李勝愉，楊盛賢，曾愛蘋，謝一舉，韋生偉，蒙曉珍,黃彩球

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西 南寧530199)

急性腦梗死患者的救治關(guān)鍵是盡早有效地再通阻塞血管，實現(xiàn)缺血腦組織的再次供血供氧。阻塞血管再通的方法有靜脈和動脈溶栓、手術(shù)取栓等[1]。阿替普酶和尿激酶都是臨床常見且被證實有效的溶栓藥，通過激活纖溶酶原為纖溶酶而發(fā)揮溶栓作用[2]。近年來的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大劑量他汀類藥物輔助治療可以提高溶栓藥的療效，他汀類藥物具有調(diào)節(jié)血脂的作用，而血脂異常被認為是腦梗死的重要病因[3]。本研究對比分析了大劑量阿托伐他汀分別聯(lián)合阿替普酶、尿激酶對急性腦梗死患者血清炎癥因子及神經(jīng)功能的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2017年3月至2021年3月廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院收治的急性腦梗死患者196例作為研究對象，詳細收集患者的臨床資料。納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中急性腦梗死的診斷標準[4]；通過核磁共振成像和CT等影像學(xué)檢查確診；患者家屬簽署知情同意書。排除標準：合并嚴重心、肝及腎等重要器官損傷者；有急性腦梗死疾病史者；腦出血者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查通過。通過隨機數(shù)字表法，患者被分為觀察組和對照組，每組98例。兩組患者的平均年齡、性別比例、體重指數(shù)(BMI)、梗死面積及美國國立衛(wèi)生院卒中神經(jīng)功能缺損評分量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)評分等資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 方法

所有患者入院后均進行常規(guī)治療，具體包括：監(jiān)測血壓、心率和血糖，對癥治療基礎(chǔ)疾病，吸氧，糾正水、電解質(zhì)平衡，予以依達拉奉等護腦藥物。(1)對照組患者采用大劑量阿托伐他汀聯(lián)合尿激酶治療：予以尿激酶進行溶栓治療，將注射用尿激酶(規(guī)格：10萬U)100～150萬U溶于0.9%氯化鈉溶液100 ml中，持續(xù)靜脈滴注30 min；入院第1日服用阿托伐他汀鈣片[規(guī)格：10 mg(按C33H35FN2O5計)]80 mg/d，1次40 mg，1日2次，第2日開始改為40 mg/d，1次40 mg，1日1次。(2)觀察組患者采用大劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿替普酶治療：靜脈予以注射用阿替普酶(規(guī)格：50 mg/支)，按照0.9 mg/kg的總量配成1 mg/L的溶液，先在前5 min注射10%的總量，剩余的溶液靜脈滴注1 h；入院第1日服用阿托伐他汀鈣片(規(guī)格同對照組)80 mg/d，1次40 mg，1日2次，第2日開始改為40 mg/d，1次40 mg，1日1次。溶栓24 h后，所有患者均復(fù)查CT，無出血的患者予以氯吡格雷和阿司匹林雙抗治療；所有患者觀察42 d。

1.3 觀察指標

(1)觀察兩組患者的臨床療效。(2)比較兩組患者治療前后的NIHSS評分、日常生活活動(activity of daily living，ADL)評分。(3)比較兩組患者的血脂指標水平，包括總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。(4)比較兩組患者治療前、治療6周后血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)水平。

1.4 療效評定標準

參考相關(guān)文獻[5]，將臨床療效分為顯效、有效和無效。顯效：NIHSS評分降幅≥70%，有效：NIHSS評分降幅為20%～<70%，無效：NIHSS評分降幅<20%；總有效率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率為95.92%(94/98)，對照組患者為91.84%(90/98)，兩組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 兩組患者治療前后NIHSS評分、ADL評分比較

兩組患者治療前的NIHSS評分、ADL評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療42 d后，兩組患者的NIHSS評分較治療前明顯降低，且觀察組患者明顯更低；兩組患者的ADL評分較治療前明顯升高，且觀察組患者明顯更高，上述差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后NIHSS評分、ADL評分比較分)Tab 3 Comparison of NIHSS score and ADL score between two groups before and after treatment

2.3 兩組患者治療前后血脂指標水平比較

兩組患者治療42 d后的TC、TG和LDL-C水平較治療前明顯更低，HDL-C水平較治療前明顯更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者治療42 d后的TC、TG、LDL-C和HDL-C比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后血脂指標水平比較Tab 4 Comparison of blood lipid levels between two groups before and after treatment

