南方周末特約撰稿 海陽(yáng)

license-out給藥企帶來的不只是一筆豐厚的交易款，還意味著廣袤的海外市場(chǎng)。邁出這扇門的前提，是擁有質(zhì)量過硬的原研藥物?！∫曈X中國(guó)　?圖

★醫(yī)?？刭M(fèi)趨勢(shì)在未來幾年內(nèi)不會(huì)逆轉(zhuǎn)，集采也將繼續(xù)下去。“未來藥企做出原創(chuàng)新藥之后，不光要打開國(guó)內(nèi)的市場(chǎng)，也要走出國(guó)門，才能贏得更多的收入并打開更大的想象空間?！?/p>

“出?！北澈螅瑒?chuàng)新藥企往往需要開展難度更高的海外臨床試驗(yàn)，與跨國(guó)藥企巨頭比拼數(shù)據(jù)，還要直面外國(guó)藥審機(jī)關(guān)的審視。

“藥物研發(fā)最好的差異化是靶點(diǎn)不一樣。其次是靶點(diǎn)一樣，但是設(shè)計(jì)的藥物有不同之處，比現(xiàn)有藥物好。還有一類差異化是在臨床上設(shè)計(jì)不同，做不同的適應(yīng)證。最怕的是照抄照搬，留給這類藥物的市場(chǎng)以后會(huì)越來越小。”

中國(guó)創(chuàng)新藥正在獲得國(guó)際認(rèn)可，依據(jù)之一便是不斷創(chuàng)下新高的海外授權(quán)金額。

2021年8月初，榮昌生物發(fā)布公告稱，西雅圖基因（Seagen Inc.）將獲得榮昌生物ADC新藥維迪西妥單抗大部分海外市場(chǎng)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，并支付給榮昌生物2億美元首付款與24億美元的里程碑付款。

總計(jì)26億美元的成交價(jià)刷新了百濟(jì)神州于今年1月創(chuàng)下的國(guó)內(nèi)單品種海外授權(quán)交易（license-out）最高紀(jì)錄。

據(jù)南方周末不完全統(tǒng)計(jì)，2020年國(guó)內(nèi)藥企license-out項(xiàng)目數(shù)量從往年的個(gè)位數(shù)增加到了42個(gè)，2021年上半年的“出海”項(xiàng)目數(shù)也達(dá)到了14個(gè)。

license-out給藥企帶來的不只是一筆豐厚的交易款，還意味著廣袤的海外市場(chǎng)。邁出這扇門的前提，是擁有質(zhì)量過硬的原研藥物。2015年以來，受政策、人才、資本等利好因素影響，中國(guó)藥企研發(fā)實(shí)力突飛猛進(jìn)——從只能制備仿制藥、出口原料藥，到生產(chǎn)出fast-follow（針對(duì)得到驗(yàn)證的新靶點(diǎn)進(jìn)行快速跟進(jìn)的仿制）藥物，再到具備best-in- class（在同類藥物中療效最優(yōu)）、first-in-class（全球首創(chuàng)的治療某種疾病的新藥）能力。

美好之外，故事還有另一面。7月，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心已對(duì)藥品開發(fā)重復(fù)低效現(xiàn)象敲響警鐘。在同靶點(diǎn)藥物競(jìng)爭(zhēng)激烈、醫(yī)保談判壓價(jià)等多重因素影響下，進(jìn)軍海外市場(chǎng)被賦予更迫切的現(xiàn)實(shí)意義。

在下一次揚(yáng)帆啟航前，“出海”的創(chuàng)新藥企們?nèi)杂幸蓡柎狻?/p>

“出?！泵?/p>

不只榮昌生物，越來越多的藥企完成了“出?！碧幣恪?/p>

就在榮昌生物發(fā)布消息一周后，老牌藥企石藥集團(tuán)也公告稱達(dá)成了集團(tuán)歷史上首次原研創(chuàng)新藥的海外授權(quán)，作價(jià)6.4億美元。2020年，基石藥業(yè)、加科思等企業(yè)完成了首次license-out交易。信達(dá)生物、天境生物則不止一次交易。

