張婷雪，張會娟，余勤，孫良閣，栗夏蓮，翟紹忠，秦貴軍

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450000)

Graves病(Graves’ disease，GD)是一種器官特異性自身免疫性疾病，是臨床上常見、多發(fā)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，且發(fā)病率呈升高趨勢，在女性中更為常見。GD的發(fā)病原因是多因素的，包括免疫調(diào)節(jié)基因及非遺傳因素，如社會心理因素、吸煙、性別等[1]。甲狀腺激素水平升高引起的多系統(tǒng)興奮和高代謝是其主要特征。國內(nèi)外的臨床觀察和實驗室研究發(fā)現(xiàn)，GD可引起不同程度的腎損傷。但臨床工作中GD相關性腎病較少見，且腎病起病隱匿，很難發(fā)現(xiàn)，而GD患者主要以甲狀腺疾病為主訴就診，患者往往出現(xiàn)明顯的腎功能不全癥狀后才到腎臟疾病?？凭驮\。GD導致腎損傷的具體機制尚不清楚，目前治療尚未得到共識。有關GD患者甲狀腺激素及甲狀腺自身抗體與腎功能各項指標的相關性研究，目前國內(nèi)還相對少見。本研究選取了329例GD并甲亢患者，同時選取89例健康體檢者作為對照，對GD患者的甲狀腺激素及甲狀腺自身抗體與腎功能相關指標進行了相關分析，探討GD患者甲狀腺激素及甲狀腺自身抗體對腎功能各項指標的影響，為早期發(fā)現(xiàn)GD患者的腎臟異常提供線索。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2019年1月至2020年12月鄭州大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的329例GD并甲亢患者為甲亢組。同時選取在醫(yī)院體檢的健康人89例為對照組。兩組研究對象均接受游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)及尿素、肌酐、尿酸、腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)檢測，甲亢組329例患者接受抗甲狀腺過氧化物酶(thyroid peroxidase antibody，TPOAB)、抗甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TGAB)檢測，其中67例患者接受胱抑素C(cystatin C，Cys-C)、β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)檢測。237例患者接受甲狀腺刺激性抗體(thyroid stimulating antibody，TSAB)檢測，其中53例患者接受Cys-C、β2-MG檢測。177例患者接受促甲狀腺素受體抗體(thyrotropin receptor antibody，TRAB)檢測，其中67例患者接受Cys-C、β2-MG檢測。對照組89例均接受Cys-C、β2-MG檢測。本研究經(jīng)鄭州大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準(2021-KY-0462-001)。

1.2 納入與排除標準納入標準：甲亢組患者的病史、體格檢查、體征、實驗室檢查結(jié)果符合《甲狀腺功能亢進癥基層診療指南(2019年)》[1]中GD的診斷標準。排除標準：合并糖尿病、高血壓、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等可能導致腎功能損傷的疾病。

1.3 相關指標檢測采集所有受試者清晨空腹靜脈血，離心處理后低溫保存?zhèn)溆?。采用電化學發(fā)光法測定FT3、FT4、TSH、TPOAB、TGAB、TRAB、TSAB，生化儀測定尿素、肌酐、尿酸、GFR、Cys-C、β2-MG。

2 結(jié)果

2.1 一般資料甲亢組患者與對照組的年齡及性別比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 甲狀腺功能及腎功能水平甲亢組尿素、尿酸、GFR、FT3、FT4、Cys-C、β2-MG水平均高于對照組(P<0.05)，肌酐、TSH水平低于對照組(P<0.05)。見表2、3。

