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        雷珠單抗治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫的短期療效觀察及影響因素分析

        2021-09-05 02:30:38張旭黃文志任國梁石峰高宗銀楊為中冷云霞
        關(guān)鍵詞:雷珠體腔黃斑

        張旭 黃文志 任國梁 石峰 高宗銀 楊為中 冷云霞

        廣州市第一人民醫(yī)院眼科 510180

        視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)是臨床上常見的視網(wǎng)膜血管性疾病,其發(fā)病率僅次于糖尿病導(dǎo)致的視網(wǎng)膜病變,流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)RVO的發(fā)病率為0.3%~2.1%[1-2],40歲以上的人群發(fā)病率為1%~2%[3-4],根據(jù)血管阻塞的部位不同,可以分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(CRVO)和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(BRVO)。RVO引起的并發(fā)癥較多,黃斑水腫(ME)是其常見的臨床表現(xiàn)之一,也是導(dǎo)致視力下降、視物變形甚至致盲的重要原因。研究表明,RVO后,由于視網(wǎng)膜局部缺血血氧,造成大量血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)釋放,該因子可以導(dǎo)致血管通透性增加,從而引發(fā)視網(wǎng)膜出血、滲出和水腫,也是ME發(fā)病的重要機(jī)制之一[5-7]。既往治療ME的方法包括格柵樣激光光凝、激素局部注射和玻璃體切割手術(shù)等治療方法,但這些治療方案視功能恢復(fù)有限,且容易引起眼底出血、視網(wǎng)膜脫離、黃斑損傷和白內(nèi)障、青光眼等相關(guān)并發(fā)癥。隨著抗VEGF藥物的問世,越來越多研究證實(shí),玻璃體腔注射抗VEGF的方法對(duì)緩解RVO引起的ME具有顯著的療效,且安全性高[8-12]。本研究就治療RVO引起ME的熱點(diǎn)藥物雷珠單抗進(jìn)一步研究,觀察短期治療效果,分析影響視力預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料 回顧性分析2020年1月至12月于廣州市第一人民醫(yī)院眼科診斷為RVO并接受玻璃體腔注射雷珠單抗患者的臨床資料。共39例(39眼,均為單眼發(fā)病)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者納入本研究中,其中男19例,女20例;年齡范圍為35~89歲,年齡(61.56±12.27)歲;病程范圍為2 d~10個(gè)月,病程1.35(0.50,2.00)個(gè)月;注射(2.67±0.93)針(1~5針)。術(shù)后隨訪時(shí)間范圍為1~6個(gè)月,隨訪(3.82±1.32)個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18歲;(2)因視物模糊、視力下降和(或)視物變形首次就診于醫(yī)院門診,經(jīng)裂隙顯微鏡下前置鏡、眼底照相、眼底血管熒光造影(FFA)和光學(xué)相干斷層掃描(OCT)檢查并確診為RVO引起的ME患者;(3)既往未行任何其他相關(guān)治療,隨訪期間在醫(yī)院接受玻璃體腔雷珠單抗注射治療,治療方式采用1+PRN(按需治療)方法,治療后能定期完成隨訪;(4)不伴有青光眼和其他眼底疾病,例如糖尿病視網(wǎng)膜病變、老年性黃斑變性,黃斑前膜、高度近視眼底病變、脈絡(luò)膜新生血管和視神經(jīng)病變等;(5)RVO病程不伴有虹膜新生血管、玻璃體出血等影響視功能的嚴(yán)重并發(fā)癥;(6)患者全程知情同意治療方案,病例臨床資料齊全。

