陳林娜 陳穎慶 鄧阿黎

[摘要]目的系統(tǒng)評價補(bǔ)腎活血法聯(lián)合人工周期治療中重度宮腔粘連的有效性。方法計算機(jī)檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP、萬方等數(shù)據(jù)庫有關(guān)補(bǔ)腎活血法聯(lián)合人工周期治療中重度宮腔粘連的所有隨機(jī)對照試驗（RCTs），檢索時限為建庫至2021年3月。采用軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行 meta 分析。結(jié)果共納入20篇，meta 分析結(jié)果顯示，觀察組臨床有效率[RR=1.23，95%CI （1.16，1.30），P <0.00001]、妊娠率[RR=1.97，95%CI （1.56，2.48），P <0.00001]、臨床月經(jīng)有效率[RR=1.28，95%CI （1.12，1.46），P=0.0004]、子宮內(nèi)膜厚度[MD=1.07，95%CI （0.53，1.62），P <0.0001]、術(shù)后再粘連率[RR=0.28，95%CI（0.09，0.83）， P=0.02]、宮腔粘連評分[SMD =-1.04，95%CI （-1.64，-0.44），P=0.00047]優(yōu)于對照組。結(jié)論補(bǔ)腎活血法聯(lián)合人工周期治療中重度宮腔粘連效果優(yōu)于單用人工周期治療。

[關(guān)鍵詞]宮腔粘連;補(bǔ)腎活血;中重度; meta 分析

[中圖分類號] R711 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? [文章編號]2095-0616（2021）22-0043-06

Meta-analysis of the method of tonifying kidney and activating blood circulation combined with artificial cycle in treatment of moderate and severe intrauterine adhesions

CHENLinna1CHENYingqing1DENGAli2

1.Hubei University of Chinese Medicine， Hubei， Wuhan 430061， China;2.Department of Obstetrics and Gynecology， Hubei Provincial Hospital Affiliated to Hubei University of Chinese Medicine， Hubei， Wuhan 430061， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the effectiveness of tonifying kidney and activating blood circulation combined with artificial cycle in treating moderate and severe intrauterine adhesions （IUA）. Methods All randomized controlled trials （RCTs） related to kidney-tonifying and blood-activating therapy combined with artificial cycle for moderate and severe IUA were searched by computer from Pubmed， Embase， Cochrane Library， CBM， CNKI， VIP， Wanfang， etc. The searching time was from the establishment of the database to March 2021. Meta-analysis of data was carried out by software. Results A total of 20 articles were included. Meta-analysis showed that the clinical effective rate （RR=1.23， 95%CI[1.16，1.30]， P <0.00001）， pregnancy rate （RR=1.97， 95%CI[1.56，2.48]， P <0.00001）， effective rate of clinical menstruation （RR=1.28， 95%CI[1.12，1.46]， P=0.0004）， endometrial thickness （MD=1.07， 95%CI[0.53，1.62]， P <0.0001）， postoperative re-adhesion rate （RR=0.28， 95%CI[0.09，0.83]，P=0.02）， intrauterine adhesion score （SMD=-1.04， 95%CI[-1.64，-0.44]， P=0.00047） of the observation group were better than those in the control group. Conclusion The effect of tonifying kidney and activating blood circulation combined with artificial cycle is better than that of artificial cycle alone in treating moderate and severe IUA.

[Key words] Intrauterine adhesion; Tonifying kidney and activating blood circulation; Moderate and severe; Meta-analysis

