張生吉，陳才華，蔡 敬，江 川，文唐敏，游閎瑋，王 康

(1.重慶市長(zhǎng)壽區(qū)人民醫(yī)院輸血科，重慶401220； 2.重慶市長(zhǎng)壽區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶 401220)

90%以上的兒童顱面外科手術(shù)需要進(jìn)行輸血，患兒術(shù)中出血量通常為0.5～1 U，纖維蛋白加速溶解是導(dǎo)致患兒術(shù)中出血的重要原因[1-2]?？估w維蛋白溶解劑是患者血液管理最常見且有效的藥物[3]。氨甲環(huán)酸為賴氨酸類似物，可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，纖溶酶負(fù)責(zé)纖維蛋白凝塊的降解；氨甲環(huán)酸是一種在較高劑量下具有抗炎特性的抗纖溶劑[4]。與安慰劑相比，高劑量氨甲環(huán)酸可降低顱骨重塑手術(shù)患兒2/3的失血量和輸血量[5]。但高劑量氨甲環(huán)酸治療方案可能導(dǎo)致患兒發(fā)生癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[6]。因此，本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，比較氨甲環(huán)酸不同劑量用藥方案對(duì)顱骨重塑手術(shù)患兒圍手術(shù)期失血量、輸血量、臨床預(yù)后及術(shù)后癲癇發(fā)生率的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

納入2018—2020年于重慶市長(zhǎng)壽區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)外科行顱骨重塑手術(shù)治療的患兒352例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患兒接受顱骨重塑手術(shù)，包括額眶前移術(shù)和后顱骨重塑術(shù)；(2)年齡為3個(gè)月至2歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：活動(dòng)性血液學(xué)異常、活動(dòng)性凝血缺陷的患兒。剔除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后4 d內(nèi)攝入乙酰水楊酸，或術(shù)后2 d內(nèi)攝入非甾體抗炎藥的患兒。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，患兒家屬均簽署了知情同意書。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為低劑量組(n=176)和高劑量組(n=176)。兩組患兒年齡、性別、體重、美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)分級(jí)(American society of anesthesiologists，ASA)、手術(shù)時(shí)間及術(shù)前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)]等基線資料相似，具有可比性，見表1。

表1 低劑量組、高劑量組患兒基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline characteristics of children in the low-dose group and the high-dose group

1.2 方法

切皮前20 min，高劑量組患兒靜脈滴注氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液(規(guī)格：100 ml∶氨甲環(huán)酸1.0 g與氯化鈉0.7 g)負(fù)荷劑量50 mg/kg，然后持續(xù)靜脈滴注5 mg/(kg·h)直至手術(shù)結(jié)束；低劑量組患兒靜脈滴注氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液(規(guī)格同上)負(fù)荷劑量10 mg/kg，然后持續(xù)靜脈滴注5 mg/(kg·h)直至手術(shù)結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)比較兩組患兒術(shù)中和術(shù)后臨床預(yù)后指標(biāo)水平，包括失血量(術(shù)中失血量、術(shù)后失血量和總失血量)、紅細(xì)胞(RBC)輸血量(術(shù)中RBC輸血量、術(shù)后RBC輸血量、總RBC輸血量和術(shù)中輸注RBC患兒所占比例)、血漿制品輸注情況(冷沉淀輸注量、冷沉淀輸注患兒所占比例、新鮮冰凍血漿總量和新鮮冰凍血漿輸注患兒所占比例)和術(shù)中輸液(總晶體、總白蛋白)。(2)收集并比較兩組患兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及纖溶、炎癥標(biāo)志物水平。纖溶、炎癥標(biāo)志物包括白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素10(IL-10)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、組織纖溶酶原激活物(t-PA)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、D-二聚體和纖溶酶原。(3)比較兩組患兒術(shù)后癲癇發(fā)生率、格拉斯哥預(yù)后分級(jí)及住院時(shí)間(ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 失血、輸血指標(biāo)比較