        1.2 方法 所有患者入院后完善眼部和全身檢查,評(píng)估患者全身情況是否耐受手術(shù),排除手術(shù)禁忌證。術(shù)前3 d結(jié)膜囊滴左氧氟沙星滴眼液預(yù)防感染,1~2滴/次,4次/d。完善術(shù)前知情同意書簽署,手術(shù)前嚴(yán)格按照眼內(nèi)手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行常規(guī)沖洗結(jié)膜囊、消毒和鋪巾等,局部滴用鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉,聚維酮碘(50 g/L)結(jié)膜囊消毒90 s,消毒后生理鹽水沖洗結(jié)膜囊。用胰島素針頭于鼻上方或顳上方角膜緣后3.5~4.0 mm睫狀體平坦部向玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗(瑞士Novartis Pharma Schweiz AG,規(guī)格10 mg/ml,每瓶裝量0.2 ml,進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)S20130052)0.05 ml(0.5 mg),如術(shù)中發(fā)現(xiàn)眼壓升高需進(jìn)行前房穿刺術(shù),術(shù)畢結(jié)膜囊內(nèi)涂典必殊眼膏和氧氟沙星眼膏包眼。術(shù)后第1天常規(guī)換藥,檢測(cè)眼壓和前房反應(yīng)情況,術(shù)后1周左氧氟沙星滴眼液+妥布霉素滴眼液,每天4次滴術(shù)眼。每1次玻璃體腔注射術(shù)后1周、2周和1個(gè)月門診隨訪,監(jiān)測(cè)視力、眼壓和眼底情況,術(shù)后1個(gè)月根據(jù)視力和眼底情況判斷是否需要再次注射治療。如眼底血管熒光造影提示視網(wǎng)膜無灌注區(qū)形成,同時(shí)予以眼底激光光凝治療。

        1.3 觀察指標(biāo) 比較和分析所有患者術(shù)前和術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月時(shí)的最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度(CMT)的變化情況,視力采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表進(jìn)行檢查和記錄,CMT通過OCT檢查采集并測(cè)量所得,測(cè)量時(shí)由同一人進(jìn)行采集并測(cè)量,測(cè)量3次取平均值。記錄每個(gè)隨訪時(shí)間節(jié)點(diǎn)眼壓、結(jié)膜出血、前房反應(yīng)、眼內(nèi)炎、白內(nèi)障和視網(wǎng)膜脫離等情況。終末隨訪時(shí)BCVA提高≥2行定義為有效,對(duì)年齡、性別、病程、RVO類型、高血壓、高血糖、高血脂、基線BCVA和黃斑囊樣水腫、視網(wǎng)膜下液等因素是否影響視力有效提高進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用WPS對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總整理,再采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,符合正態(tài)分布的計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,治療前后視力和CMT數(shù)值采用配對(duì)t檢驗(yàn),如屬于偏態(tài)分布使用M(P25,P75)表示,采用秩和檢驗(yàn)。對(duì)影響終末隨訪時(shí)視力是否有效提高的危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素二分類logistic回歸分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié) 果

        2.1 BCVA和CMT術(shù)前基線BCVA為(0.18±0.16),術(shù)后1個(gè)月(39例)和3個(gè)月(30例)分別為(0.30±0.20)、(0.34±0.20),較基線BCVA有明顯提升(t=2.926、3.693,均P<0.001);術(shù)后3個(gè)月和術(shù)后1個(gè)月BCVA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.824,P>0.05)。術(shù)前基線CMT值為(474.67±244.86)μm,術(shù)后1個(gè)月(39例)和術(shù)后3個(gè)月(30例)分別為(252.46±93.51)μm、(229.07±121.22)μm,較基線CMT明顯降低(t=5.294、5.455,均P<0.001)。黃斑OCT提示術(shù)前黃斑視網(wǎng)膜增厚,部分病例可見囊樣水腫、神經(jīng)上皮下液和色素上皮下液形成,視網(wǎng)膜內(nèi)可見棉絨斑高信號(hào),治療后黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度降低,水腫減輕,囊腔樣水腫消失,脫離的視網(wǎng)膜可貼附于色素上皮層或脈絡(luò)膜,見圖1。

        圖1 1例典型視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者黃斑部光學(xué)相干斷層掃描檢查比較(A為治療前,B為治療后3個(gè)月)

        2.2 眼底照相和熒光造影情況 術(shù)前眼底照相可見靜脈阻塞區(qū)域血管迂曲、擴(kuò)張,部分可見視網(wǎng)膜出血、滲出灶和棉絨斑,CRVO常伴有視乳頭邊界不清,所有病例均累及黃斑區(qū),黃斑反光減弱或消失。治療后視乳頭邊界變清,血管迂曲、擴(kuò)張減輕。出血和滲出隨著隨訪時(shí)間和治療次數(shù)逐漸吸收。FFA提示術(shù)前充盈時(shí)間延長,出血區(qū)域見熒光遮蔽,血管壁可見熒光著色,造影后期可見熒光滲漏,累及黃斑區(qū),部分病例可見無灌注區(qū)形成和視網(wǎng)膜、視盤新生血管形成,經(jīng)過抗VEGF治療后視網(wǎng)膜血管充盈延遲減輕,熒光遮蔽減少,血管迂曲、擴(kuò)張緩解,熒光滲漏明顯減少,黃斑區(qū)熒光滲漏減輕或者消失,見圖2、3。

