王洪偉，鐘少華，姚津劍，吳彪

1.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院產(chǎn)科，海南海口570311；2.海南省人民醫(yī)院(海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院)感染病醫(yī)學(xué)中心，海南?？?70311；3.海南省人民醫(yī)院(海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院)急診醫(yī)學(xué)中心，海南海口570311

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)是引起慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的病原體，是導(dǎo)致肝硬化與肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的主要原因。全球HBsAg陽(yáng)性率約3.5%，約2.57億人長(zhǎng)期受到HBV感染的危害[1]。2015年，死于與HBV相關(guān)的并發(fā)癥約88.7萬(wàn)人，其中肝硬化和HCC死亡率分別占52%和38%[1]。我國(guó)屬于HBV感染流行率較高地區(qū)，人群HBsAg陽(yáng)性率約為6.1%[2]，其中，CHB患者2 000萬(wàn)～3 000萬(wàn)例[3]。2016年，世界衛(wèi)生組織(WHO)提出到2030年實(shí)現(xiàn)消除病毒性肝炎，其目標(biāo)是新發(fā)CHB和丙肝(hepatitis C)減少90%，乙肝和丙肝死亡率降至65%，CHB和丙肝治療覆蓋率達(dá)80%[4]。

HBV傳播以血液接觸、妊娠期母嬰傳播(mother to child transmission，MTCT)和性接觸等傳播為主。慢性HBV感染最大的負(fù)擔(dān)來(lái)自于孕期母胎的垂直傳播和嬰幼兒時(shí)期母嬰的水平感染，尤以圍產(chǎn)期感染機(jī)會(huì)最高，HBV的主要傳播方式仍是MTCT。文獻(xiàn)報(bào)道我國(guó)HBV攜帶者50%來(lái)自母嬰垂直感染[5]。新生兒出生后及時(shí)接種乙肝疫苗和使用HBIG可以有效預(yù)防HBV的感染，但新生兒接種疫苗不足以完全阻斷HBV MTCT，尤其是HBV DNA病毒載量高的孕婦。因此，在妊娠期和分娩期預(yù)防MTCT是至關(guān)重要的，妊娠期積極抗病毒治療是阻斷MTCT的補(bǔ)充措施，在消除病毒性肝炎中起著至關(guān)重要的作用。本綜述將討論MTCT相關(guān)的影響因素和機(jī)制，以及如何實(shí)現(xiàn)MTCT的預(yù)防和阻斷。

1 孕婦HBV感染的影響

1.1 對(duì)母親的影響孕婦妊娠期間會(huì)出現(xiàn)一系列生理變化，包括肝臟負(fù)擔(dān)增加，合并HBV感染時(shí)尤為明顯，嚴(yán)重影響其肝臟代謝、合成、解毒等功能，導(dǎo)致肝臟負(fù)荷能力降低，危害母體及嬰兒的健康安全。妊娠期急性HBV感染和非妊娠期急性HBV感染在發(fā)病率、臨床表現(xiàn)及爆發(fā)性肝衰竭死亡等臨床預(yù)后無(wú)顯著性差異[6-8]。但由于妊娠期免疫力低下，孕婦急性HBV感染后更容易發(fā)展為慢性HBV感染。HBV感染與妊娠期糖尿病、產(chǎn)后出血及產(chǎn)褥感染的發(fā)生率增加有關(guān)[9-11]。處于免疫耐受期HBeAg陽(yáng)性的孕婦，HBV DNA病毒載量常常與肝炎活動(dòng)不同步，易導(dǎo)致延誤抗病毒治療。妊娠合并肝硬化者，易導(dǎo)致妊娠期重癥肝病[12]。乙型肝炎后肝硬化失代償期孕婦妊娠期相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率更高，包括自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、危及生命的靜脈曲張破裂出血、肝功能衰竭以及產(chǎn)后出血等[13]。因此，HBV感染的女性在計(jì)劃妊娠前需在專(zhuān)科醫(yī)生評(píng)估指導(dǎo)下謹(jǐn)慎妊娠及制定抗病毒治療方案。