低劑量組、高劑量組患兒術(shù)中失血量(t=1.562，P=0.119)、術(shù)后失血量(t=0.671，P=0.502)、總失血量(t=0.221，P=0.826)、術(shù)中RBC輸血量(t=0.712，P=0.477)、術(shù)后RBC輸血量(t=1.882，P=0.061)和總RBC輸血量(t=0.837，P=0.403)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患兒術(shù)中輸液指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2、圖1。

表2 低劑量組、高劑量組患兒失血、輸血指標(biāo)比較Tab 2 Comparison of blood loss and blood transfusion indicators between the low-dose group and the high-dose group

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

低劑量組、高劑量組患兒術(shù)中實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(包括血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、血小板、PT、INR及纖維蛋白原)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患兒術(shù)后上述指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 低劑量組、高劑量組患兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Tab 3 Comparison of laboratory indicators between the low-dose group and the high-dose group

2.3 纖溶和炎癥標(biāo)志物比較

術(shù)前，低劑量組、高劑量組患兒IL-6、IL-10、TNF-α、t-PA、PAI-1、D-二聚體和纖溶酶原水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后，兩組患兒IL-6、IL-10、t-PA、PAI-1及D-二聚體水平較本組術(shù)前顯著升高，纖溶酶原水平較本組術(shù)前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患兒術(shù)后IL-6、IL-10、TNF-α、t-PA、PAI-1、D-二聚體及纖溶酶原水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 低劑量組、高劑量組患兒纖溶、炎癥標(biāo)志物比較Tab 4 Comparison of fibrinolysis and inflammation markers in children between the low-dose group and

2.4 癲癇并發(fā)癥發(fā)生情況及臨床預(yù)后比較

低劑量組、高劑量組患兒格拉斯哥預(yù)后分級(jí)(χ2=0.321，P=0.570)、ICU住院時(shí)間(t=1.489，P=0.137)及總住院時(shí)間(t=0.933，P=0.351)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但低劑量組患兒癲癇并發(fā)癥的發(fā)生率較高劑量組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[0(0%)vs.5(2.8%)，χ2=5.072，P=0.024]，見表5。

表5 低劑量組、高劑量組患兒術(shù)后癲癇并發(fā)癥的發(fā)生情況及臨床預(yù)后比較Tab 5 Comparison of incidence of postoperative epilepsy complications and clinical prognosis of children in the low-dose group and the high-dose group

A.失血量；B.輸血量A. blood loss; B. blood transfusion圖1 低劑量組、高劑量組患兒圍手術(shù)期失血量和輸血量比較Fig 1 Comparison of blood loss and blood transfusion in the low-dose group and the high-dose group during perioperative period

3 討論

本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，比較低劑量氨甲環(huán)酸方案和高劑量氨甲環(huán)酸方案對(duì)顱骨重塑手術(shù)患兒圍手術(shù)期失血量、輸血量、臨床預(yù)后及術(shù)后癲癇并發(fā)癥發(fā)生率的影響。結(jié)果表明，低劑量組、高劑量組患兒術(shù)中失血量、術(shù)后失血量及總失血量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患兒術(shù)中、術(shù)后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(包括血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、血小板、PT、INR及纖維蛋白原)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患兒術(shù)后IL-6、IL-10、t-PA、PAI-1、D-二聚體及纖溶酶原水平比較；差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患兒格拉斯哥預(yù)后分級(jí)、ICU住院時(shí)間及總住院時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但低劑量組患兒癲癇發(fā)生率較高劑量組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。以上結(jié)果提示，氨甲環(huán)酸低劑量方案在減少顱骨重塑手術(shù)圍手術(shù)期失血、輸血方面的效果與高劑量方案相似，但低劑量方案可以顯著降低患兒術(shù)后癲癇并發(fā)癥的發(fā)生率。

顱骨重塑手術(shù)是治療狹顱癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”，該術(shù)式能將患兒的顱腔擴(kuò)大、緩解顱內(nèi)壓，并為腦組織提供正常的生長(zhǎng)環(huán)境。

