王文利 張艷華 汪雄 張雷 魏斯晗 張雅麗

摘?要：對(duì)胡椒堿通過抑制食欲、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、影響腸道吸收改善肥胖，通過調(diào)節(jié)能量代謝、糖代謝、脂質(zhì)代謝、發(fā)揮抗炎作用改善胰島素抵抗的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為研究胡椒堿改善肥胖和2型糖尿病的相關(guān)機(jī)制提供科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞：胡椒堿;2型糖尿病;胰島素抵抗;肥胖;機(jī)理

糖尿病是世界上最常見的慢性疾病之一[1-2]。其中2型糖尿?。═2DM）是最常見的糖尿病類型，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)。據(jù)估計(jì)，全球T2DM患者的數(shù)量將從2015年的4.15億增加到2040年的6.42億[3]。在糖尿病患者中，胰島素釋放量與胰島素敏感性之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系紊亂[4-5]。另有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的胰腺和胰島細(xì)胞數(shù)量顯著減少[6]。1997年世界衛(wèi)生組織正式將肥胖明確為疾病[7]，并將其定義為“超重或肥胖，是可損害健康的異?；蜻^量脂肪累積”[8]。已有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖[9]以及缺乏運(yùn)動(dòng)[10]等不良的生活方式是誘發(fā)2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)因素。胡椒堿（PIP）是從胡椒屬植物中發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)也是最常見的酰胺類生物堿成分，研究表明，胡椒堿具有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、促進(jìn)藥物代謝等作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，胡椒堿可以改善細(xì)胞的胰島素抵抗[11]，對(duì)2型糖尿病具有潛在的防治作用[12]，并且胡椒堿對(duì)小鼠的3T3-L1前脂肪細(xì)胞有抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用，且該作用呈一定的量效關(guān)系[13]，即表明胡椒堿也是潛在的治療肥胖的天然活性物質(zhì)。因此闡明胡椒堿改善肥胖和胰島素抵抗相關(guān)的作用機(jī)制對(duì)胡椒堿應(yīng)用于肥胖和2型糖尿病的治療方面具有重要意義。

1?肥胖與胰島素抵抗

胰島素抵抗是誘發(fā)2型糖尿病的重要因素，根據(jù)胰島素抵抗的部位可分為肝胰島素抵抗和肌胰島素抵抗。當(dāng)組織的胰島素敏感性下降時(shí)，β細(xì)胞會(huì)增加胰島素的分泌量來保持機(jī)體血糖的穩(wěn)定，導(dǎo)致機(jī)體胰島素濃度升高。β細(xì)胞可以通過加快細(xì)胞葡萄糖代謝，促進(jìn)游離脂肪酸（NEFAs）信號(hào)傳導(dǎo)以及增強(qiáng)對(duì)腸促胰島素的敏感性[4]來適應(yīng)胰島素敏感性的變化。在正常機(jī)體中胰島素敏感性會(huì)在一定范圍內(nèi)發(fā)生波動(dòng)，但是生活方式的變化，會(huì)導(dǎo)致胰島素敏感性的異常變化即胰島素抵抗。引發(fā)胰島素抵抗的機(jī)制有很多，如肝細(xì)胞與肌細(xì)胞內(nèi)過多的脂質(zhì)積累、系統(tǒng)性炎癥發(fā)生以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)等[14]，其中多個(gè)機(jī)制都與肥胖有關(guān)，所以肥胖很可能會(huì)誘導(dǎo)胰島素抵抗進(jìn)而引發(fā)糖尿病。在肥胖個(gè)體中，異常的脂質(zhì)積累會(huì)造成組織細(xì)胞產(chǎn)生胰島素抵抗。尤其在骨骼肌中，脂肪酸攝取增加或脂肪酸氧化減少，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧化代謝不平衡。在肥胖患者中，骨骼肌通常長(zhǎng)期暴露在高脂肪酸濃度的血漿環(huán)境中，這可能導(dǎo)致肌肉吸收更多的脂肪酸，從而導(dǎo)致肌漿中三?；视秃椭舅岽x產(chǎn)物如長(zhǎng)鏈?；o酶a、二?；视秃蜕窠?jīng)酰胺的過度積累。已有研究表明，肌肉細(xì)胞中二?；视偷姆e累可通過激活蛋白激酶C（nPKCs）在絲氨酸1101磷酸化胰島素受體底物1（IRS1），阻斷IRS1酪氨酸磷酸化和Akt通路的下游激活，導(dǎo)致肌肉胰島素抵抗[15]。神經(jīng)酰胺是一種膜脂質(zhì)[16]，游離脂肪酸、炎癥因子、糖皮質(zhì)激素等導(dǎo)致的神經(jīng)酰胺積累會(huì)降低胰島素敏感性，相關(guān)機(jī)理可能是通過激活細(xì)胞凋亡通路或阻斷胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來誘導(dǎo)產(chǎn)生胰島素抵抗[17]。