        圖2 1例典型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞患者治療前后對(duì)比(A為治療前眼底彩照,B為治療后1個(gè)月眼底彩照,C為治療前眼底血管熒光造影結(jié)果,D為治療后1個(gè)月眼底血管熒光造影結(jié)果)

        圖3 1例典型視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞患者治療前后對(duì)比(A為治療前眼底血管熒光造影結(jié)果,B為治療前眼底照相,C為治療后1個(gè)月眼底照相,D為治療后3個(gè)月眼底照相)

        2.3 并發(fā)癥情況 本研究中有1例患者術(shù)后1 d出現(xiàn)眼壓升高29.3 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),予以派立噻滴眼液滴眼,2次/d,3 d后眼壓降至正常范圍,其他患者均未發(fā)現(xiàn)眼壓升高的現(xiàn)象。所有患者術(shù)后均未出現(xiàn)結(jié)膜出血、前房反應(yīng)、眼內(nèi)炎、白內(nèi)障和視網(wǎng)膜脫離等眼部并發(fā)癥,無與玻璃體腔注射抗VEGF相關(guān)的全身性并發(fā)癥發(fā)生。

        2.4 危險(xiǎn)因素分析 終末隨訪時(shí)視力有效提升(BCVA提高≥2行)的多因素logistic回歸分析結(jié)果見表1,其中因變量Y賦值為:無效=0;有效=1。結(jié)果顯示,終末隨訪時(shí)視力有效提高與年齡、性別、RVO類型、病程、高血壓病史、糖尿病病史、高血脂病史、基線視力和是否伴有視網(wǎng)膜下液均無顯著相關(guān)性(P>0.05);而與伴有黃斑囊樣水腫呈顯著負(fù)相關(guān)(OR=0.037,95%CI:0.002~0.604,P<0.05);這說明本研究中黃斑囊樣水腫是術(shù)后視力有效提升的危險(xiǎn)因素,對(duì)于有黃斑囊樣水腫的患者,術(shù)后終末隨訪時(shí)視力可能存在無效提升。

        表1 影響30例RVO黃斑水腫患者視力有效提升的多因素logistic回歸分析結(jié)果

        3 討 論

        RVO繼發(fā)ME是視力下降的重要原因,ME的發(fā)病機(jī)制和病理過程非常復(fù)雜,目前尚無完整的研究結(jié)論明確其發(fā)病機(jī)制。目前主要有2種觀點(diǎn)解釋ME的發(fā)生原因:一種是機(jī)械學(xué)說,該學(xué)說認(rèn)為由于血管阻塞導(dǎo)致血管內(nèi)壓力升高,血液中的液體滲漏到臨近視網(wǎng)膜組織產(chǎn)生ME[13-14],另一種是炎性反應(yīng)學(xué)說,學(xué)說認(rèn)為血管內(nèi)皮受損后誘發(fā)視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)的慢性炎癥,炎癥介質(zhì)參與一系列復(fù)雜的炎性反應(yīng)過程,破壞了血-視網(wǎng)膜屏障最終導(dǎo)致ME[15]。

        當(dāng)視網(wǎng)膜組織局部和彌漫性缺血缺氧時(shí),可誘發(fā)VEGF上調(diào)[16-17]。一些研究表明,RVO繼發(fā)ME患者的玻璃體腔內(nèi)、房水中VEGF濃度較正常人高[6-7],說明VEGF在RVO繼發(fā)ME的發(fā)生及發(fā)展過程中扮演重要角色。在VEGF分子家族中,VEGF-A與ME發(fā)生密切相關(guān),當(dāng)它受體結(jié)合后,可以促進(jìn)新生血管形成,增加血管通透性,進(jìn)一步引起液體滲漏,誘發(fā)炎性反應(yīng)等[16]。