2.4 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

兩組患者治療42 d后的TNF-α、hs-CRP和MMP-9水平較治療前明顯降低，且觀察組患者的降低程度較對照組明顯更大，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較Tab 5 Comparison of inflammatory factors between two groups before and after treatment

3 討論

在治療時間窗內(nèi)，對無溶栓禁忌證的患者采用靜脈溶栓，對阻塞血管實現(xiàn)再通是目前臨床最常見和最重要的治療方案[5]。阿替普酶和尿激酶是溶栓的首選藥物[6-7]。近年來，溶栓藥聯(lián)合他汀類藥物也被逐漸應(yīng)用于臨床。特別是《2013年ACCF/AHA ST段抬高心肌梗死治療指南》[8]和歐洲心臟病學(xué)會發(fā)布的《ST段抬高患者急性心肌梗死的治療指南》[9]均推薦，所有急性冠脈綜合征患者應(yīng)使用強化他汀類藥物治療，高劑量/強化劑量他汀類藥物也被開應(yīng)用于急性腦梗死患者。

已有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用高劑量/強化劑量他汀類藥物可以提高溶栓藥的療效，控制患者的血脂水平，改善動脈粥樣硬化，提高遠期預(yù)后，降低炎癥因子水平[10-11]。大劑量他汀類藥物可在短期內(nèi)使急性腦梗死患者受益，72 h內(nèi)使用他汀類藥物可降低短期內(nèi)死亡率，明顯降低急性腦梗死患者血漿Lp-PLA2、血清抵抗素水平[12]。宋文明等[13]的研究結(jié)果顯示，與單用阿替普酶相比，強化他汀類藥物聯(lián)合阿替普酶治療急性腦梗死的不良反應(yīng)沒有增加，但治療效果明顯更優(yōu)，且血脂水平控制更佳。即使是小劑量的辛伐他汀聯(lián)合阿替普酶也可顯著提高治療有效率，且與大劑量辛伐他汀相比無明顯差異；但從治療6周后的NIHSS評分和ADL評分改善情況來看，聯(lián)合應(yīng)用大劑量辛伐他汀促進神經(jīng)功能恢復(fù)和改善日常生活能力的作用要優(yōu)于聯(lián)合應(yīng)用小劑量辛伐他汀和單獨使用阿替普酶[5]。史哲等[14]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期強化他汀類藥物聯(lián)合阿替普酶治療，可以改善超早期急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺失。

目前，關(guān)于大劑量他汀類藥物使急性腦梗死患者獲益的原因尚不清楚，除降脂作用外，可能包括：提高血管內(nèi)皮一氧化氮合酶的活性，改善心腦血管內(nèi)皮功能，松弛血管平滑?。辉黾幽X血流量；輔助溶栓藥增強組織纖溶酶原激活物表達；清除過氧化物和自由基，抑制細胞凋亡；抑制血管再狹窄，促進中樞神經(jīng)損傷的修復(fù)[15-17]。

但是，目前關(guān)于大劑量他汀類藥物聯(lián)合哪種溶栓藥的療效最佳暫未見相關(guān)報道。本研究結(jié)果顯示，與大劑量阿托伐他汀聯(lián)合尿激酶治療相比，大劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿替普酶治療的臨床有效率和治療后的血脂水平無顯著差異，但患者治療后的NIHSS評分更低，ADL評分更高，炎癥因子水平更低。本研究中，無論是聯(lián)合阿替普酶還是聯(lián)合尿激酶治療，總有效率都>90%，觀察組(聯(lián)合阿替普酶)患者的總有效率高于對照組(聯(lián)合尿激酶)，但兩組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。但以往研究結(jié)果大多認為阿替普酶的療效要優(yōu)于尿激酶[18-20]。這可能與本研究的樣本量小有關(guān)，也有可能是因為阿托伐他汀提高了尿激酶的療效。本研究中，兩組患者血脂水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示無論是阿替普酶和尿激酶都不影響阿托伐他汀的降脂作用，但也有可能是觀察時間較短所致；觀察組患者治療后的NIHSS評分更低，ADL評分更高，炎癥因子水平更低，說明大劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿替普酶在改善神經(jīng)功能、恢復(fù)日常生活能力和降低炎癥反應(yīng)方面更具優(yōu)勢。

綜上所述，與大劑量阿托伐他汀聯(lián)合尿激酶比較，大劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿替普酶在改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能損傷、恢復(fù)日常生活能力和降低炎癥反應(yīng)方面更具優(yōu)勢，可進一步開展大樣本和長周期研究。