患兒手術(shù)過程中需要大量輸血，顱骨重塑手術(shù)一般需要備用2 U RBC和200 ml血漿[7-8]。但輸血可能導(dǎo)致患兒發(fā)生過敏、急性肺損傷、發(fā)熱和溶血反應(yīng)等嚴(yán)重并發(fā)癥，因此，降低圍手術(shù)期患兒輸血需求是顱骨重塑手術(shù)的重點(diǎn)[9-11]。氨甲環(huán)酸可以抑制纖溶酶溶解和降解纖維蛋白，達(dá)到止血的效果[12-13]。但高劑量氨甲環(huán)酸治療方案可能導(dǎo)致患兒發(fā)生如癲癇發(fā)作等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[14-15]。因此，尋找可以替代高劑量氨甲環(huán)酸方案的低劑量氨甲環(huán)酸方案對(duì)于患兒的治療極其重要。

氨甲環(huán)酸相關(guān)型癲癇發(fā)病的危險(xiǎn)因素包括應(yīng)用高劑量氨甲環(huán)酸、疾病嚴(yán)重程度、女性以及高齡等。氨甲環(huán)酸的使用劑量與患者癲癇發(fā)病呈正相關(guān)性，即患者應(yīng)用氨甲環(huán)酸的劑量越大，則癲癇的發(fā)生率越高。但是，應(yīng)用多大劑量氨甲環(huán)酸會(huì)引發(fā)癲癇目前還不清楚，Sharma等[16]回顧性分析了100例心臟術(shù)后發(fā)生氨甲環(huán)酸相關(guān)型癲癇患者的情況，氨甲環(huán)酸劑量為32～180 mg/kg，平均100 mg/kg，當(dāng)靜脈滴注和口服給藥均為50 mg/kg時(shí)，患者術(shù)后癲癇的發(fā)生率為2.6%、0.3%；適當(dāng)降低氨甲環(huán)酸劑量后，癲癇發(fā)生率顯著降低，該結(jié)果與本研究結(jié)果一致。本研究中，低劑量組患兒術(shù)后癲癇并發(fā)癥的發(fā)生率較高劑量組顯著降低[0(0%)vs.5(2.8%)，χ2=5.072，P=0.024]。由此可見，術(shù)中適當(dāng)降低氨甲環(huán)酸劑量是預(yù)防術(shù)后氨甲環(huán)酸相關(guān)型癲癇發(fā)病的簡(jiǎn)單、有效方法。

本研究結(jié)果與兒科外科專家共識(shí)指南發(fā)布的氨甲環(huán)酸建議一致。澳大利亞患者血液管理指南中關(guān)于有出血風(fēng)險(xiǎn)的外科兒童患者(顱面和心臟除外)氨甲環(huán)酸使用劑量的建議為，氨甲環(huán)酸劑量為負(fù)荷劑量10 mg/kg，然后輸注維持劑量5 mg/(kg·h)[17]。2017年歐洲麻醉學(xué)會(huì)《圍手術(shù)期嚴(yán)重出血管理指南》指出，根據(jù)氨甲環(huán)酸藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)，低劑量氨甲環(huán)酸可能足以在顱骨重塑手術(shù)期間維持足夠的血藥濃度[18]。但還需進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來評(píng)估該劑量方案的療效。本研究為了維持治療性血漿氨甲環(huán)酸濃度，建議顱骨重塑手術(shù)患兒應(yīng)用低劑量氨甲環(huán)酸方案。其他研究也評(píng)價(jià)了高劑量氨甲環(huán)酸的療效，如負(fù)荷劑量50 mg/kg和維持劑量10 mg/(kg·h)[19]、負(fù)荷劑量15 mg/kg和維持劑量10 mg/(kg·h)[20]。

綜上所述，氨甲環(huán)酸低劑量方案在減少顱骨重塑手術(shù)患兒圍手術(shù)期失血和輸血方面的效果與高劑量方案相似，但低劑量方案可以顯著降低患兒術(shù)后癲癇并發(fā)癥的發(fā)生率。