宮腔粘連（intrauterine adhesions， IUA）是任何能直接造成子宮內(nèi)膜基底層受損的生理或病理因素，創(chuàng)傷、炎癥等臨床常見，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜基底層受損、子宮內(nèi)膜修復(fù)障礙，進(jìn)而導(dǎo)致宮腔或?qū)m頸管完全或部分阻塞、粘連，臨床表現(xiàn)為閉經(jīng)或月經(jīng)量少、周期性下腹痛、不孕、流產(chǎn)等[1]?，F(xiàn)階段，臨床治療 IUA 多選用宮腔鏡下剝離術(shù)（TCRA）聯(lián)合藥物治療方案，但療效并不理想，特別是中重度的 IUA 復(fù)發(fā)率明顯較高[2]。近年來不少文獻(xiàn)報道中醫(yī)補(bǔ)腎活血法治療 IUA 效果顯著，因此本研究就目前中重度 IUA 術(shù)后應(yīng)用補(bǔ)腎活血方治療中重度 IUA 的隨機(jī)對照試驗（RCTs）進(jìn)行 meta 分析，探討TCRA 術(shù)后的藥物輔助治療效果，為臨床提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對照，語種為中文和英文;②符合宮腔粘連診斷標(biāo)準(zhǔn)，粘連程度為中重度，且均行 TCRA 治療;③觀察組為 TCRA 術(shù)后予以補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合人工周期治療，對照組予人工周期治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對照或中、英文文獻(xiàn);②綜述、系統(tǒng)評價、動物實驗等;③結(jié)局指標(biāo)不一致或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);④觀察組非補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合人工周期治療，對照組非人工周期治療的文獻(xiàn);⑤不符合宮腔粘連診斷標(biāo)準(zhǔn)，或?qū)m腔粘連程度非中重度的文獻(xiàn)，或未行 TCRA 治療。

1.2觀察指標(biāo)

臨床有效率、宮腔粘連評分、妊娠率、再粘連率、臨床月經(jīng)有效率、子宮內(nèi)膜厚度。

1.3數(shù)據(jù)來源與檢索策略

本研究以計算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫，包括Pubmed、 Embase、Cochrane Library;中文數(shù)據(jù)庫包括 CBM、 CNKI、VIP、萬方等。檢索時間限定為建庫至2021年3月。英文檢索詞為 integrated Chinese-Western medicine therapy、combination of Chinese and western? medicine、TCM、Chinese medicine、intrauterine adhesions、RCTs;中文檢索詞為中藥、中西醫(yī)結(jié)合、宮腔粘連、隨機(jī)對照等。

1.4文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評價

由兩名評價員獨(dú)立查找文獻(xiàn)，并根據(jù)設(shè)定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)格篩選及數(shù)據(jù)提取，再交叉核對。采用 Cochrane 系統(tǒng)評價手冊推薦的偏倚風(fēng)險評估工具，對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估。若過程中出現(xiàn)分歧，由第三方裁決。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。繪制相應(yīng)的森林圖;二分類變量采用相對風(fēng)險（ RR）及其95%可信區(qū)間（CI）作為效應(yīng)指標(biāo)統(tǒng)計量;連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)偏差（SMD）、加權(quán)平均偏差（MD）及其95%CI 為療效分析統(tǒng)計量。若 P ≤0.05則認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，反之可認(rèn)為差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對納入文獻(xiàn)結(jié)果用χ2檢驗和 I2檢驗判斷異質(zhì)性的大小，若各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較小（ P ≥0.1， I2<50%），則采用固定效應(yīng)模型;若統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性顯著（ P <0.1，I2>50%），則采取亞組分析或敏感性分析探究其異質(zhì)性可能來源，并根據(jù)分析結(jié)果選用適合的效應(yīng)模型。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選流程

共檢索文獻(xiàn)1072篇，其中 CBM 387篇， CNKI 396篇， VIP 91篇，萬方198篇，其余數(shù)據(jù)庫0篇，查重后剩余767篇，第一輪閱讀標(biāo)題和摘要刪除705篇，剩余62篇;第二輪刪除非 RCT、實驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)或不吻合文獻(xiàn)、結(jié)局指標(biāo)不一致文獻(xiàn)42篇。最終納入20篇。

2.2納入研究的基本特征

20篇研究共有1449例中重度 IUA 患者，其中觀察組725例，術(shù)后均予以補(bǔ)腎活血法聯(lián)合人工周期進(jìn)行干預(yù);對照組724例，術(shù)后予以人工周期干預(yù)。見表1。

2.3納入研究的質(zhì)量評價

使用 Cochrane 風(fēng)險偏倚評估工具對納入的研究進(jìn)行風(fēng)險偏倚評估，納入研究總體的方法學(xué)質(zhì)量不高，但20篇研究風(fēng)險偏倚的情況均在可接受范圍內(nèi)，可行 meta 分析。見圖1。