肥胖引發(fā)的炎癥機(jī)制也會(huì)對(duì)機(jī)體的胰島素抵抗產(chǎn)生影響。多項(xiàng)研究表明，肥胖小鼠脂肪細(xì)胞內(nèi)腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1α（IL-1α）、IL-6等炎性分子相對(duì)于瘦的個(gè)體均呈現(xiàn)高表達(dá)[18]，這些炎性分子通過激活c-Jun氨基末端激酶（JNK）、IκB激酶β、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、PKC、核糖體蛋白S6激酶1等炎性信號(hào)，使胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)中的IRS發(fā)生絲氨酸磷酸化或使IRS表達(dá)水平降低[19]，IRS的缺失會(huì)削弱脂肪細(xì)胞胰島素受體信號(hào)，阻斷胰島素的傳導(dǎo)，進(jìn)而引發(fā)胰島素抵抗。

2?胡椒堿對(duì)肥胖癥的改善作用

通常治療肥胖癥的機(jī)制[20]包括：①抑制食欲，減少能量攝入;②減少外源性脂質(zhì)的消化和吸收;③減少內(nèi)源性脂質(zhì)的合成;④促進(jìn)脂質(zhì)的氧化和消耗;⑤改善脂質(zhì)代謝紊亂。給高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)肥胖大鼠補(bǔ)充不同劑量（20、30、40 mg/kg）的胡椒堿，喂養(yǎng)42 d后發(fā)現(xiàn)胡椒堿可以改善HFD引起的體重、脂肪百分比、脂肪指數(shù)、血壓、血漿葡萄糖水平、胰島素抵抗、瘦素、脂聯(lián)素、血漿和組織脂質(zhì)譜、肝臟抗氧化劑的變化[21]，對(duì)肥胖癥具有一定的逆轉(zhuǎn)作用[22]。

胡椒堿對(duì)肥胖的逆轉(zhuǎn)機(jī)制可能與胡椒堿抑制食欲的作用有關(guān)。有研究認(rèn)為胡椒堿是瞬時(shí)受體電位香草酸1（TRPV1）的激動(dòng)劑，而TRPV1類物質(zhì)能通過刺激腸道飽腹感抑制食欲。40 mg/kg 胡椒堿連續(xù)7 d灌胃可使小鼠腦5-羥色胺（5-HT）含量顯著升高[23]。在中樞神經(jīng)及外周系統(tǒng)中，5-HT與食欲、能量代謝等一系列復(fù)雜的生理過程密切相關(guān)，增強(qiáng)腦內(nèi) 5-HT信號(hào)具有抑制食欲的作用[24]。

胡椒堿對(duì)肥胖的逆轉(zhuǎn)機(jī)制可能與胡椒堿調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)基因有關(guān)。胡椒堿能夠通過下調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）活性并抑制其表達(dá)來減弱脂肪細(xì)胞分化[25]，此外PPAR-γ的激活與細(xì)胞吸收脂肪酸相關(guān)蛋白脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FATP）的表達(dá)情況有關(guān)[26]，胡椒堿對(duì)PPAR-γ的抑制作用可能通過抑制FATP的表達(dá)影響肝臟脂肪等組織的細(xì)胞對(duì)脂肪酸的吸收，從而具有對(duì)肥胖相關(guān)疾病的潛在治療能力。在胡椒堿代謝情況的研究中發(fā)現(xiàn)，給大鼠灌胃或注射胡椒堿都會(huì)在尿液中檢測(cè)出胡椒醛等物質(zhì)[27]。有研究發(fā)現(xiàn)，胡椒醛可以以劑量依賴方式下調(diào)高脂飲食大鼠中與脂肪合成有關(guān)的基因的表達(dá)[28]，例如PPAR-γ、乙酰輔酶a羧化酶（ACC）、脂肪酸合酶、TNF-α、脂肪酸結(jié)合蛋白4、解偶聯(lián)蛋白（2UCP-2）、大鼠固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c、羥甲基戊二酸單酰輔酶A，這表明了胡椒醛作為一種有效抗肥胖劑的功效和機(jī)理。提示胡椒堿一方面可以直接作用于靶器官，另一方面也可能通過代謝將代謝產(chǎn)物作用于靶器官，發(fā)揮其減肥的功效。

