金雨來，曹莉

1.桐城市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽桐城231400；2.安慶市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽安慶246000

急性腦梗死是各種原因所致的局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧性病變壞死，進(jìn)而產(chǎn)生臨床上對(duì)應(yīng)的神經(jīng)功能缺失。發(fā)病4.5 h內(nèi)使用阿替普酶溶栓是標(biāo)準(zhǔn)治療，但溶栓后部分患者出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration，END)，高度提示患者有不良的長期預(yù)后。END的發(fā)病機(jī)制及病因復(fù)雜，并且沒有統(tǒng)一的預(yù)測(cè)指標(biāo)[1]。本研究旨在探討急性腦梗死患者溶栓后發(fā)生END的危險(xiǎn)因素，以期達(dá)到早期預(yù)防病情惡化、提高溶栓治療的安全性和有效性的目的。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性連續(xù)納入桐城市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2019年5月至2021年2月期間住院治療且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的71例急性腦梗死患者，所有患者均在4.5 h內(nèi)接受阿替普酶溶栓治療。根據(jù)是否發(fā)生END分為END組20例和非END組51例。END定義為靜脈溶栓后72 h內(nèi)，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分較入院時(shí)增加≥4分[2]。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)符合急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，并經(jīng)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或核磁共振成像(MRI)確診；(3)均在發(fā)病4.5 h內(nèi)接受阿替普酶溶栓治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)溶栓后橋接動(dòng)脈取栓者；(2)嚴(yán)重肝腎功能不全或嚴(yán)重心肺功能不全者；(3)惡性腫瘤者

1.3 觀察指標(biāo)(1)一般資料：包括年齡、性別、既往病史(高血壓病、糖尿病、高脂血癥史、心血管疾病史、腦梗死病史、吸煙史、飲酒史)。(2)臨床資料：包括溶栓時(shí)間窗、血壓、血脂(總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白)、血糖、入院時(shí)腦卒中評(píng)分。

1.4 評(píng)價(jià)方法腦卒中評(píng)分采用美國國立衛(wèi)生院卒中評(píng)分量表(NIHSS評(píng)分)進(jìn)行評(píng)估[4]，評(píng)分越高提示病情越重。吸煙為每天吸煙一支及以上且連續(xù)6個(gè)月以上。飲酒為每周飲酒50 g(以酒精含量計(jì)算)并且連續(xù)6個(gè)月以上。溶栓時(shí)間窗為發(fā)病到開始進(jìn)行靜脈溶栓的時(shí)間。血脂異常包括總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇一種以上異常，或正在服用降脂藥物者。高血糖是指空腹血糖≥7 mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究采用SPSS23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布、方差齊性，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)可能影響END發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床資料比較END組患者的既往卒中史、溶栓時(shí)間窗、溶栓前NIHSS評(píng)分值、收縮壓值、纖維蛋白原、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、高血糖、血脂異常比例及吞咽障礙比例明顯高于非END患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較[±s，例(%)]

注：1 mmHg=0.133 kPa。

臨床特征年齡(歲)男性吸煙飲酒既往卒中史心血管疾病史溶栓時(shí)間窗≥3 h溶栓前NIHSS評(píng)分≥12分收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)溶栓前高血糖纖維蛋白原(g/L)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)血尿酸血脂異常吞咽障礙NED組(n=20)63.7±8.554 13(65.00)7(35.00)8(40.00)10(50.00)14(70.00)16(80.00)13(65.00)165.20±18.889 91.95±11.910 9(45.00)3.82±1.532 11.42±4.120 349.85±111.70 15(75.00)8(40.00)非NED組(n=51)65.51±10.944 27(52.94)20(39.22)20(39.22)9(17.65)36(70.59)23(45.10)14(27.45)144.00±22.573 87.86±14.468 10(19.61)2.74±1.030 8.01±2.94 337.76±110.229 20(39.22)5(9.80)χ2/t值-0.738 0.849 0.108 0.004 7.672 0.002 7.069 8.595 4.019 1.222 4.726 3.450 3.912 0.412 7.360 6.855 P值0.464 0.357 0.742 0.951 0.006 0.961 0.008 0.003 0.000 0.229 0.030 0.001 0.000 0.683 0.007 0.009

2.2 影響急性腦梗死溶栓后END的危險(xiǎn)因素以早期神經(jīng)功能惡化為應(yīng)變量，將單因素篩選有意義的因素作為自變量，進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，溶栓時(shí)間窗≥3 h、溶栓前NIHSS評(píng)分≥12分、溶栓前高血糖、吞咽障礙是影響急性腦梗死溶栓后END的危險(xiǎn)因素(P＜0.05)，見表2。