2.4 meta分析結(jié)果

2.4.1臨床有效率有12個研究納入比較，其異質(zhì)性檢驗結(jié)果 I2=47%， Q 檢驗 P=0.03<0.1，提示具有異質(zhì)性，進(jìn)行敏感性分析后，發(fā)現(xiàn)兩篇[15，17]對異質(zhì)性影響較大。去掉后顯示研究間幾乎不存在異質(zhì)性（I2=0%<50%，P=0.44>0.1），遂采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析示觀察組的臨床有效率高于對照組[RR=1.23，95%CI （1.16，1.30），P <0.00001]，見圖2。

2.4.2術(shù)后宮腔粘連評分共12個研究報道，其異質(zhì)性檢驗結(jié)果 P <0.00001， I2=93%，因異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 meta 分析示，觀察組患者宮腔粘連評分低于對照組[SMD =-1.04，95%CI （-1.64，-0.44），P=0.00047]。

異質(zhì)性較大 ， 猜測為宮腔粘連評分標(biāo)準(zhǔn)不同所致，因此根據(jù)評分標(biāo)準(zhǔn)不同進(jìn)行亞組分析。分析中發(fā)現(xiàn)，以美國生殖協(xié)會評分標(biāo)準(zhǔn)一組在去掉一篇[21]后，每組異質(zhì)性均較小或無異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，①美國生殖協(xié)會評分標(biāo)準(zhǔn)：觀察組宮腔粘連評分低于對照組[MD =-1.30，95%CI （-1.72，-0.88）， d <0.00001]。②宮腔粘連臨床診療專家共識評分標(biāo)準(zhǔn)：觀察組宮腔粘連評分同樣低于對照組[MD =-2.20，95%CI （-2.20，-1.83）， d <0.00001]。③其他評分標(biāo)準(zhǔn)：2項研究為其他類型的評分標(biāo)準(zhǔn)，異質(zhì)性檢驗 I2=22%， Q 檢驗 d=0.24，異質(zhì)性較小，結(jié)果同前兩組[MD =-0.55，95%CI （-0.62，-0.47），d <0.00001]，見圖3。 2.4.3術(shù)后妊娠率共8個研究對術(shù)后妊娠率進(jìn)行了報道，異質(zhì)性檢驗結(jié)果 d=0.98，I2=0，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果提示觀察組的術(shù)后妊娠率高于對照組[RR=1.97，95%CI （1.56，2.48），d <0.00001]，見圖4。

2.4.4術(shù)后再粘連率有3篇文章報道了再粘連率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果 d=0.05，I2=68%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果提示觀察組的術(shù)后再粘連率低于對照組[RR=0.28，95%CI （0.09，0.83），d=0.02]，中西醫(yī)結(jié)合治療組能夠降低宮腔再粘連的發(fā)生，見圖5。

2.4.5臨床月經(jīng)有效率共有4篇文章報道了月經(jīng)有效率，經(jīng)檢驗各研究間無異質(zhì)性（d=0.58， I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，觀察組臨床月經(jīng)有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.28，95%CI （1.12，1.46），P=0.0004]，見圖6。2.4.6子宮內(nèi)膜厚度共納入14篇研究報道了子宮內(nèi)膜厚度情況，且均報道了治療前及治療后子宮內(nèi)膜厚度，其中一篇[14]治療后較治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義，故予以排除。對納入的剩余13篇治療后子宮內(nèi)膜厚度進(jìn)行異質(zhì)性檢驗（ P <0.00001， I2=96%），異質(zhì)性大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 meta 分析。結(jié)果顯示，兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，觀察組的子宮內(nèi)膜厚度在術(shù)后較對照組厚，恢復(fù)較好[MD=1.07，95%CI （0.53，1.62），P <0.0001]，見圖7。