腸道細(xì)胞對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收能力決定了人體能量攝入的多少，脂肪作為人體中重要的供能物質(zhì)抑制腸道脂肪酸吸收是治療肥胖的重要一環(huán)，目前脂肪酸吸收相關(guān)機(jī)制也得到廣泛研究[29]，以期為肥胖治療提供新的靶點(diǎn)。已有的研究發(fā)現(xiàn)，胡椒堿可以降低小腸結(jié)腸腺癌細(xì)胞（Caco-2）細(xì)胞單層脂肪酸的吸收量[30]，降低肥胖大鼠血漿中甘油三酯（TG）濃度[22]，表明胡椒堿可能通過減少腸道脂肪酸的吸收進(jìn)而減少進(jìn)入到血漿中的TG含量從而改善肥胖相關(guān)癥狀。另外Zhao Yimin等發(fā)現(xiàn)，胡椒堿可通過抑制腸道NPC1L1蛋白、膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（ACAT）和微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MTP）基因表達(dá)，減少腸道膽固醇吸收[31]，這對(duì)肥胖的治療也具有一定的積極作用。

3?胡椒堿對(duì)2型糖尿病中胰島素抵抗的改善作用

3.1?胡椒堿改善2型糖尿病的研究現(xiàn)狀

Vijayakumar等[32]用抗甲狀腺藥物誘導(dǎo)建立高脂血癥大鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)，胡椒堿能夠使該高脂血癥大鼠異常的胰島素水平恢復(fù)至正常水平。這個(gè)實(shí)驗(yàn)較早地證明了胡椒堿具有調(diào)節(jié)胰島素抵抗的作用。Shreya等[33]就胡椒堿對(duì)肥胖誘導(dǎo)的大鼠胰島素抵抗及2型糖尿病的影響開展研究，結(jié)果顯示，胡椒堿不僅顯著降低體重、脂肪量、甘油三酯和葡萄糖水平，還提高了外源性胰島素的敏感性，證明了胡椒堿具有顯著的減肥和改善胰島素敏感性的生理功能。Atal S等[34]研究發(fā)現(xiàn)，20 mg/kg劑量的胡椒堿可顯著降低四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的血糖水平。在國(guó)內(nèi)，照日格圖教授團(tuán)隊(duì)早期對(duì)蓽茇醇提物（主要活性成分為胡椒堿等酰胺類生物堿）的生物活性進(jìn)行研究，觀察了蓽茇醇提物對(duì)胰島素抵抗綜合征大鼠模型的防治作用[35]，以及對(duì)模型大鼠血脂體重的影響[36]，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)蓽茇醇提物能夠提高模型大鼠的胰島素敏感指數(shù)并改善糖耐量，能夠預(yù)防血壓和體重的升高。隨后該團(tuán)隊(duì)通過建立胰島素抵抗綜合征大鼠模型，先后確定了胡椒堿對(duì)糖代謝[37]、脂代謝異常[38]的改善作用，奠定了國(guó)內(nèi)在胡椒堿對(duì)2型糖尿病治療作用方面的研究基礎(chǔ)。胡椒堿除了本身具有改善2型糖尿病功效外，它還具有提高治療糖尿病藥物療效的功效，研究發(fā)現(xiàn)，在四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病大鼠上，胡椒堿與治療劑量的二甲雙胍（10 mg/kg+250 mg/kg）聯(lián)合使用比單獨(dú)使用二甲雙胍在研究中期和研究結(jié)束時(shí)表現(xiàn)出更顯著的降低血糖水平的效果[39]。

