范 威

(滁州城市職業(yè)學(xué)院 科研處，安徽 滁州 239000)

噠嗪[1]、嘧啶[2]、萘啶[3]、異喹啉[4]等化合物均為氮雜環(huán)化合物，該類衍生物的合成受到了化學(xué)家的格外青睞[5]。如圖1所示，Lenalidomide[6]、Rosettacin[7]、Oxypalmatime[8]等活性分子的關(guān)鍵母核都是氮雜環(huán)骨架。利用金屬催化的雙環(huán)化反應(yīng)(單組分、兩組分和多組分)可以構(gòu)建多樣的氮雜環(huán)骨架[9]。對(duì)這類反應(yīng)進(jìn)行總結(jié)，將為稠合氮雜環(huán)化合物的創(chuàng)新合成提供思路。

圖1 含有氮雜環(huán)骨架的活性分子

1 單組分雙環(huán)化反應(yīng)

HUANG F等[10]構(gòu)建了環(huán)丙并吡咯骨架。該方法通過溴化銅(CuBr2)介導(dǎo)下α-氧代乙烯酮N,S-乙縮醛的分子內(nèi)氧化環(huán)丙烷化反應(yīng)，在氬氣條件下合成了37例三元并吡咯衍生物。該反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是溫度適宜，缺點(diǎn)是反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)(圖2)。

SHEN W B等[11]構(gòu)建了環(huán)戊烯并吡咯骨架。該合成路線用一價(jià)銅催化烯二炔，最終以66%～87%的產(chǎn)率合成了20例五元并吡咯衍生物。反應(yīng)涉及α-氧代銅卡賓的形成、卡賓/炔烴復(fù)分解、[3+2]環(huán)加成等過程，簡(jiǎn)潔高效(圖3)。

圖2 構(gòu)建環(huán)丙并吡咯骨架

圖3 構(gòu)建環(huán)戊烯并吡咯骨架

ZHAO S等[12]構(gòu)建了環(huán)丙并氮雜卓骨架。反應(yīng)用10 mol%的銥催化1,7-烯炔，在45℃的氯仿溶液中反應(yīng)，合成了19例三元并氮雜卓衍生物，最高產(chǎn)率達(dá)到了98%(圖4)。

圖4 構(gòu)建環(huán)丙并氮雜卓骨架

SONG L等[13]研究了金(I)催化下N-炔基-2-乙酰胺構(gòu)建吲哚嗪酮骨架的串聯(lián)轉(zhuǎn)化反應(yīng)。該路徑通過連續(xù)的親核環(huán)化/烯炔環(huán)異構(gòu)化/1,2-遷移過程，在溫和條件下以區(qū)域特異性和會(huì)聚方式合成了各種吡咯酮并[1,2-b]異喹啉(圖5)。

圖5 構(gòu)建吲哚嗪酮骨架

KONISHI K等[14]發(fā)展了銅催化下炔酰肼構(gòu)建吡唑并噠嗪骨架的順序環(huán)化/遷移反應(yīng)。該合成策略在氯苯溶液中回流反應(yīng)0.5 h，通過擴(kuò)環(huán)合成了N-N稠合的吡唑啉酮。該反應(yīng)涉及親核加成/1,3-遷移/雙親核取代等過程(圖6)。

圖6 構(gòu)建吡唑并噠嗪骨架

2 兩組分雙環(huán)化反應(yīng)

MENG H等[15]報(bào)道了由銅/PPh3介導(dǎo)的鄰硝基芳炔與甲基酮肟構(gòu)建吡咯酮并吡唑骨架的串聯(lián)反應(yīng)。該策略通過PPh3介導(dǎo)的脫氧環(huán)異構(gòu)化和銅催化的[3 + 2]吡唑環(huán)化，提供了合成各種吡唑稠合的吲哚酮化合物的可行途徑。該反應(yīng)以30%～70%的產(chǎn)率合成了35例產(chǎn)物(圖7)。

圖7 構(gòu)建吡咯酮并吡唑骨架

REDDY C R等[16]研究了室溫下構(gòu)建吲哚嗪酮骨架的兩組分反應(yīng)。該合成策略用5 mol%的三價(jià)銠催化N-(新戊酰氧基)苯甲酰胺和1,5-烯炔，反應(yīng)4～15 h，通過C-H活化過程合成了22例吲哚嗪酮衍生物(圖8)。

圖8 構(gòu)建吲哚嗪酮骨架

QIAO S等[17]構(gòu)建了環(huán)戊并吡啶酮骨架。該反應(yīng)以二烯和烷氧基甲酰肼為原料，鐵為催化劑，過硫酸銨為氧化劑，在80℃的DMSO中反應(yīng)12 h，合成了四環(huán)稠合的茚并喹啉酮衍生物。該合成方法具有高區(qū)域選擇性和高立體選擇性的特點(diǎn)(圖9)。

GAO Y等[18]描述了10 mol%的三氟甲磺酸銅催化下構(gòu)建環(huán)戊烯并吡啶骨架的方法，合成了三環(huán)稠合的環(huán)戊烯并喹啉衍生物。該反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)成本低，溶液綠色環(huán)保，缺點(diǎn)是產(chǎn)率僅為25%(圖10)。