表2 兩組甲狀腺激素及尿素、肌酐、尿酸、GFR的水平比較

表3 兩組Cys-C及β2-MG水平比較

2.3 甲亢組甲狀腺激素及甲狀腺抗體與腎功能指標的相關性甲亢組FT3、FT4與肌酐均呈負相關(P<0.05)，與尿酸、GFR、Cys-C、β2-MG均呈正相關(P<0.05)。TSH與肌酐呈正相關(P<0.05)，與尿酸、GFR、Cys-C、β2-MG均呈負相關(P<0.05)。TPOAB與尿酸、GFR、β2-MG均呈正相關(P<0.05)。TGAB與尿素、肌酐呈負相關(P<0.05)，與GFR、β2-MG呈正相關(P<0.05)。TRAB與肌酐呈負相關(P<0.05)，與尿酸、GFR呈正相關(P<0.05)。TSAB與肌酐呈負相關(P<0.05)，與尿酸、GFR、Cys-C、β2-MG均呈正相關(P<0.05)。見表4～6。

表5 TRAB與腎功能指標的相關性

表6 TSAB與腎功能指標的相關性

3 討論

GD是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的一種頑固性疾病，會引起患者多種并發(fā)癥，對肝臟、腎臟、心臟等器官造成損傷。GFR是臨床工作中衡量腎功能的重要指標。在本研究中，甲亢組GFR水平高于對照組，且GFR與FT3、FT4呈正相關，與TSH呈負相關，與國內(nèi)外文獻[2-4]報道一致。這可能是甲亢患者處于高代謝狀態(tài)，腎臟血流量增多，導致GFR水平升高。

尿素與肌酐是臨床工作中評價腎功能的常用指標之一，可反映腎小球濾過功能，但靈敏度較差。既往有研究顯示，在甲狀腺功能亢進的大鼠中，某些酶和代謝物發(fā)生了變化，但肝臟合成尿素的能力無變化[5]。因此，甲亢是否會引起尿素水平變化，其機制尚未明確，且國內(nèi)外研究甚少，需進一步研究及確定。本研究結(jié)果顯示，甲亢組尿素水平高于對照組，但尿素與甲狀腺激素無明顯相關性。甲亢組肌酐水平低于對照組，且肌酐與FT3、FT4呈負相關，與TSH呈正相關。造成甲亢患者肌酐水平低于健康人的可能原因是：甲亢狀態(tài)時，患者的基礎代謝率升高，耗能增加，常會導致體質(zhì)量下降，肌肉含量降低[6]。因此，肌酐作為肌肉中的代謝產(chǎn)物，其水平會相應降低。另外，甲亢患者GFR升高，導致肌酐濾出增多，可能也是其水平降低的原因之一。

尿酸屬于嘌呤核苷酸循環(huán)的代謝產(chǎn)物，ATP在此代謝過程中會轉(zhuǎn)化為ADP、AMP，其中一部分AMP會分解為腺苷或IMP，最終形成尿酸[7]。正常狀態(tài)下，AMP的生成和分解速率可保持平衡，使人體內(nèi)尿酸水平維持正常，甲亢狀態(tài)下，AMP增多的原因有機體耗能增加，ATP消耗增多，使AMP生成增多；Ⅰ型纖維向Ⅱ型纖維轉(zhuǎn)化可以增強AMP脫氨酶的活性；甲亢患者肌肉中糖原含量低，ATP補充不足[8]。另外，甲亢患者尿酸水平的升高可能還與其排泄障礙有關：甲亢狀態(tài)下，基礎代謝率升高，代謝產(chǎn)物的增多導致腎臟負荷加重[9]，且甲狀腺激素增多可抑制腎小管排泄[10]，導致尿酸排泄量減少。本研究中，甲亢組尿酸水平高于對照組，且尿酸與FT3、FT4呈正相關，與TSH呈負相關，與既往研究結(jié)果一致。

Cys-C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，由有核細胞生成，其水平高低不受年齡、性別、身高、飲食習慣等影響。循環(huán)中的Cys-C幾乎全部經(jīng)腎小球濾過，且不被腎小管上皮細胞重吸收及分泌，是比肌酐等指標更能敏感地反映腎小球濾過功能的一種重要標志物。甲狀腺激素影響Cys-C生成的機制尚未完全明確。本研究中，甲亢組Cys-C水平高于對照組，且Cys-C與FT3、FT4呈正相關，與TSH呈負相關，出現(xiàn)上述情況可能的原因是甲亢時機體中的有核細胞代謝加快，使Cys-C生成增多[11]；心率增快，心輸出量增多，血管平滑肌組織的蛋白酶抑制劑Cys-C的表達可能有所變化[12]。