3討論

3.1臨床療效分析

根據(jù)以上的分析結(jié)果，在 TCRA 術(shù)后予以人工周期等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎活血方藥在提高宮腔粘連治療的臨床有效率、妊娠率、月經(jīng)恢復(fù)率，增加子宮內(nèi)膜厚度，降低流產(chǎn)率、再粘連率及宮腔粘連的評分，均有一定的改善作用。

3.2對未來研究的啟示

臨床上 IUA 的發(fā)生原因主要與宮內(nèi)創(chuàng)傷性操作有關(guān)，如人工流產(chǎn)術(shù)、清宮術(shù)、腫瘤切除術(shù)、宮內(nèi)植入節(jié)育器等。TCRA 是 IUA 的首選治療，但單純 TCRA 術(shù)后再粘連率高，在中重度患者中高達(dá)21.6%～62.5%[23]。因此術(shù)后輔助治療是臨床療效的關(guān)鍵，臨床常用的術(shù)后輔助綜合治療方法多樣，如應(yīng)用激素類藥物、血管擴(kuò)張劑、物理屏障、干細(xì)胞修復(fù)內(nèi)膜等，但高雌激素環(huán)境促進(jìn)子宮內(nèi)膜纖維化、抑制排卵;物理屏障易引起局部炎癥反應(yīng);血管擴(kuò)張劑臨床報道較少;干細(xì)胞治療基本處于動物試驗階段[24]。

中國古代文獻(xiàn)雖未提及 IUA 這一說法，但通過臨床表現(xiàn)，可將本病歸屬于“月經(jīng)過少”“腹痛”“不孕”等范疇?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為 IUA 是由于各種宮腔操作耗氣傷血，損傷腎氣，則內(nèi)膜生化無源故月經(jīng)量少、閉經(jīng);再則宮腔受損，瘀血從生，瘀滯于體內(nèi)又可損傷胞脈，繼而損傷腎之陰陽，使沖任氣血失調(diào)，二者互為影響，導(dǎo)致不孕、腹痛等臨床諸癥，因此腎虛血瘀是IUA的主要病因病機(jī)[25]。故中醫(yī)在治療該病時從解決腎虛血瘀入手，采用補(bǔ)腎、活血化瘀相結(jié)合的方式治療本病。使腎精充盛，肝血得養(yǎng)，氣血通調(diào)，瘀血得去，粘連得解，諸癥得消。

綜上所述，本研究證實補(bǔ)腎活血方藥治療 IUA 有一定的療效，但由于以上研究方法學(xué)質(zhì)量不高，樣本量偏少等問題，對于該結(jié)果不可盲目自信。未來在研究過程中還需進(jìn)一步開展更多設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、實施管理科學(xué)、結(jié)局報告豐富的隨機(jī)對照試驗，以獲得更高質(zhì)量的科學(xué)證據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]封全靈，段暢，楊晴晴，等.宮腔粘連術(shù)后應(yīng)用三腔導(dǎo)管負(fù)壓沖洗引流裝置的臨床療效觀察[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2020，36（3）：219-222.

[2]陶麗丹，王少敏，王雪英.透明質(zhì)酸鈉凝膠聯(lián)合芬嗎通對高危人工流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連的預(yù)防作用及對血清 IL-10及 IL-18水平的影響[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2021，20（1）：66-70.

[3]吳麗莉，李萬斌.“益五合方”聯(lián)合雌孕激素人工周期治療腎虛血瘀型中-重度宮腔粘連術(shù)后臨床研究[J].中醫(yī)臨床研究，2019，11（17）：113-115.

[4]王淼，毛利云.“助膜養(yǎng)宮湯”聯(lián)合雌孕激素人工周期治療腎虛血瘀型中-重度宮腔粘連術(shù)后24例臨床研究[J].江蘇中醫(yī)藥，2016，48（6）：36-38.

[5]劉銘山，林樹瑩，梁潔莎，等.補(bǔ)腎化瘀方對中重度宮腔粘連患者行中重度宮腔粘連分離術(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防作用[J].慢性病學(xué)雜志，2016，17（5）：498-500.

[6]王艷.補(bǔ)腎化瘀方聯(lián)合戊酸雌二醇片對宮腔粘連術(shù)后子宮血流及炎癥因子的影響[J].實用中醫(yī)藥雜志，2020，36（4）：438-439.