表2 影響急性腦梗死溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的多因素分析結(jié)果

3 討論

腦血管病在我國發(fā)病率極高，也是致殘的主要原因，其中腦梗死約占80%[5]，給患者家庭及社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)，因此提高急性腦梗死的療效、改善預(yù)后已經(jīng)成為急待解決的重要問題。目前，阿替普酶溶栓治療極大的改善了急性腦梗死患者總體預(yù)后，已有數(shù)項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)證實(shí)了其安全性和有效性[6]，但仍有部分患者在靜脈溶栓后發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化，其機(jī)理目前尚不明確。本研究旨在探討急性腦梗死患者溶栓后發(fā)生END的危險(xiǎn)因素。從研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，溶栓后END發(fā)生率為28.1%，與文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)病率相近[7-8]。通過統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)影響急性腦梗死溶栓后END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為溶栓時(shí)間窗、溶栓前NIHSS評(píng)分、溶栓前血糖增高及吞咽障礙。

目前，新的指南阿替普酶溶栓時(shí)間窗已延長至發(fā)病后4.5 h[9]。治療的關(guān)鍵在于挽救缺血半暗帶，通過溶解血栓，使局部的血流再通，使得缺血半暗帶區(qū)細(xì)胞重新得到血氧供應(yīng)。但在恢復(fù)血供過程中，會(huì)產(chǎn)生再灌注損傷。再灌注損傷的病理表現(xiàn)為復(fù)雜的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，有時(shí)間相關(guān)性，早期恢復(fù)灌注可以挽救缺血細(xì)胞、減輕神經(jīng)功能缺損，但隨著時(shí)間延長，腦組織由于缺血缺氧，激活內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)生炎性反應(yīng)、自由基過度形成、細(xì)胞凋亡以及興奮性氨基酸毒性作用及細(xì)胞內(nèi)鈣超載等相互影響，造成神經(jīng)細(xì)胞壞死，以及血管通透性增加，出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增大，發(fā)生神經(jīng)功能惡化[10-12]。本研究中發(fā)現(xiàn)溶栓時(shí)間窗≥3 h是END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與上述結(jié)論有一致性，提示在臨床治療中應(yīng)盡量縮短腦梗死患者DNT(發(fā)病-溶栓)時(shí)間，改善預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)溶栓前NIHSS評(píng)分≥12分也是獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。有研究顯示NIHSS評(píng)分12分是預(yù)測(cè)3個(gè)月預(yù)后的截?cái)帱c(diǎn)，研究也發(fā)現(xiàn)基線NIHSS每增加1分，進(jìn)展性卒中的發(fā)生率就增加7%、發(fā)生時(shí)間縮短3.1%[13]。NIHSS評(píng)分高水平也相應(yīng)提示急性腦梗死患者腦梗死范圍較大，神經(jīng)功能損害嚴(yán)重，評(píng)分大于8分的即提示大血管閉塞可能，此類患者溶栓再通率低，而出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)及惡性腦水腫風(fēng)險(xiǎn)高，導(dǎo)致發(fā)生END的可能性增大[14-15]。

通過本研究可見END組患者溶栓前高血糖比例明顯高于非END組，多因素Logistic回歸分析顯示溶栓前高血糖是END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。JIA等[16]發(fā)現(xiàn)，中國的急性腦梗死患者，特別是動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者,發(fā)生糖代謝降低的比例高。高血糖影響神經(jīng)功能惡化的原因有[17-18]：(1)腦卒中發(fā)生后，缺血的腦組織在利用葡萄糖時(shí)會(huì)出現(xiàn)無氧酵解反應(yīng)，產(chǎn)生酸性代謝產(chǎn)物，從而發(fā)生乳酸酸中毒，血糖越高，酸中毒越重，蓄積破壞腦組織，加重腦水腫；(2)高血糖促進(jìn)氧自由基生成、抑制人體內(nèi)皮細(xì)胞DNA合成，損害內(nèi)皮屏障，引起血管壁的損害，增加梗死后出血風(fēng)險(xiǎn)；(3)長期高血糖引起大、小及微血管的彌漫性病變，破壞血-腦屏障、影響側(cè)支循環(huán)的建立，導(dǎo)致神經(jīng)功能的惡化。因此對(duì)于急性期腦梗死，應(yīng)盡早積極處理高血糖，尤其24 h內(nèi)將血糖控制在10 mmol/L以內(nèi)。

吞咽障礙容易被臨床醫(yī)師忽視，但其本身就預(yù)示神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重或?yàn)槟X干等重要位置，容易造成誤吸，增加重癥肺部感染率，造成營養(yǎng)不足、腦灌注不足，與不良預(yù)后存在正相關(guān)，增加卒中患者的病死率[19]。本研究多因素Logistic回歸分析顯示吞咽障礙是早期神經(jīng)功能惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此在急性腦梗死患者治療中，應(yīng)盡早進(jìn)行吞咽功能的評(píng)估及早期處理。

綜上所述，溶栓時(shí)間窗、溶栓前NIHSS評(píng)分、溶栓前高血糖及吞咽障礙是急性腦梗死溶栓后發(fā)生END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)得到重視并早期評(píng)估和積極干預(yù)，在規(guī)范化治療的前提下注重個(gè)體差異性，以期降低END發(fā)生率，改善患者預(yù)后。本研究也存在一定局限性，為單中心研究，樣本量偏小，可能出現(xiàn)患者的地域特點(diǎn)和選擇偏倚的干擾，未來將繼續(xù)收集更多的資料以期得到更精確的結(jié)果。