β2-MG是由淋巴細胞及有核細胞生成的一種血清蛋白質(zhì)，相對分子質(zhì)量較小，可經(jīng)腎小球濾過膜濾過，被腎小管重吸收，幾乎全部在腎小管內(nèi)被降解，因此，人體內(nèi)血清β2-MG的含量是恒定的。本研究結(jié)果中，甲亢組血清β2-MG水平高于對照組，相關性分析結(jié)果顯示β2-MG與FT3、FT4呈正相關，與TSH呈負相關。這提示甲亢狀態(tài)下，甲狀腺激素刺激淋巴細胞增生，會使血清β2-MG生成增多[13]；與此同時，GD患者的免疫系統(tǒng)紊亂，發(fā)生的抗原抗體反應會引起部分組織損傷，組織內(nèi)的有核細胞被破壞、溶解，β2-MG釋放入血液[14]，也會使血清β2-MG水平升高；肝臟可以合成β2-MG，過多的甲狀腺激素可產(chǎn)生肝毒性作用，導致肝功能受損，因此，GD患者肝功能損傷也可能是血清β2-MG增多的原因之一[15]。

GD是一種自身免疫性疾病，體液免疫和細胞免疫都參與了GD的發(fā)病過程。TRAB是GD的特征性抗體，包括TSAB和甲狀腺刺激阻斷性抗體(thyroid stimulating blocking antibody，TSBAB)，TSAB是GD的主要致病抗體，也與患者的預后密切相關。TPOAB和TGAB是一種破壞性抗體，是甲狀腺中自身免疫反應的標志，TPOAB、TGAB陽性常提示甲狀腺細胞受損，大多數(shù)GD患者存在TPOAB、TGAB陽性，若GD患者出現(xiàn)TPOAB、TGAB高滴度陽性則提示GD合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎可能。在本研究的相關性分析結(jié)果顯示：TPOAB與尿酸、β2-MG呈正相關，TGAB與β2-MG呈正相關，提示GD患者腎功能改變可能與甲狀腺內(nèi)淋巴細胞浸潤、甲狀腺細胞受到炎癥破壞也存在一定關系。TPOAB、TGAB與GFR亦均呈正相關，是否與甲狀腺細胞破壞造成甲狀腺激素釋放入血進一步加重甲亢導致GFR升高有關，或免疫方面原因，尚待進一步研究。TRAB與尿酸、GFR呈正相關，TSAB與尿酸、GFR、胱抑素C、β2-MG均呈正相關，可能與TSAB刺激甲狀腺分泌大量甲狀腺激素有關。TRAB、TSAB和TGAB均與肌酐呈負相關，可能與GFR升高有關。

目前有研究認為GD相關性腎病發(fā)生的可能機制是甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)和甲狀腺微粒體(thyromicrosome，TM)與其抗體結(jié)合，最終形成抗原抗體循環(huán)免疫復合物并沉積于腎小球基膜或系膜區(qū)；Tg和TM也可沉積于腎小球基膜外，與相應抗體發(fā)生反應，形成原位免疫復合物[16]，最終導致腎臟損傷。GD相關性腎病是由GD引起的腎臟病理狀態(tài)，目前國內(nèi)外的相關研究較少。有文獻報道GD相關性腎病的臨床表現(xiàn)以蛋白尿為主[16]。本研究中甲亢組患者尿蛋白均陰性，故對此方面未能進行深入研究。

綜上所述，GD患者的甲狀腺激素及甲狀腺自身抗體對其腎功能各項指標有影響，在臨床工作中除了監(jiān)測GD患者的血常規(guī)及肝功能，還應加強對其腎功能的監(jiān)測和觀察，以便早期發(fā)現(xiàn)腎功能異常，采取必要的針對性治療措施。