[7]劉碧星，賴玉華，羅頌平，等.補(bǔ)腎活血方對宮腔粘連子宮內(nèi)膜 ER、PR 表達(dá)的影響[J].光明中醫(yī)，2019，34（11）：1664-1667.

[8]賀冰，戴月.補(bǔ)腎活血方聯(lián)合中藥綜合治療對宮腔粘連術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床觀察[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2018，34（1）：96-97.

[9]馬本玲，張曉紅，李琳，等.補(bǔ)腎活血湯治療中重度宮腔粘連 TCRA 術(shù)后患者及對纖維化因子的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2021，27（6）：62-68.

[10]周艷.補(bǔ)腎祛瘀法治療中重度宮腔粘連宮腔鏡分離術(shù)后的臨床療效觀察[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)婦科，2014.

[11]毛利云，朱錚，王屹雯，等.補(bǔ)腎填精行氣活血法治療中重度宮腔粘連療效研究[J].陜西中醫(yī)，2020，41（12）：1731-1734.

[12]徐新亞，張科群.補(bǔ)腎逐瘀湯對宮腔粘連分離術(shù)后腎虛血瘀證患者的療效及對 TGF-β1、PAI-1、 MMP-9水平的影響[J].中藥材，2019，42（1）：222-225.

[13]潘賽燕.雌孕激素聯(lián)合補(bǔ)腎化瘀方對宮腔粘連術(shù)后子宮內(nèi)膜的影響[J].新中醫(yī)，2016（12）：117-119.

[14]劉銘山.從 TGF-β1、Smad3角度探討補(bǔ)腎化瘀方治療宮腔粘連術(shù)后的機(jī)制研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[15]劉程.宮粘方對宮腔粘連術(shù)后患者子宮內(nèi)膜 MMP-9、 VEGF 及 TGF-β1表達(dá)的影響[D].武漢：湖北中醫(yī)藥大學(xué)，2018.

[16]楊漢銘，趙宏利，陳思憶.厚胞湯加減預(yù)防宮腔粘連松解術(shù)后再粘連的臨床研究[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2020，44（7）：633-638.

[17]余世強(qiáng)，吳文清，李江，等.通絡(luò)補(bǔ)腎法合人工周期防治重度宮腔粘連術(shù)后再粘連臨床研究[J].新中醫(yī)，2011，43（11）：46-47.

[18]張利梅.益腎活血方聯(lián)合人工周期干預(yù)中、重度宮腔粘連術(shù)后的臨床研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2013，31（9）：2069-2071.

[19]關(guān)艷杰，韓金芳，宋秀霞，等.中西醫(yī)結(jié)合預(yù)防中重度宮腔粘連宮腔鏡術(shù)后復(fù)發(fā)臨床觀察[J].山西中醫(yī)，2019，35（12）：20-22.

[20]馬常寶，練菲艷，廖燕鳳，等.中西醫(yī)結(jié)合治療腎虛血瘀型中度宮腔粘連60例[J].福建中醫(yī)藥，2020，51（3）：77-78.

[21]田野.自擬補(bǔ)腎活血煎劑聯(lián)合雌孕激素序貫療法對宮腔粘連術(shù)后子宮內(nèi)膜影響的臨床研究[J].四川中醫(yī)，2016，34（12）：126-129.

[22]張曉紅，徐佳，匡繼林.自擬補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合西藥治療宮腔粘連術(shù)后臨床觀察[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2017，37（3）：329-331.

[23]歐妙嫻，蔣亞玲，黃曉珍，等.中重度宮腔粘連分離術(shù)后不同方法預(yù)防再粘連的比較[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2019，35（17）：2704-2708.

[24]關(guān)艷杰.中重度宮腔粘連病因及治療研究進(jìn)展[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2020，49（2）：254-257.

[25]謝紫微，潘麗貞.宮腔粘連的中醫(yī)認(rèn)識及現(xiàn)代研究概況[J].中國民族民間醫(yī)藥，2021，30（2）：72-75.

（收稿日期：2021-07-02）