        雷珠單抗是一種人工改良的單克隆抗體,屬于第二代重組單克隆抗體,能通過與VEGF-A有效結(jié)合,抑制新生血管形成,改善血管通透性。目前主要用于濕性老年性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、高度近視和RVO引起的眼底病變治療,且治療效果顯著。雷珠單抗最早在2010年被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)應(yīng)用于RVO的ME治療,歐盟專家團(tuán)2011年開始推薦用于RVO的治療[18]。在RVO治療的研究中,一些研究表明雷珠單抗具有顯著的有效性,能短期內(nèi)迅速減輕黃斑部視網(wǎng)膜水腫,提高患者視力[10-12]。在以CMT和BCVA為主要隨訪指標(biāo)的2項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心的3期臨床研究中,表明注射雷珠單抗可有效提高視力和降低CMT[8-9]。本研究中術(shù)后1個(gè)月和3個(gè)月CMT較術(shù)前明顯降低,BCVA較術(shù)前明顯提升,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);這與既往研究類似。但在本研究中,所有患者采用1+PRN(按需)治療方式,注射次數(shù)1~5次不等,因此在術(shù)后3個(gè)月的隨訪中,共30例的CMT和BCVA較術(shù)后1個(gè)月(39例)無明顯改善,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

        玻璃體腔注射可以有效提高眼內(nèi)玻璃體腔藥物濃度,與結(jié)膜下注射、球旁注射和靜脈注射相比,藥物在玻璃體腔半衰期長、血液中濃度很低,可以有效降低VEGF藥物對(duì)眼部其他地方和全身的不良反應(yīng)。Ozkaya等[19]發(fā)現(xiàn)與注射地塞米松組相比,雷珠單抗注射組白內(nèi)障加重的比例明顯降低(5.7%比46.1%)。在既往的短期隨訪研究中,玻璃體藥物注射治療術(shù)后早期可出現(xiàn)結(jié)膜出血和一過性高眼壓等癥狀[20],在本研究中,1例患者術(shù)后發(fā)生高眼壓癥狀,經(jīng)過降眼壓治療后眼壓可控制在正常范圍。一些長期隨訪的研究也表明,玻璃體腔雷珠單抗注射治療后眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離和青光眼的發(fā)生可能性很低。這說明玻璃體腔注射雷珠單抗注射液具有比較高的安全性。

        視網(wǎng)膜光感受器的作用是將光信號(hào)轉(zhuǎn)換為電信號(hào),如果光感受器損傷,將嚴(yán)重影響視力預(yù)后。有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后視力預(yù)后與術(shù)前基線視力和視網(wǎng)膜外界膜(ELM)、橢圓體帶(EZ)和嵌合體帶(IZ)的完整性密切相關(guān)[21-23]。在本研究中,通過多因素回歸分析表明,視網(wǎng)膜內(nèi)的黃斑囊樣水腫是術(shù)后視力有效提升的危險(xiǎn)因素(P<0.05);而與患者年齡、性別、RVO類型、病程、高血壓病史、糖尿病病史、高血脂病史、基線視力和是否伴有視網(wǎng)膜下液均無顯著相關(guān)性(P>0.05)。既往基于OCT的研究發(fā)現(xiàn),RVO繼發(fā)ME的患者黃斑區(qū)光感受器形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,主要變現(xiàn)為視網(wǎng)膜外核層(ONL)、ELM、EZ和IZ完整性的破壞[24]。因此,對(duì)于伴有黃斑囊樣水腫的患者,術(shù)后視力提升恢復(fù)可能較無黃斑囊樣水腫的患者預(yù)后較差,需要及早預(yù)防和處理。由于本研究隨訪時(shí)間較短,對(duì)于視網(wǎng)膜下液是否影響視力提高并未發(fā)現(xiàn)顯著差異。

        總之,玻璃體腔注射雷珠單抗注射液治療RVO引起的ME短期療效顯著,能有效改善患者視功能,局部和全身不良反應(yīng)少,安全性高,值得推廣應(yīng)用。同時(shí),黃斑囊樣水腫可能是影響術(shù)后視力提升的重要危險(xiǎn)因素,需要及早預(yù)防黃斑囊樣水腫的形成,對(duì)于伴有黃斑囊樣水腫的患者,要及早治療,以免影響視功能恢復(fù)。由于本研究屬于回顧性研究,隨訪時(shí)間較短,病例樣本量較小,今后需要更多前瞻性和長期隨訪研究來關(guān)注該藥物對(duì)于RVO繼發(fā)ME的療效和安全性。

        利益沖突:作者已申明文章無相關(guān)利益沖突。

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