3.2?作用機(jī)理探討

國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，胡椒堿能夠顯著改善實(shí)驗(yàn)性大鼠的胰島素抵抗，并對(duì)2型糖尿病有一定治療作用，但是胡椒堿發(fā)揮功效的機(jī)制還不清楚。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，胡椒堿改善胰島素抵抗的機(jī)制與腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號(hào)通路有關(guān)。

3.2.1?促進(jìn)能量代謝?已知AMPK是由AMP 激活的蛋白激酶，在細(xì)胞能量代謝中起著“能量調(diào)節(jié)器”的作用。當(dāng)AMP/ATP 的比值升高時(shí)，AMPK發(fā)生磷酸化并激活大量的下游靶分子，下游通路通常以抑制糖原 、脂肪和膽固醇的合成等方式減少ATP的利用，同時(shí)以促進(jìn)脂肪酸氧化、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的方式促進(jìn)ATP的產(chǎn)生[40]，該通路是研究改善細(xì)胞胰島素抵抗機(jī)制的關(guān)鍵通路。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)ATP減少時(shí)則AMP/ATP 的比值升高，AMPK就會(huì)被激活。有研究發(fā)現(xiàn)，胡椒堿具有促進(jìn)能量消耗，降低細(xì)胞內(nèi)ATP含量的作用。靜息代謝是除運(yùn)功耗能以外的重要耗能方式，提高骨骼肌靜息代謝率能有效增加能量消耗[13]。骨骼肌能量代謝率的提高與肌球蛋白頭部松弛狀態(tài)緊密相關(guān)。肌球蛋白頭部一般處于ATP酶活性較低的超松弛狀態(tài)（SRX），當(dāng)轉(zhuǎn)移到活性較高的無序松弛狀態(tài)（DRX）時(shí)，骨骼肌能量代謝加快。而胡椒堿會(huì)破壞肌球蛋白頭部的SRX的穩(wěn)定性，促進(jìn)其進(jìn)入DRX，并提高ATP酶的活性，增加靜息肌纖維的代謝率。UCP是一種線粒體內(nèi)膜的質(zhì)子載體蛋白，能夠消除線粒體內(nèi)膜兩側(cè)的跨膜質(zhì)子濃度差，令利用質(zhì)子濃度差驅(qū)動(dòng)的氧化磷酸化過程減慢，減少ATP的產(chǎn)生，降低細(xì)胞內(nèi)ATP濃度，因此UCP-1過量表達(dá)會(huì)促進(jìn)線粒體消耗能量[41]。胡椒堿可以提高肌肉細(xì)胞中的乳酸水平從而導(dǎo)致UCP-1的表達(dá)上調(diào)，使ATP含量降低進(jìn)而激活A(yù)MPK信號(hào)通路，起到改善胰島素抵抗的作用。胡椒堿也有可能通過TRPV1促進(jìn)能量代謝，TRPV1可以提高棕色脂肪溫度，并誘發(fā)腎上腺素分泌，腎上腺素可以作用于肝臟和脂肪組織受體，導(dǎo)致肝臟糖原分解，脂肪組織甘油三酯分解，從而促進(jìn)能量代謝。胡椒堿作為一種效果強(qiáng)于辣椒素的TRPV1激活劑[42]，可提高TRPV1活性通過AMPK通路促進(jìn)能量代謝改善胰島素抵抗。

3.2.2?調(diào)節(jié)糖代謝?在胰島素抵抗的個(gè)體中，當(dāng)血液中葡萄糖濃度升高時(shí)，肌肉、肝臟、脂肪等組織因?qū)σ葝u素敏感性降低，無法接受胰島素的信號(hào)將血液中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行糖代謝過程因而出現(xiàn)高血糖的癥狀。在AMPK信號(hào)通路激活時(shí)，可誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）易位至細(xì)胞膜，促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收[43]。研究表明，胡椒堿可以提高肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞的葡萄糖消耗量[44-45]，上調(diào)GLUT4的mRNA及蛋白的表達(dá)。此外胡椒堿還可以通過TRPV1增加細(xì)胞內(nèi)Ca2 +水平和活性氧生成，隨后激活Ca2 + /鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶-β促進(jìn)AMPK磷酸化，誘導(dǎo)GLUT4易位至質(zhì)膜，促進(jìn)葡萄糖的攝取[46]。