圖9 構(gòu)建環(huán)戊并吡啶酮骨架

圖10 構(gòu)建環(huán)戊烯并吡啶骨架

PRADHAN S等[19]構(gòu)建了咪唑并吡啶骨架。該合成方法用20 mol%的三氟甲烷磺酸鋅催化活性的氮丙啶與N-炔丙基苯胺，在甲苯中合成了17例咪唑并[1,2-a]喹啉化合物。該反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是產(chǎn)率和ee值高，但選用的溶劑不綠色環(huán)保(圖11)。

圖11 構(gòu)建咪唑并吡啶骨架

JI L等[20]在室溫下構(gòu)建了萘啶骨架。該策略涉及N-芳基丙烯酰胺的氘加成串聯(lián)氰基插入/環(huán)化反應(yīng)，合成了氘代菲啶衍生物。廉價(jià)的Fe(NO3)3·9H2O可以使NaBD4原位生成氘自由基。該反應(yīng)對(duì)各種官能團(tuán)的耐受性良好(圖12)。

圖12 構(gòu)建萘啶骨架

LUO X等[21]報(bào)道了鈀催化的多米諾Heck/C-H活化/脫羧反應(yīng)，構(gòu)建了環(huán)己烯、環(huán)庚烯并吡啶酮骨架。在該反應(yīng)中，鄰溴代苯甲酸被用作偶聯(lián)劑，通過C(sp2)-Br的裂解和脫羧實(shí)現(xiàn)了芳環(huán)的插入，從而合成了各種四環(huán)和五環(huán)稠合氮雜環(huán)。該合成方法的優(yōu)點(diǎn)是區(qū)域選擇性高，底物多樣(圖13)。

圖13 構(gòu)建環(huán)己烯、環(huán)庚烯并吡啶酮骨架

3 多組分雙環(huán)化反應(yīng)

HUANG K等[22]構(gòu)建了吡咯并吡啶骨架。該反應(yīng)用四(三苯基膦)鈀催化鄰碘代芳炔和異腈，在110℃的甲苯溶液中合成了吡咯并喹啉。該反應(yīng)選用的溶液屬于致癌物質(zhì)，不是綠色溶劑。該合成方法的最高產(chǎn)率為75%，有進(jìn)一步提升的空間(圖14)。

圖14 構(gòu)建吡咯并吡啶骨架

OUYANG H C等[23]構(gòu)建了咪唑并吡啶骨架。該策略用碘化亞銅催化炔醛、鄰苯二胺、N-溴代琥珀酰亞胺或碘，合成了鹵代異喹啉稠合的苯并咪唑衍生物，豐富了四環(huán)稠合氮雜環(huán)(圖15)。

圖15 構(gòu)建咪唑并吡啶骨架

LIU Z等[24]報(bào)道了環(huán)狀二芳基碘鎓、炔烴和疊氮化鈉的三組分構(gòu)建三唑并[1,5-a]吡啶骨架的串聯(lián)反應(yīng)。該合成路徑在碘化亞銅催化下的DMSO溶液中反應(yīng)，合成了[1,2,3]三唑并[1,5-f]菲啶衍生物(圖16)。

圖16 構(gòu)建三唑并[1,5-a]吡啶骨架

XU C等[25]構(gòu)建了三唑并[4,5-c]吡啶骨架。該路線從可商購的2-溴苯甲醛，疊氮化鈉和芳基甲基酮出發(fā)，歷經(jīng)連續(xù)的堿促進(jìn)的縮合，[3+2]環(huán)加成，銅催化的SNAr和脫氮環(huán)化過程，合成了1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉衍生物。機(jī)理研究表明，在該反應(yīng)中CuBr2充當(dāng)多功能催化劑。該反應(yīng)一步構(gòu)建一個(gè)C-C鍵和四個(gè)C-N鍵(圖17)。

圖17 構(gòu)建三唑并[4,5-c]吡啶骨架

RAMANATHAN M等[26]構(gòu)建了嘧啶并嘧啶酮骨架。該反應(yīng)以鄰甲氧基羰基苯重氮鹽、2-氰基苯胺和腈為原料，以良好的產(chǎn)率合成嘧啶[1,6-a]嘧啶。該路線一步構(gòu)建了4個(gè)C-N鍵，涉及胺化/串聯(lián)環(huán)化/酰胺化等過程(圖18)。

圖18 構(gòu)建嘧啶并嘧啶酮骨架

4 結(jié)語

本文綜述了金屬催化的雙環(huán)化反應(yīng)在構(gòu)建稠合氮雜環(huán)骨架中的研究進(jìn)展。通過銅、銠、鈀等金屬催化的雙環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建了環(huán)丙并吡咯、吲哚嗪酮、吡咯并吡啶等多樣的稠合氮雜環(huán)化合物，分別拓展了單組分、兩組分和多組分雙環(huán)化反應(yīng)，豐富了化合物的種類，也為繼續(xù)探究金屬催化下氮雜環(huán)骨架的構(gòu)建指明了方向。