1.2 對(duì)新生兒及兒童的影響HBV感染的自然史與多種因素有關(guān)，主要取決于宿主和病毒的相互作用，影響HBV慢性化的主要因素之一是感染發(fā)生的年齡。按自然史劃分，慢性HBV感染的一般分為四個(gè)期[14-15]，即免疫耐受期(慢性HBV攜帶狀態(tài))、免疫清除期(HBeAg陽(yáng)性CHB)、免疫控制期(非活動(dòng)HBsAg攜帶狀態(tài))和再活動(dòng)期(HBeAg陰性CHB)。免疫耐受期通常是在新生兒期感染后出現(xiàn)的，經(jīng)MTCT感染HBV的新生兒，大多是無(wú)癥狀感染，往往在進(jìn)行主動(dòng)篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)。免疫耐受期患者大多血清HBeAg陽(yáng)性及HBV DNA高病毒載量，血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)多正?；蜉p度升高，肝臟組織無(wú)炎癥活動(dòng)或炎癥程度輕微[16]。HBV MTCT的風(fēng)險(xiǎn)取決于感染暴露的時(shí)間，妊娠早期感染HBV，經(jīng)MTCT新生兒感染的風(fēng)險(xiǎn)約10%，而妊娠晚期感染HBV MTCT的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)60%[17]。有研究顯示，約有23.2%的HBV MTCT感染者呈家庭聚集性[18]。對(duì)于兒童，早期HBV感染后更易導(dǎo)致慢性HBV持續(xù)狀態(tài)，在新生兒期和1歲以下嬰兒期的HBV感染者中約90%發(fā)展為慢性HBV感染，而3歲以下幼兒期及成年期HBV感染慢性化風(fēng)險(xiǎn)分別為50%和5%[19-21]。經(jīng)MTCT感染HBV的患者更容易出現(xiàn)肝炎后肝硬化、HCC等風(fēng)險(xiǎn)，且發(fā)病年齡呈逐代提前。有報(bào)道，兒童時(shí)期感染HBV后肝硬化的發(fā)生率為1%～5%，HCC的發(fā)生率約0.5%[22]。因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)育齡期婦女HBsAg陽(yáng)性的主動(dòng)篩查和定期監(jiān)測(cè)[20]。

2 HBV母嬰傳播預(yù)防

預(yù)防MTCT是控制、減少HBV感染的關(guān)鍵。HBV感染的主要途徑是經(jīng)血液接觸、MTCT和性接觸等。隨著成熟穩(wěn)定的篩查檢測(cè)方法及標(biāo)準(zhǔn)化的診療指南推廣，極少病例通過(guò)輸血及血液制品傳播，MTCT則成為HBV高流行地區(qū)的主要傳播途徑。MTCT主要通過(guò)宮內(nèi)感染、產(chǎn)時(shí)接觸感染及產(chǎn)后與母親密切接觸三個(gè)途徑將HBV傳播給胎兒或新生兒。在HBV高度流行的地區(qū)，大多數(shù)慢性HBV攜帶者是MTCT的結(jié)果。

出生24 h內(nèi)接種乙肝疫苗可顯著減少?lài)a(chǎn)期HBV傳播[23]。目前，已有187個(gè)國(guó)家實(shí)施了新生兒乙肝疫苗接種計(jì)劃。1992年我國(guó)開(kāi)始對(duì)新生兒進(jìn)行規(guī)范的乙肝疫苗接種，并于2002年納入免費(fèi)計(jì)劃免疫。新生兒及時(shí)接種乙肝疫苗聯(lián)合HBIG主動(dòng)免疫以增強(qiáng)宿主免疫力，可以有效地預(yù)防經(jīng)MTCT的HBV感染，降低HBV感染發(fā)生率，目前仍然是全球控制HBV的最重要措施[24-25]。對(duì)于母親HBsAg陽(yáng)性、尤其是伴HBeAg陽(yáng)性的新生兒，應(yīng)在出生后12 h內(nèi)盡快完成乙肝疫苗和HBIG的聯(lián)合免疫[26]。新生兒應(yīng)規(guī)范全程接種3針乙肝疫苗，一般是每次每針重組酵母乙肝疫苗10 μg，按照0個(gè)月、1個(gè)月和6個(gè)月的程序接種。新生兒乙肝疫苗接種廣泛開(kāi)展后，兒童HBsAg陽(yáng)性流行率已降至1%以下[27-29]。2006年中國(guó)疾病控制中心(CDC)對(duì)乙肝的血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)1～59歲人群中HBsAg陽(yáng)性率為7.18%[30-31]。2014年CDC調(diào)查顯示，我國(guó)1～4歲、5～14歲和15～29歲人群HBsAg陽(yáng)性流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%[32]，同時(shí)，在接受乙肝疫苗接種的出生隊(duì)列中，兒童、青少年和青年人的HCC發(fā)病率已急劇下降至接近零[27-29]。因此，以預(yù)防MTCT為主要目標(biāo)的戰(zhàn)略是阻斷MTCT惡性循環(huán)的最有效手段，通過(guò)阻斷MTCT進(jìn)一步降低連續(xù)數(shù)代HBV感染的流行率[32-33]。然而，按照標(biāo)準(zhǔn)疫苗接種及HBIG后仍有阻斷失敗的新生兒感染HBV[34]，以宮內(nèi)感染和分娩期間感染最常見(jiàn)[20，34-36]，尤其是HBeAg陽(yáng)性HBV DNA高病毒載量的孕婦[37-38]。在無(wú)任何干預(yù)措施下，HBeAg陽(yáng)性母親的嬰幼兒發(fā)生MTCT的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)95%。經(jīng)乙型肝炎疫苗和HBIG聯(lián)合免疫后HBeAg陽(yáng)性孕婦所生的嬰幼兒MTCT的發(fā)病率降低至3%～7%[24，39-41]。HBeAg陽(yáng)性、HBV DNA病毒載量高的孕婦所生的新生兒MTCT的發(fā)病率可達(dá)8%～32%[41-43]。因此，妊娠期予抗病毒治療有效降低HBV DNA病毒載量，以阻斷MTCT已被廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，對(duì)于預(yù)防和消除MTCT起了重要作用[44]。