肝臟是通過調(diào)節(jié)糖原合成和糖異生作用維持血糖穩(wěn)態(tài)的重要器官[47]，肝臟胰島素抵抗是指胰島素抑制肝糖輸出[48]的能力下降，抑制肝臟糖異生作用對(duì)緩解肝臟胰島素抵抗具有重要作用。在空腹時(shí)，胰高血糖素的分泌量會(huì)上升進(jìn)而刺激CREB分子調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄共激活劑2（TORC2）去磷酸化，在肝細(xì)胞中去磷酸化的TORC2可轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核與環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白結(jié)合形成復(fù)合體，啟動(dòng)糖異生相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)肝糖輸出[49]。胡椒堿可通過激活A(yù)MPK在絲氨酸171磷酸化TORC2，阻滯 TORC2 向核內(nèi)轉(zhuǎn)移定位，從而阻斷糖異生相關(guān)基因的表達(dá)，抑制肝臟葡萄糖的輸出提高肝臟胰島素敏感性，改善胰島素抵抗。胡椒堿抑制肝臟糖異生作用可能還與其促進(jìn)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)，從胰島素與其受體結(jié)合開始，在肝細(xì)胞中已知的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路有9條以上[50]。從胰島素受體底物到胰島素信號(hào)傳導(dǎo)過程中的靶點(diǎn)分子，任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙都會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗。胰島素受體底物正常的磷酸化水平是保證胰島素信號(hào)正常傳導(dǎo)的始動(dòng)因素，有研究發(fā)現(xiàn)，與高脂喂養(yǎng)的小鼠相比，胡椒堿能夠顯著降低IRS-1的磷酸化[51]，從而提高肝細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性。

3.2.3?調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝?全身脂肪組織含量的增多與胰島素抵抗具有顯著相關(guān)性[52]，脂肪組織中的炎癥介質(zhì)和脂肪細(xì)胞脂肪分解產(chǎn)生的游離脂肪酸會(huì)引起細(xì)胞發(fā)生胰島素抵抗，游離脂肪酸還會(huì)抑制胰島β-cell對(duì)胰島素抵抗做出的適應(yīng)性調(diào)節(jié)[53]，加重2型糖尿病的發(fā)生。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激則會(huì)激活蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶引起新生脂肪生成。脂聯(lián)素是一種脂肪細(xì)胞因子被認(rèn)為是與胰島素抵抗關(guān)系最緊密的一種特異性細(xì)胞因子。脂聯(lián)素表達(dá)增加時(shí)，可通過促進(jìn)解偶聯(lián)蛋白2、解偶聯(lián)蛋白3和脂肪酸氧化酶的表達(dá)抑制脂質(zhì)的合成，促進(jìn)脂肪酸氧化實(shí)現(xiàn)改善胰島素抵抗[54]。胡椒堿可以顯著降低脂肪形成轉(zhuǎn)錄因子PPARγ、脂肪酸合成限速酶ACC的表達(dá)[55]，減少脂肪的積累，下調(diào)參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的基因的表達(dá)，包括葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78，激活轉(zhuǎn)錄因子6和真核翻譯起始因子2α[56]。胡椒堿還可上調(diào)脂聯(lián)素和瘦素的表達(dá)，從而激活 AMPK 信號(hào)通路[57]，改善胰島素抵抗。

