艾世輝 林蘭梅 楊楓 周文盤

[摘要]目的探討不同濃度的肝素以及尿激酶聯(lián)合封管對(duì)帶 cuff 深靜脈導(dǎo)管維持性血液透析患者的影響。方法選取福州市第一醫(yī)院血液透析中心2019年1月至2020年1月入組的終末期腎臟病采用帶 cuff 長(zhǎng)期透析導(dǎo)管維持性血液透析患者72例，隨機(jī)分為 A 組24例予肝素3125 iu/ml 聯(lián)合尿激酶5000 iu/ml 封管， B 組24例予肝素3125 iu/ml 聯(lián)合尿激酶10000 iu/ml， C 組24例予肝素6250 iu/ml 聯(lián)合尿激酶20000 iu/ml，觀察時(shí)間1年，測(cè)定透析間期外周血白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、肌酐、尿素氮、凝血時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）、D-D 聚體，記錄透析中血流量、靜脈壓波動(dòng)值，觀察血栓形成、導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥、出血風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生，并計(jì)算患者每周藥物費(fèi)用。結(jié)果三組觀察對(duì)象的導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥發(fā)生率、出血發(fā)生率、外周血白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、肌酐、尿素氮、PT、藥物費(fèi)用比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）;血流量、靜脈壓波動(dòng)值、血栓形成、APTT、D-D 聚體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）。結(jié)論較高濃度的肝素以及尿激酶聯(lián)合封管未增加導(dǎo)管感染及患者出血風(fēng)險(xiǎn)，能夠改善患者透析中血流量、靜脈壓波動(dòng)值，減少導(dǎo)管功能不良的發(fā)生;雖然可能會(huì)導(dǎo)致透析患者凝血功能異常，但總體的出血發(fā)生率未增加，能夠帶來臨床更好的獲益。

[關(guān)鍵詞]肝素;尿激酶;深靜脈導(dǎo)管;血液透析

[中圖分類號(hào)] R692.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? [文章編號(hào)]2095-0616（2021）22-0006-05

Impact of heparin with different concentrations combined with urokinase sealing tube on maintenance hemodialysis patients with cuff deep venous catheter

AI? Shihui1??? LIN? Lanmei2??? YANG? Feng1??? ZHOU? Wenpan1

1.Department of Nephrology， the First Hospital of Fuzhou Affiliated to Fujian Medical University， Fujian， Fuzhou 350009， China;2.Department of Endocrinology， the First Hospital of Fuzhou Affiliated to Fujian Medical University， Fujian， Fuzhou 350009， China

[Abstract] Objective To investigate the impact of heparin with different concentrations combined with urokinase sealing tube on maintenance hemodialysis patients with cuff deep venous catheter. Methods A total of 72 patients with end-stage kidney disease with long-term dialysis catheter with cuff who were admitted to Hemodialysis Center of the First Hospital of Fuzhou from January 2019 to January 2020 were selected， and they were randomly divided into group A （n=24）， where patients were sealed with heparin 3125 iu/ml combined with urokinase 5000 iu/ml， group B （n=24）， where patients were sealed with heparin 3125 iu/ml combined with urokinase 10000 iu/ml， and group C （n=24）， where patients were sealed with heparin 6250 iu/ml combined with urokinase 20000 iu/ml. The observation time was 1 year， and the peripheral blood leukocyte， hemoglobin， platelet count， albumin， creatinine， urea nitrogen， prothrombin time （PT）， activated partial thrombin time （APTT）， and D-D polymer were measured during dialysis interval. The fluctuation values of blood flow and venous pressure during dialysis were recorded， and the occurrence of thrombosis， catheter- related bacteremia and hemorrhage risk events were observed. The weekly drug cost of patients was calculated. Results There were no statistically significant differences in the incidence of catheter-related bacteremia， incidence of hemorrhage， peripheral blood leukocytes， hemoglobin， platelet count， albumin， creatinine， urea nitrogen， PT， and drug cost among the three groups of observation objects （P >0.05）. There were statistically significant differences in blood flow， venous pressure fluctuation， thrombosis， APTT and D-D polymer （P <0.05）. Conclusion The combined sealing tube of heparin with higher concentration and urokinase do not increase the risk of catheter infection and hemorrhage of patients. However， it can improve the fluctuation of blood flow and venous pressure during dialysis， and it can reducethe occurrence of catheter dysfunction. Although it may bring abnormal coagulation function to dialysis patients， the overall incidence of hemorrhage has not increased， which can bring better clinical benefits.

