現(xiàn)腎癌三聯(lián)征，但出現(xiàn)其中之一便意味著腫瘤已屬于晚期，腎癌出現(xiàn)臨床癥狀提示預(yù)后不良[21]，意味著更長(zhǎng)時(shí)間的病程和發(fā)生侵犯轉(zhuǎn)移的可能性。本研究出現(xiàn)臨床癥狀患者59例(51.3%)，未發(fā)現(xiàn)臨床癥狀者56例(48.7%)，體檢發(fā)現(xiàn)腫瘤所占比例較以往升高。MOTZER等[22]研究表明未行原發(fā)病灶切除術(shù)患者預(yù)后不良，在靶向治療時(shí)代，減瘤性腎切除術(shù)(cytoreductive nephrectomy，CN)在轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌治療中的作用存在爭(zhēng)議。MEJEAN等[23]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于IMDC中、高?；颊?，減瘤性腎切除術(shù)后服用靶向藥物和直接服用靶向藥物兩者療效無(wú)明顯差異。然而一項(xiàng)相關(guān)綜述通過(guò)分析56項(xiàng)研究中的63項(xiàng)報(bào)告，結(jié)果顯示對(duì)于對(duì)于那些轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)有限、身體狀態(tài)能夠接受病灶切除術(shù)，采用靶向治療后病情穩(wěn)定、反應(yīng)良好的患者，接受CN能夠延長(zhǎng)患者的OS[24]。王杰等[25]認(rèn)為，腎癌骨轉(zhuǎn)移患者切除原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移病灶，能夠延長(zhǎng)患者OS，骨轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后靶向藥物治療可使IMDC中?；颊呱娅@益。

體檢發(fā)現(xiàn)腫瘤患者所占比例逐年增高，但約有1/3的腎癌患者初診即發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，早期局限性腎癌即使在接受根治性腎切術(shù)治療后，仍有20%～30%患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[26]。發(fā)生轉(zhuǎn)移是預(yù)后不良指標(biāo)，多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶意味著更大的腫瘤負(fù)荷。本研究中轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)≥3個(gè)的患者有52例(45.2%)，可能與患者腫瘤切除術(shù)后未能及時(shí)復(fù)查、產(chǎn)生癥狀后已是多發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)，體現(xiàn)了術(shù)后定期復(fù)查隨訪的重要性。

建立預(yù)后模型是通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法把預(yù)測(cè)效能大的單因素整合成系統(tǒng)的預(yù)測(cè)體系。常見(jiàn)的預(yù)測(cè)模型形式包括公式法、評(píng)分法、諾摩圖法，通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法將預(yù)后因素轉(zhuǎn)換為公式或圖形，從而使復(fù)雜多樣的預(yù)測(cè)因素以更直觀的方式被用來(lái)判斷腎癌患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)及生存率，有著較好的準(zhǔn)確性和可操作性。預(yù)后模型分為非轉(zhuǎn)移性和轉(zhuǎn)移性腎癌預(yù)后模型，非轉(zhuǎn)移性預(yù)后模型包括加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校腎癌預(yù)后多因素評(píng)分系統(tǒng)(University of California Los Angeles Integrated Staging System，UISS)預(yù)后模型[27]，SSIGN預(yù)后模型[28]和Karakiewicz’s諾摩圖[29]，轉(zhuǎn)移性預(yù)后模型包括(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC)預(yù)后模型[30]和IMDC預(yù)后模型，各種模型有其優(yōu)劣性且準(zhǔn)確度有所差異。IMDC預(yù)后模型是HENG等[4]在MSKCC模型基礎(chǔ)上，于2009年建立的轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療預(yù)后模型，具有良好的預(yù)測(cè)效能，且該模型需要觀察的因素均是常規(guī)檢查內(nèi)容，涉及的預(yù)后信息容易收集完整，有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值。但該模型從建立到驗(yàn)證多是在高加索人群中進(jìn)行，因此需要更多亞洲人群對(duì)該模型進(jìn)行驗(yàn)證。根據(jù)IMDC預(yù)后模型分層，本研究患者低危組22例(19.1%)、中危72例(72.6%)、高危21例(18.3%)，3組患者中位PFS分別為14.0、11.3、5.6，3組生存曲線明顯分離(P<0.01)，有較好的區(qū)分度。IMDC模型Harrell一致性指數(shù)為0.663(95%CI:0.610～0.716)，表明該腎癌預(yù)后模型有一定的預(yù)測(cè)功能。

本研究局限性表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：首先本研究為回顧性研究，可能會(huì)出現(xiàn)各種信息偏倚；其次，隨訪時(shí)間較短，中位總生存時(shí)間未達(dá)到；再次，部分患者私自調(diào)整服藥劑量，可能會(huì)影響服藥療效；最后，單中心研究且病例數(shù)較少。因此本研究結(jié)果需要多中心合作及更多的病例進(jìn)一步驗(yàn)證。

總之，本文通過(guò)對(duì)服用舒尼替尼治療晚期腎癌患者的臨床資料的研究，篩選出了影響腎癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素，并進(jìn)一步對(duì)IMDC預(yù)后模型的準(zhǔn)確性進(jìn)行了驗(yàn)證。該結(jié)果對(duì)于指導(dǎo)臨床治療決策、預(yù)測(cè)治療效果、方便醫(yī)患溝通等方面起到很好的輔助作用。