中國(guó)創(chuàng)新藥首個(gè)license- out案例可追溯到2007年。當(dāng)時(shí)，微芯生物將其在研產(chǎn)品西達(dá)本胺在中國(guó)以外的全球開發(fā)權(quán)益以2800萬美元的價(jià)格授權(quán)給了美國(guó)HUYA公司。隨后二者共同向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）申請(qǐng)臨床研究，并獲批準(zhǔn)，該藥于2015年在美上市。

微芯生物之后，雖有一些藥企不時(shí)傳出海外授權(quán)消息，但成交量寥寥。鮮有人預(yù)見到，轉(zhuǎn)折點(diǎn)在2020年到來。

2020年9月，美國(guó)生物制藥公司艾伯維（AbbVie）與天境生物達(dá)成一項(xiàng)授權(quán)協(xié)議，艾伯維向天境生物支付2億美元預(yù)付款，用于在全球開發(fā)和銷售該公司的一款CD47單抗藥lemzoparlimab（TJC4）。天境生物將有資格獲得該項(xiàng)目最高可達(dá)17.4億美元的里程碑付款。

2021年1月，百濟(jì)神州宣布與諾華(Novartis)就抗PD-1抗體藥物替雷利珠單抗在多個(gè)國(guó)家的開發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化達(dá)成合作與授權(quán)協(xié)議，首付款6.5億美元，總交易金額超過22億美元，雙雙刷新紀(jì)錄。

南方周末統(tǒng)計(jì)相關(guān)案例發(fā)現(xiàn)，達(dá)成授權(quán)協(xié)議的藥物中，處在IND（臨床試驗(yàn)申請(qǐng)）或臨床階段的在研藥物仍是主流。最常見合作模式是，分別負(fù)責(zé)藥品在各自范圍內(nèi)的研究、開發(fā)、生產(chǎn)、商業(yè)化權(quán)利。

雖然首付款與里程碑付款（項(xiàng)目到達(dá)一定階段后按一定比例付款）各有高低，但許多l(xiāng)icense交易都囊括了銷售提成條款。關(guān)于抽成比例，最常見的措辭是“雙位數(shù)”。個(gè)別案例如華領(lǐng)醫(yī)藥與拜耳醫(yī)藥的合作提到將“在未來銷售額達(dá)到一定量級(jí)時(shí),對(duì)銷售收入分配比例進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整”。

從疾病領(lǐng)域來看，出海最多的藥物是腫瘤藥物，其次是免疫與新冠藥物。這些藥物登陸最多的市場(chǎng)是美國(guó)，歐盟、日韓以及“一帶一路”沿線國(guó)家等。

君實(shí)生物首席執(zhí)行官李寧博士告訴南方周末，美國(guó)是全球腫瘤藥物支出最高的國(guó)家，且近年來免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用量激增，醫(yī)療機(jī)構(gòu)和患者對(duì)于這類藥物的熟悉程度和認(rèn)可度較高?！耙虼藦拿庖咚幬锏氖袌?chǎng)規(guī)模和成熟度來看，美國(guó)都是首要選擇的市場(chǎng)。”此外也有開展海外臨床試驗(yàn)的考量，“加拿大和美國(guó)在藥物注冊(cè)方面有許多共通的政策要求，和中國(guó)一樣都是ICH（國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)）成員，數(shù)據(jù)互認(rèn)，通常都會(huì)一起（向藥監(jiān)部門）申請(qǐng)?！?/p>

超億美金成交價(jià)如何定？

根據(jù)醫(yī)療信息數(shù)據(jù)庫(kù)GBI Health統(tǒng)計(jì)，2020年中國(guó)排名前十的海外授權(quán)項(xiàng)目總金額為552.29億人民幣。而據(jù)南方周末不完全統(tǒng)計(jì)，2020年，至少四家企業(yè)披露的license-out交易總金額超過10億美元。2021年已公布“出海”項(xiàng)目，成交價(jià)大都超過1億美元。

百濟(jì)神州高級(jí)副總裁、全球研發(fā)負(fù)責(zé)人汪來對(duì)南方周末表示，li-cense交易的金額對(duì)藥企有著超乎財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)之外的價(jià)值，尤其首付款的高低更凸顯交易的含金量。他表示，首付款數(shù)字高，表示產(chǎn)品獲得的認(rèn)可度高，因?yàn)檫@筆款項(xiàng)是會(huì)隨著交易的達(dá)成立即兌現(xiàn)給企業(yè)的，企業(yè)可以利用款項(xiàng)展開更多新的布局，對(duì)后續(xù)企業(yè)的整體估值也有很好的助力。