3 妊娠期抗乙肝病毒與母乳喂養(yǎng)

母體HBV DNA高病毒載量和HBeAg陽(yáng)性是影響HBV MTCT的重要因素[37-38，41，45]。當(dāng)孕婦HBVD-NA＞1.0×108copies/mL，盡管新生兒出生后進(jìn)行了聯(lián)合免疫，仍有高達(dá)9%的嬰幼兒發(fā)生MTCT[42]。研究顯示，HBeAg陽(yáng)性孕婦發(fā)生MTCT的風(fēng)險(xiǎn)與分娩前HBV DNA病毒載量呈正相關(guān)，HBV DNA病毒載量＜1×104IU/mL、1×104IU/mL～1×105IU/mL、1×105IU/mL～1×106IU/mL、1×106IU/mL～1×107IU/mL、1×107IU/mL～1×108IU/mL、≥1×108IU/mL時(shí)，發(fā)生MTCT的風(fēng)險(xiǎn)分別為0、0.8%、1.15%、4.81%、10.04%和18.80%[38]。研究亦表明，分娩前孕婦的HBV DNA＞1.0×106IU/mL發(fā)生母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于HBV DNA＜1.0×106IU/mL孕婦，其所生的新生兒HBV感染的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)8%～30%[46-48]。從理論上講，應(yīng)用抗病毒藥物抑制妊娠期HBV病毒活動(dòng)可以降低胎兒期和分娩期的傳播率。當(dāng)HBV DNA≥2×105IU/mL時(shí)，HBV MTCT阻斷失敗的風(fēng)險(xiǎn)開(kāi)始增加。2019年中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南及2019年中國(guó)乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南均建議，若孕婦HBV DNA≥2×105IU/mL，經(jīng)充分知情同意后，推薦于在妊娠中晚期(24～28周)應(yīng)用富馬酸替諾福韋二吡呋酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate，TDF)或替比夫定(Telbivudine Tablets，LdT)抗病毒治療，最大限度阻斷MTCT[29，49]。由于安全數(shù)據(jù)有限，恩替卡韋(Entecavir，ETV)和阿德福韋(Adefovir，ADV)不建議用于孕婦[50]，由于拉米夫定(Lamivudine，3TC)和LdT存在耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，不作為妊娠母嬰阻斷的一線(xiàn)藥物選擇[12]?？共《局委熎陂g意外妊娠者，建議繼續(xù)妊娠，并規(guī)范繼續(xù)服用TDF或LdT，以防止慢性HBV感染在妊娠期間加重[29，51]。對(duì)于正在接受干擾素治療的早期妊娠患者，應(yīng)向其充分告知風(fēng)險(xiǎn)，由孕婦及家屬?zèng)Q定是否繼續(xù)妊娠，如決定繼續(xù)妊娠則應(yīng)改用TDF進(jìn)行治療。