[Key words] Heparin; Urokinase; Deep venous catheter; Hemodialysis

慢性腎功能衰竭（chronic renal failure， CRF）為各種慢性腎臟病持續(xù)進(jìn)展的共同結(jié)局。我國(guó) CRF 發(fā)病率約為100/百萬人口，男女發(fā)病率分別為55%、45%，高發(fā)年齡為40～50歲[1]。隨著人口老齡化、肥胖、糖尿病、高血壓以及血管硬化的發(fā)病率逐年增高，頸內(nèi)靜脈留置帶滌綸套環(huán)（cuff）的半永久雙腔導(dǎo)管做為透析通路的患者逐年增多[2-3]。導(dǎo)管栓塞是導(dǎo)管功能不良的主要原因[4]，其會(huì)增加導(dǎo)管感染的發(fā)生，從而影響血液透析患者的血液透析效果、生活質(zhì)量以及生存率。采取有效導(dǎo)管封管措施確保深靜脈置管作用的正常發(fā)揮，能夠有效減少導(dǎo)管栓塞并發(fā)癥[5]。本研究探討不同濃度的肝素以及尿激酶聯(lián)合封管對(duì)帶 cuff 深靜脈導(dǎo)管維持性血液透析患者的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取福州市第一醫(yī)院血液透析中心2019年1月至2020年1月入組的終末期腎臟病采用帶 cuff 長(zhǎng)期透析導(dǎo)管維持性血液透析患者72例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲;②所有患者均接受頸內(nèi)靜脈長(zhǎng)期留置導(dǎo)管手術(shù)，均持續(xù)3個(gè)月及以上在本院實(shí)施透析治療;③每周接受透析3次及以上，每次維持4 h 左右;④患者神志均為正常，能夠有效溝通，無意識(shí)障礙。在征得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意的前提下，患者知情同意并簽字。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨時(shí)中心導(dǎo)管透析患者，動(dòng)靜脈內(nèi)瘺及其他方式透析者;②凝血功能障礙，有活動(dòng)性出血及出血傾向者;③置管前后有感染者;④患者依從性差，透析期間體重增加大于5kg 者;⑤存在其他感染或使用抗生素治療者;⑥合并腫瘤、血液病、嚴(yán)重心腦血管疾病患者;⑦不配合觀察的研究患者;⑧長(zhǎng)期透析導(dǎo)管應(yīng)用時(shí)間小于3個(gè)月就以動(dòng)靜脈內(nèi)瘺建立通路透析者;⑨實(shí)際觀察時(shí)間少于半年者。隨機(jī)分組： A 組24例，B 組24例，C 組24例。A 組男11例，女13例，平均年齡（62.87±5.03）歲，其中慢性腎炎4例、高血壓病腎病7例、糖尿病腎病6例、多囊腎1例、梗阻腎2例、其他4例; B 組男10例，女14例，平均年齡（63.28±4.49）歲，其中慢性腎炎4例、高血壓病腎病8例、糖尿病腎病5例、多囊腎0例、梗阻腎2例、其他5例;C 組男11例，女13例，平均年齡（66.78±3.91）歲，其中慢性腎炎3例、高血壓腎病8例、糖尿病腎病6例、多囊腎2例、梗阻腎2例、其他3例。三組在性別、年齡、基礎(chǔ)病、透析月數(shù)、觀察前透析中血流量、靜脈壓波動(dòng)值、外周血白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、肌酐、尿素氮、凝血時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time， APTT）、D-D 聚體等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05），具有可比性，見表1。