李寧指出，license交易的最終定價(jià)會(huì)考慮是否First-in-class藥物、藥物的科學(xué)數(shù)據(jù)、潛在市場(chǎng)規(guī)模、盈利空間、未來定價(jià)等因素。

金杜律師事務(wù)所合伙人張逸瑞有著多年的license交易經(jīng)驗(yàn)。她告訴南方周末，一般而言，跨國(guó)藥企中負(fù)責(zé)license-in業(yè)務(wù)的商務(wù)拓展部門會(huì)自建模型，對(duì)藥物進(jìn)行評(píng)估，作為談判階段的參考標(biāo)準(zhǔn)。除此以外，談判人員的現(xiàn)場(chǎng)發(fā)揮無疑會(huì)左右結(jié)果。張逸瑞也見識(shí)過起初開價(jià)2億美元，最后成交價(jià)只有200萬美元的案例。

另一左右成交價(jià)格的因素是藥物的研發(fā)階段。一位關(guān)注醫(yī)療領(lǐng)域的券商分析師告訴南方周末，理論上，創(chuàng)新藥企手持藥物的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，甚至還未開展臨床，就能簽訂license-out協(xié)議。有時(shí)，這類協(xié)議中也會(huì)包含交易雙方合作開展臨床試驗(yàn)的條款。一般而言，在臨床階段走得越遠(yuǎn)，藥物最終的成交價(jià)格會(huì)越高。

對(duì)于希望躋身海外市場(chǎng)的中國(guó)藥企來說，授權(quán)協(xié)議的金額遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是唯一的關(guān)注點(diǎn)。

李寧指出，不同產(chǎn)品的出海路徑不一樣，授權(quán)企業(yè)的規(guī)模也不是越大越好。他以君實(shí)生物舉例，一些與跨國(guó)大藥企的合作會(huì)將產(chǎn)品在海外的臨床開發(fā)、生產(chǎn)和銷售權(quán)益都打包納入，而與Coherus的特瑞普利單抗項(xiàng)目合作則具有更強(qiáng)的項(xiàng)目互補(bǔ)性。雙方在授權(quán)區(qū)域進(jìn)行聯(lián)合開發(fā)，由Coherus全權(quán)負(fù)責(zé)商業(yè)化，發(fā)揮他們?cè)诒泵朗袌?chǎng)的渠道優(yōu)勢(shì)。

國(guó)內(nèi)市場(chǎng)已成紅海？

對(duì)生物科技（biotech）公司而言，這樣的發(fā)展路徑堪稱典型：科學(xué)家攜科研成果創(chuàng)業(yè)，依靠投資來搭建公司，持續(xù)投入研發(fā)。旗下的創(chuàng)新藥物獲批上市的那一天，就是回報(bào)之日。

然而，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥若想搶占國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，就繞不開醫(yī)保談判。8月18日，國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，譽(yù)衡藥業(yè)/藥明生物研發(fā)的賽帕利單抗注射液已進(jìn)入“在審批”狀態(tài)。這將是獲批上市的第六款國(guó)產(chǎn)PD-1。無怪乎恒瑞醫(yī)藥前董事長(zhǎng)周云曙在2020年底醫(yī)保談判前夕的閉門會(huì)議上發(fā)出感嘆：“現(xiàn)在整個(gè)PD-1都是囚徒困境?！?/p>

另一面，帶量采購(gòu)也讓經(jīng)營(yíng)仿制藥業(yè)務(wù)的藥企不好過。恒瑞醫(yī)藥就是一個(gè)典型的例子——8月19日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布的半年報(bào)呈現(xiàn)出傳統(tǒng)仿制藥銷售下滑與創(chuàng)新藥收入負(fù)增長(zhǎng)的困局，引發(fā)市場(chǎng)看空。