3.2.4?抗炎活性?糖尿病的發(fā)生與機(jī)體的炎癥反應(yīng)具有密切的關(guān)系[58-59]，許多研究已經(jīng)證明，胰島素靶細(xì)胞內(nèi)促炎通路的慢性激活可導(dǎo)致肥胖相關(guān)的胰島素抵抗[60]。TNF-α與細(xì)胞上相應(yīng)受體結(jié)合后，通過影響胰島素信號(hào)傳遞通路中胰島素受體酪氨酸激酶及胰島素受體底物而介導(dǎo)了胰島素抵抗，還會(huì)引起促腎上腺皮質(zhì)激素、兒茶酚胺、皮質(zhì)醇等升糖激素升高，間接影響組織的胰島素敏感性[61]。胡椒堿的抗炎作用已經(jīng)在多個(gè)動(dòng)物模型中得到驗(yàn)證，胡椒堿能夠顯著降低TNF-α、IL-6、IL-1β等炎性因子的表達(dá)[62]。但是Woo Hae Mi等[63]在研究活性香料衍生成分對(duì)肥胖中脂肪組織的炎癥反應(yīng)的影響及機(jī)理時(shí)并未發(fā)現(xiàn)胡椒堿具有顯著抑制脂肪細(xì)胞產(chǎn)生促炎介質(zhì)如TNF-α和一氧化氮的作用。關(guān)于胡椒堿對(duì)脂肪細(xì)胞炎癥介質(zhì)的影響有待進(jìn)一步的研究。內(nèi)皮細(xì)胞可形成血管內(nèi)壁，與血液中成分直接接觸，在高糖狀態(tài)下內(nèi)皮細(xì)胞易受損傷。這也是糖尿病引發(fā)心血管疾病的原因。內(nèi)皮細(xì)胞功能的損傷會(huì)引起炎癥產(chǎn)物TNF-α的增多，加重胰島素抵抗。在炎癥發(fā)生時(shí)，中性粒細(xì)胞可通過粘附分子與內(nèi)皮細(xì)胞粘附，研究發(fā)現(xiàn)，胡椒堿可以抑制TNF-α誘導(dǎo)的粘附分子的表達(dá)，抑制中心粒細(xì)胞與內(nèi)皮單層之間的粘附發(fā)揮抗炎作用[64]，對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥有一定的改善作用。

4?結(jié)論與展望

肥胖與2型糖尿病都屬于代謝綜合征，對(duì)人類健康有著巨大的威脅，胡椒堿作為一種來源于藥食同源食材的天然活性物質(zhì)，經(jīng)Ames試驗(yàn)和微核試驗(yàn)證明沒有遺傳毒性[65]，具有安全性高的特點(diǎn)，并且其提高藥物生物利用度的生物活性已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)驗(yàn)中。因?yàn)楹穳A減肥和改善胰島素抵抗功能的廣泛研究，所以胡椒堿具有很大潛力作為輔助藥物應(yīng)用于臨床上對(duì)肥胖和2型糖尿病的治療。

目前，關(guān)于胡椒堿對(duì)肥胖癥逆轉(zhuǎn)作用的機(jī)理還不清楚，現(xiàn)有研究主要關(guān)注了胡椒堿對(duì)脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的影響情況。胡椒堿的代謝與排泄情況的研究中發(fā)現(xiàn)大鼠的糞便中可檢出胡椒堿，表明胡椒堿在腸道中還可以完整存在，可以推測(cè)胡椒堿可能會(huì)通過影響腸道對(duì)營(yíng)養(yǎng)素的吸收或者影響腸道菌群的分布而發(fā)揮減肥的作用。以倉(cāng)鼠為模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)胡椒堿可以抑制腸道對(duì)膽固醇的吸收[31]，在細(xì)胞水平上也有研究顯示胡椒堿可以抑制Caco-2細(xì)胞脂肪酸的吸收[30]，但是胡椒堿對(duì)腸道吸收功能的影響還相對(duì)較少并且相關(guān)機(jī)制的研究仍然是空缺。目前本實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)對(duì)胡椒堿對(duì)腸道脂肪酸吸收情況開展了相關(guān)研究，并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上發(fā)現(xiàn)胡椒堿可以顯著降低高糖高脂喂養(yǎng)大鼠的脂肪表觀消化率，推測(cè)胡椒堿可能對(duì)腸道脂肪酸的消化吸收有一定的抑制作用[22]，進(jìn)一步的影響情況還在研究中。腸道菌群是影響著肥胖和2型糖尿病的一個(gè)重要因素，胡椒堿是否會(huì)通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善肥胖和2型糖尿病還未見報(bào)道，因此相關(guān)實(shí)驗(yàn)值得被開展。胡椒堿可以提高骨骼肌的靜息代謝率，推測(cè)胡椒堿可能通過增加機(jī)體的靜息代謝發(fā)揮減肥功效。由于肥胖癥病因及并發(fā)癥的復(fù)雜性，使肥胖的治療充滿挑戰(zhàn)。胡椒堿減肥功效的發(fā)現(xiàn)對(duì)肥胖的治療具有重要的意義，我們?nèi)匀恍鑼?duì)其減肥機(jī)理進(jìn)行深入研究才有利于胡椒堿的臨床應(yīng)用和推廣。