1.2導(dǎo)管植入方法與導(dǎo)管封管方法

患者均使用帶 cuff 滌綸套雙腔導(dǎo)管[巴德，國(guó)械注進(jìn)2018345190，型號(hào)：①5740730、14.5F（4.9 mm OD）×19 cm;②5740760、14.5F（4.9 mm OD）×23 cm]，手術(shù)在局部麻醉下進(jìn)行，采用seldinger技術(shù)進(jìn)行血管穿刺，建立皮下隧道，撕脫型擴(kuò)張導(dǎo)管置管法留置導(dǎo)管，滌綸套距離皮膚出口約2～3 cm[6]。置管完畢后，常規(guī)進(jìn)行健康宣教，指導(dǎo)患者做好導(dǎo)管的日常衛(wèi)生防護(hù)。封管方法：通過本課題預(yù)實(shí)驗(yàn)及通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審議，給予 A 組的封管濃度為肝素（CAS 號(hào)9041-08-1，潤(rùn)城生物科技廈門有限公司，批號(hào)：52101908，12500單位/支）3125 iu/ml 聯(lián)合尿激酶（CAS 號(hào)9039-53-6，江西浩然生物制藥有限公司，批號(hào)：20190712，10萬單位/支）5000 iu/ml，給藥頻次為每次透析后均給藥;B 組的濃度為肝素3125 iu/ml 聯(lián)合尿激酶10000 iu/ml，給藥頻次為隔次透析給藥，其他透析時(shí)間封管采用肝素3125 iu/ml 聯(lián)合尿激酶5000 iu/ml;C 組的濃度為肝素6250 iu/ml 聯(lián)合尿激酶20000 iu/ml，給藥頻次為每周1次，其他透析時(shí)間封管同 B 組。所有觀察對(duì)象入組后觀察時(shí)間為1年。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①入選患者每3個(gè)月復(fù)查外周血白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、肌酐、尿素氮、PT、APTT、D-D 聚體。所有觀察對(duì)象在禁食、禁飲8～12 h 后于次日早晨采空腹血，排除溶血、乳糜血等不合格標(biāo)本。HA-360全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀測(cè)定外周血白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)等。血漿白蛋白、血尿素氮、肌酐測(cè)定由日本 OLYMPUS 公司生產(chǎn)生化儀 OLYMPUS-AU 2700完成。由上海雅吉生物科技有限公司的 ELISA 試劑盒 YS02487B 測(cè)定PT、APTT、D-D 聚體。我院檢驗(yàn)科定期參加福建省室間質(zhì)控評(píng)比并達(dá)標(biāo)。②對(duì)導(dǎo)管功能進(jìn)行評(píng)估，判斷是否發(fā)生導(dǎo)管功能不良，即是否發(fā)生透析長(zhǎng)期導(dǎo)管使用的常見并發(fā)癥，《中國(guó)血液透析用血管通路專家共識(shí)（第2版）》認(rèn)為導(dǎo)管血流量小于200 ml/min，無法達(dá)到充分透析即可診斷為導(dǎo)管功能不良。血栓形成、纖維蛋白鞘是導(dǎo)管功能不良的最常見原因及表現(xiàn)[7]，其他表現(xiàn)還包括透析中血流量下降、透析靜脈壓變化值增加以及凝血異常。觀察透析過程中血流量、靜脈壓，有無肉眼條狀血栓等。③觀察導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥的發(fā)生情況。導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥的判斷：根據(jù)《血液透析血管通路技術(shù)與臨床應(yīng)用》[6]制訂，透析過程中出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱，或透析間期持續(xù)發(fā)熱，外周血白細(xì)胞明顯升高，血培養(yǎng)可為陽(yáng)性，考慮存在導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥。研究對(duì)象出現(xiàn)導(dǎo)管相關(guān)性感染后根據(jù)臨床診治原則，抗感染或者更換透析導(dǎo)管，治愈后繼續(xù)完成本研究觀察。④出血風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生。出血癥狀常見為皮膚紫癜、出血點(diǎn)，鼻腔、口腔、牙齦出血，痔瘡或上、下消化道出血以及嚴(yán)重的腦出血等。⑤計(jì)算每周藥物費(fèi)用。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（ x ±s）表示，組間比較采用單因素方差分析;計(jì)數(shù)資料用[n （%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥發(fā)生率

三組患者在觀察期間導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥發(fā)生率分別為 A 組12.50%（3/24）、B 組16.67%（4/24）、 C 組12.50%（3/24），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.232， P=0.890）。

2.2三組觀察指標(biāo)比較

觀察結(jié)束后三組患者的外周血白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、肌酐、尿素氮、PT 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）;觀察結(jié)束后三組患者的血流量、靜脈壓波動(dòng)值、APTT、D-D 聚體、血栓形成比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）。見表2。

2.3三組出血事件比較

A 組1例牙齦出血，1例痔瘡出血;B 組1例鼻腔出血，1例消化道出血;C 組1例牙齦出血，2例消化道出血， A 組出血率為8.33%，B 組為8.33%，C 組為12.50%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.316，P=0.854）。三組均無嚴(yán)重的腦出血病例。

2.4三組醫(yī)療支出分析

選取的肝素鈉每支10.0元，尿激酶每支51.5元。每個(gè)患者每次透析均應(yīng)用1支肝素和1支尿激酶，故 A、B、C 組醫(yī)療費(fèi)用是一致的。