在這樣的市場(chǎng)環(huán)境下，“出海”之于創(chuàng)新藥企業(yè)有了更多的現(xiàn)實(shí)意義。

藍(lán)灣資本投資總監(jiān)丁朝陽(yáng)表示，醫(yī)?？刭M(fèi)趨勢(shì)在未來幾年內(nèi)不會(huì)逆轉(zhuǎn)，集采也將繼續(xù)下去?！拔磥硭幤笞龀鲈瓌?chuàng)新藥之后，不光要打開國(guó)內(nèi)的市場(chǎng)，也要走出國(guó)門，才能贏得更多的收入并打開更大的想象空間?！?/p>

一個(gè)好消息是，跨國(guó)藥企的商務(wù)拓展（BD）部門也傾向于用li-cense-in代替自研，搶占尖端市場(chǎng)。根據(jù)藥物信息數(shù)據(jù)庫(kù)Cortellis統(tǒng)計(jì)，自2019年起，美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的新藥中，有超過60%是經(jīng)過授權(quán)合作的交易。大型藥企（Big-pharma）擁有全球銷售網(wǎng)絡(luò)與運(yùn)營(yíng)經(jīng)驗(yàn)，生物科技公司則具有敏捷、快速?zèng)Q策的優(yōu)勢(shì)，雙方優(yōu)勢(shì)得以互補(bǔ)。

2021年7月，南方周末記者參加國(guó)家藥監(jiān)局組織的調(diào)研活動(dòng)中，榮昌生物總經(jīng)理房健民就表示，希望創(chuàng)新藥物得到醫(yī)保資金更多的傾斜，用國(guó)家投入資源的方式來解決藥物可及性問題，讓新藥研發(fā)進(jìn)入良性循環(huán)。

海外臨床風(fēng)險(xiǎn)

海外市場(chǎng)并非流淌著蜜與奶之地?！俺龊！北澈?，創(chuàng)新藥企往往需要開展難度更高的海外臨床試驗(yàn)，與跨國(guó)藥企巨頭比拼數(shù)據(jù)，還要直面外國(guó)藥審機(jī)關(guān)的審視。

2021年4月，康弘藥業(yè)發(fā)布公告稱，已停止公司康柏西普眼用注射液的全球多中心臨床試驗(yàn)。作為康弘藥業(yè)的拳頭產(chǎn)品，康柏西普的出海歷程開了個(gè)好頭，于2016年獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)開展III期臨床試驗(yàn)，直接跳過了I期與II期臨床，創(chuàng)下國(guó)內(nèi)藥企紀(jì)錄。

花費(fèi)5年，在全球搭建68個(gè)試驗(yàn)中心，卻以中止試驗(yàn)收?qǐng)??？岛胨帢I(yè)將原因歸咎于新冠肺炎疫情。公告稱，在各國(guó)趨于嚴(yán)格的管控措施下，大量受試者脫落、失訪、超窗，完全符合PANDA試驗(yàn)給藥方案的病例已逐步降低到不足入組病例的40%。此外，有一半受試者視力在注射后較基線變化等于甚至低于零，“這與試驗(yàn)藥物既往的臨床研究以及真實(shí)世界大量的使用經(jīng)驗(yàn)有很大差異”。

雖然擊碎康柏西普“出?！眽?mèng)想的是疫情帶來的不可控因素，但臨床III期試驗(yàn)本身就要求大量受試者的樣本量，投入大、周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高，對(duì)于謀求“出?！倍枰谌蚍秶_展多中心臨床試驗(yàn)的創(chuàng)新藥企而言，挑戰(zhàn)更大。

藥物治療作用確證階段，一般需要開展隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。對(duì)照對(duì)象往往采用市售陽(yáng)性藥物，如康弘藥業(yè)就選擇VEGF單抗中的佼佼者阿柏西普。這意味著，光購(gòu)買對(duì)比藥物就要耗費(fèi)大量資金。

汪來曾透露，公司為購(gòu)買AL-PINE頭對(duì)頭全球3期臨床試驗(yàn)中的對(duì)照藥物伊布替尼，就花費(fèi)了約一億美金?！伴_展全球3期研究是一項(xiàng)非常大的投入，其實(shí)對(duì)很多中國(guó)藥企而言這項(xiàng)投入是需要戰(zhàn)略眼光與自信的?！?/p>