胡椒堿在除鼠以外更高等的動(dòng)物模型上改善2型糖尿病的研究還未見報(bào)道，臨床試驗(yàn)更是空缺。胡椒堿改善2型糖尿病中胰島素抵抗的機(jī)理可以總結(jié)為以下幾個(gè)方面：①促進(jìn)能量代謝，降低細(xì)胞內(nèi)ATP濃度進(jìn)一步激活A(yù)MPK信號(hào)通路，達(dá)到降低胰島素抵抗的作用;②提高胰島素敏感組織利用葡萄糖的能力，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制糖異生作用，來提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗;③促進(jìn)脂肪酸氧化，降低脂質(zhì)積累;④發(fā)揮抗炎作用緩解胰島素抵抗。因?yàn)樘悄虿〉膹?fù)雜性和胡椒堿藥代動(dòng)力學(xué)研究的不明確，胡椒堿改善2型糖尿病的機(jī)理還有待深入研究。因?yàn)锳MPK信號(hào)通路為研究改善細(xì)胞胰島素抵抗機(jī)制的關(guān)鍵通路，所以以AMPK為中心探究胡椒堿對(duì)該通路上下游因子的影響，仍然是未來的研究重點(diǎn)。在胡椒堿對(duì)胰島素傳導(dǎo)途徑的影響方面，肝細(xì)胞中主要的胰島素傳導(dǎo)途徑——磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）途徑發(fā)揮重要作用，可以結(jié)合該信號(hào)通路來探究胡椒堿對(duì)胰島素抵抗的逆轉(zhuǎn)機(jī)理。因?yàn)榉逝质钦T導(dǎo)胰島素抵抗的重要因素，因此胡椒堿在改善肥胖與改善胰島素抵抗的機(jī)理之間有著一定的相關(guān)性，其中脂質(zhì)代謝紊亂是連接肥胖與2型糖尿病的樞紐，探究胡椒堿改善因脂質(zhì)積累引起的胰島素抵抗的機(jī)理時(shí)可從脂肪合成、脂肪分解、脂肪酸合成、脂肪酸氧化相關(guān)基因入手。此外脂聯(lián)素和瘦素主要是由脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，胡椒堿可能通過AMPK通路調(diào)節(jié)脂聯(lián)素和瘦素的分泌情況來改善胰島素抵抗，具體機(jī)制還需進(jìn)一步的研究。胡椒堿通過抗炎作用改善胰島素抵抗的機(jī)制研究較少，另外內(nèi)皮細(xì)胞、胰腺、脂肪組織、免疫細(xì)胞在高血糖狀態(tài)下釋放的促炎因子和趨化因子參與胰島組織的炎癥過程進(jìn)而可引起胰島細(xì)胞纖維化，胡椒堿是否可以通過抗炎作用保護(hù)胰島細(xì)胞功能相關(guān)研究還未見報(bào)道。

除胰島素抵抗外，胰島β細(xì)胞功能異常也是導(dǎo)致2型糖尿病的重要原因，但是有關(guān)胡椒堿對(duì)胰島β細(xì)胞功能的影響研究較少。肥胖個(gè)體中胰島細(xì)胞長(zhǎng)期暴露在高脂肪酸的環(huán)境下，會(huì)使線粒體功能受損活性氧增加，由此產(chǎn)生的氧化應(yīng)激會(huì)嚴(yán)重?fù)p傷胰島β細(xì)胞的功能，影響胰島素的分泌情況。已知胡椒堿具有抗氧化活性，同樣具有抗氧化活性的原花青素已經(jīng)證明可以降低氧化損傷的胰島β細(xì)胞中的活性氧積累增加胰島素分泌。胡椒堿是否能利用其抗氧化作用，有效防止活性氧對(duì)胰島β細(xì)胞的損傷，另外，胡椒堿對(duì)胰島β細(xì)胞胰島素分泌情況以及相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)情況是否有影響，相關(guān)研究有待被開展。

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