3討論

功能良好、持久的血管通路是保證血透順利完成的重要條件，長(zhǎng)期透析導(dǎo)管作為重要的血管通路之一，近年來被廣泛應(yīng)用于自身血管條件較差的尿毒癥患者[7-8]。長(zhǎng)期靜脈留置導(dǎo)管易引發(fā)感染、血栓等并發(fā)癥。栓塞與導(dǎo)管插入的創(chuàng)傷導(dǎo)致的機(jī)體高凝狀態(tài)、血管內(nèi)皮損傷以及導(dǎo)管內(nèi)腔血液凝固有關(guān)[9]。封管液的選擇對(duì)減少血栓形成，延長(zhǎng)導(dǎo)管使用時(shí)間具有重要意義[10]，封管藥物國(guó)內(nèi)外大部分單位均采用肝素。肝素是一種肝素硫酸化的糖胺聚糖，可以結(jié)合并催化抗凝血酶Ⅲ，并對(duì)Ⅶ a、Ⅵ a 以及Xa和凝血酶 G 的活性產(chǎn)生有效抑制，從而達(dá)到抗凝的效果，但在應(yīng)用肝素封管時(shí)，導(dǎo)管末端（尤其是動(dòng)脈端側(cè)孔）內(nèi)外存在一定的濃度梯度，使導(dǎo)管內(nèi)口肝素濃度下降，從而使得肝素的抗凝作用減弱，甚至消失[11]。血小板或破損的血細(xì)胞聚集或黏附于導(dǎo)管開口端形成血栓或活瓣，這也是肝素封管在預(yù)防導(dǎo)管感染方面的局限性，導(dǎo)管堵塞情況仍有發(fā)生[12]。而尿激酶直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，能催化裂解纖維蛋白酶原成蛋白酶，不僅能降解纖維蛋白凝塊，亦能降解血循環(huán)中纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，從而發(fā)揮溶栓作用。其次，尿激酶還能提高血管 ADP 酶活性，抑制 ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集，預(yù)防血栓形成[13]，而肝素具有抗凝作用，兩者使用有協(xié)同作用。定期導(dǎo)管內(nèi)尿激酶聯(lián)合肝素使用可使這種蛋白膜及血栓溶解。導(dǎo)管通暢率增加，細(xì)菌缺少其生長(zhǎng)所依賴的天然保護(hù)屏障，也減少因?qū)Ч苎髁坎粫扯鴮?dǎo)致反復(fù)斷開、抽吸、反接等溶栓操作所致導(dǎo)管暴露于空氣中的時(shí)間，從而減少導(dǎo)管感染的機(jī)會(huì)[14]。

楊平[15]研究中應(yīng)用肝素濃度（3125 iu/ml）聯(lián)合尿激酶（5000 iu/ml）于每次透析結(jié)束后封管，觀察6個(gè)月，與對(duì)照組（僅用肝素封管）相比發(fā)現(xiàn)能夠改善導(dǎo)管功能包括透析流量、靜脈壓，在出凝血時(shí)間上比較兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是凌紅等[16]的臨床研究顯示原液肝素濃度（6250 iu/ml）聯(lián)合尿激酶（20000 iu/ml）封管每?jī)芍軕?yīng)用1次，連續(xù)應(yīng)用6個(gè)月，與對(duì)照組（僅用肝素封管）相比，患者出現(xiàn)鼻出血、牙齦出血、皮膚黏膜出血以及管周出血發(fā)生率無增加。本研究顯示不同濃度的肝素聯(lián)合尿激酶在透析觀察結(jié)束后導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥發(fā)生率、出血發(fā)生率、藥物費(fèi)用等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）;兩組的外周血白細(xì)胞、血紅蛋白、白蛋白、血小板計(jì)數(shù)、肌酐、尿素氮、PT 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）。但兩組的血流量、靜脈壓波動(dòng)值、血栓形成、APTT、D-D 聚體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。

本研究表明，較高濃度的肝素以及尿激酶聯(lián)合封管不會(huì)增加導(dǎo)管感染及患者出血風(fēng)險(xiǎn)，而且能夠改善患者透析中血流量、靜脈壓波動(dòng)值，減少導(dǎo)管功能不良發(fā)生;雖然可能會(huì)給透析患者凝血功能帶來異常，但是總體出血發(fā)生率沒有增加，醫(yī)療費(fèi)用也沒有增加，能夠帶來臨床更好的獲益，可以在臨床應(yīng)用中推廣。但本研究只觀察了肝素和尿激酶聯(lián)合的三種溶度對(duì)比，對(duì)肝素聯(lián)合尿激酶其他濃度配比，是否會(huì)有更好的效果，以及肝素聯(lián)合尿激酶能配比到何種濃度，既能有臨床獲益，又不會(huì)帶來出血等風(fēng)險(xiǎn)增加，是本課題組進(jìn)一步的研究目標(biāo)。

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（收稿日期：2021-05-17）