TDF是阻斷HBV MTCT的妊娠B級(jí)抗病毒藥物，具有高效、低耐藥，且安全性較高，同時(shí)也是3TC或LdT耐藥的挽救治療[49]。大量研究表明，妊娠期予TDF或LdT抗病毒治療可進(jìn)一步降低高病毒載量孕婦母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)[52-53]，國(guó)際前瞻性注冊(cè)和系統(tǒng)審查發(fā)現(xiàn)，TDF、3TC或LdT抗病毒藥物致畸性和孕產(chǎn)婦或新生兒并發(fā)癥(孕婦產(chǎn)后出血、血肌酐異常、肌酸激酶升高、剖宮產(chǎn)率及嬰兒出生缺陷、早產(chǎn)率等)[52，54]與普通人群差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有報(bào)道，長(zhǎng)期使用TDF可引起母體腎毒性、線(xiàn)粒體氧耗竭和骨密度下降[55]。妊娠期間應(yīng)用TDF治療的婦女所生兒童也可能出現(xiàn)細(xì)胞線(xiàn)粒體氧耗竭的風(fēng)險(xiǎn)[56-57]。然而，長(zhǎng)期隨訪研究表明，妊娠期間接受TDF治療胎兒暴露組和未接受TDF治療組對(duì)比，隨訪出生后6～7年，嬰幼兒的生長(zhǎng)、骨骼發(fā)育和腎功能兩組無(wú)顯著性差異[58]。因此，相關(guān)指南推薦HBV DNA高病毒載量孕婦服用TDF以阻斷MTCT。

富馬酸丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamide fumarate，TAF)與TDF同為替諾福韋的口服前藥，各大指南均推薦兩個(gè)藥物為CHB治療的一線(xiàn)抗病毒藥物。TAF在動(dòng)物試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)生殖毒性，TAF在HIV感染孕婦亦有良好的安全性[59]，歐洲及中國(guó)版說(shuō)明書(shū)中表明“如有必要，可考慮在妊娠期間使用”。丁洋、潘啟安等研究顯示，免疫耐受期HBV DNA高病毒載量孕婦在妊娠24～28周應(yīng)用TAF治療可有效降低HBV DNA和改善孕婦的腎小管功能[60-63]。2021年版阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播臨床管理流程建議若孕婦HBV DNA≥2×105IU/mL，可于妊娠28周給予TDF進(jìn)行抗病毒治療。如孕婦存在骨質(zhì)疏松、腎損傷或?qū)е履I損傷的高危因素，或消化道癥狀嚴(yán)重，可以選擇TAF或替比夫定(LdT)[26]。筆者團(tuán)隊(duì)妊娠中晚期孕婦應(yīng)用TAF抗病毒治療同樣獲得顯著的療效和良好的安全性。

母乳喂養(yǎng)是非常重要的，WHO及兒童基金會(huì)一直大力提倡母乳喂養(yǎng)。母乳是嬰兒最理想的天然食品，利于母體早日恢復(fù)及嬰兒的生長(zhǎng)發(fā)育等。因HBV主要存在于血液、乳汁及各種體液中，新生兒接受聯(lián)合免疫后，可以進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，母乳喂養(yǎng)并未增加?jì)雰旱腍BV感染[64-65]，越來(lái)越多證據(jù)支持抗病毒治療的CHB患者是可以母乳喂養(yǎng)的，在母乳中可以檢測(cè)到TDF，但其濃度是微不足道的[66-67]。因此，各個(gè)指南推薦，哺乳期應(yīng)用TDF治療對(duì)新生兒是安全的[29，49，68]。

4 展望

要實(shí)現(xiàn)全球消除HBV的目標(biāo)，應(yīng)加強(qiáng)育齡期HBV感染者的篩查。我國(guó)預(yù)防艾滋病、乙肝和梅毒母嬰傳播項(xiàng)目要求所有孕早期孕婦，均應(yīng)篩查艾滋病、梅毒和乙肝[69]。妊娠期應(yīng)及時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，通過(guò)HBsAg等病毒標(biāo)志物檢測(cè)可以識(shí)別慢性HBV感染的育齡期女性，這是實(shí)施阻斷HBV MTCT的第一個(gè)環(huán)節(jié)。進(jìn)行基線(xiàn)HBV DNA定量、HBeAg和肝功能檢測(cè)以了解母體HBV感染狀況以制定抗病毒治療方案。若孕婦HBV-DNA≥2×105IU/mL，提倡于妊娠期28周開(kāi)始予TDF或TAF等抗病毒治療進(jìn)一步顯著降低HBV DNA病毒載量從而降低HBV MTCT的風(fēng)險(xiǎn)。新生兒應(yīng)在生后12 h內(nèi)盡早接受乙肝疫苗及HBIG的聯(lián)合免疫，并于之后完成全程乙肝疫苗接種。完成全程乙肝免疫接種后，嬰兒7～12月齡靜脈血檢測(cè)HBsAg、抗HBsAb和(或)HBV DNA，如診斷MTCT，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)母嬰阻斷管理及失敗原因的探討，并按照慢性HBV感染和母嬰阻斷失敗的嬰兒接受長(zhǎng)期隨訪。通過(guò)落實(shí)各環(huán)節(jié)及措施切斷HBV MTCT，努力實(shí)現(xiàn)母嬰零傳播，從而達(dá)到消除乙肝及減少肝癌的發(fā)生。