國(guó)內(nèi)主流創(chuàng)新藥企中，百濟(jì)神州與恒瑞醫(yī)藥兩家在海外建設(shè)臨床中心，堅(jiān)持自主研發(fā)。大多數(shù)藥企則選擇將海外臨床委托給CRO（研發(fā)外包）企業(yè)。汪來表示，目前百濟(jì)神州在全球已有一支超過1700人的臨床開發(fā)團(tuán)隊(duì)。由于百濟(jì)神州的研發(fā)管線眾多，試驗(yàn)數(shù)量多，自行開展臨床試驗(yàn)不僅能大幅節(jié)省成本，且質(zhì)量和開發(fā)效率更有保障，也有利于百濟(jì)神州與試驗(yàn)所在地醫(yī)院的高效溝通。

如何提高海外臨床試驗(yàn)成功率？前述醫(yī)療領(lǐng)域券商分析師認(rèn)為，臨床數(shù)據(jù)結(jié)果和臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)具有強(qiáng)相關(guān)性，因此CRO企業(yè)主導(dǎo)臨床實(shí)驗(yàn)的人才比較關(guān)鍵，一般由首席醫(yī)學(xué)官擔(dān)任。對(duì)于自建平臺(tái)，他以百濟(jì)神州為例，一方面百濟(jì)神州的產(chǎn)品確實(shí)過硬，另一方面百濟(jì)神州的核心成員此前在海外藥企、高校任職，整個(gè)團(tuán)隊(duì)的國(guó)際化程度非常高，因此更能得到藥審機(jī)構(gòu)的青睞。

汪來則表示，國(guó)內(nèi)藥企開展大型的全球多中心3期臨床試驗(yàn)的例子并不多，這十分考驗(yàn)運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)的專業(yè)程度。無論是否采用CRO模式，藥企內(nèi)部都需要懂海外臨床的專業(yè)人士來把控全局。

差異化創(chuàng)新才能不被洗牌

2015年開始投資醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的丁朝陽(yáng)見證了大批人才歸國(guó)、資本一擁而上的景象。在他看來，前幾年創(chuàng)新藥受到不少投資機(jī)構(gòu)的誤導(dǎo)，許多投資機(jī)構(gòu)只打算賺一波快錢，待藥企產(chǎn)品通過二期臨床，估值上升后套現(xiàn)離場(chǎng)。因此，這些機(jī)構(gòu)在選擇投資標(biāo)的時(shí)候往往傾向于已經(jīng)得到驗(yàn)證的靶點(diǎn)的藥物，而這種投資邏輯又反向鼓勵(lì)藥企“扎堆”。如今擁擠不堪的PD-1賽道就是典型的例子。

2021年7月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心發(fā)布了《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》。其中提到，新藥研發(fā)應(yīng)以為患者提供更優(yōu)的治療選擇為最高目標(biāo)，當(dāng)選擇非最優(yōu)的治療作為對(duì)照時(shí)，即使臨床試驗(yàn)達(dá)到預(yù)設(shè)研究目標(biāo)，也無法說明試驗(yàn)藥物可滿足臨床中患者的實(shí)際需要，或無法證明該藥物對(duì)患者的價(jià)值。

在醫(yī)療行業(yè)許多人看來，這一部分內(nèi)容劍指新藥研發(fā)中的同質(zhì)化和偽創(chuàng)新現(xiàn)象。丁朝陽(yáng)注意到，上述文件發(fā)布后，一部分反應(yīng)敏捷的投資機(jī)構(gòu)已經(jīng)調(diào)整風(fēng)向，轉(zhuǎn)投原創(chuàng)新藥了。

汪來認(rèn)為，無論是在國(guó)內(nèi)還是國(guó)外發(fā)展，藥企都應(yīng)走一條差異化競(jìng)爭(zhēng)的道路?！八幬镅邪l(fā)最好的差異化是靶點(diǎn)不一樣。其次是靶點(diǎn)一樣，但是設(shè)計(jì)的藥物有不同之處，比現(xiàn)有藥物好。還有一類差異化是在臨床上設(shè)計(jì)不同，做不同的適應(yīng)證。最怕的是照抄照搬，留給這類藥物的市場(chǎng)以后會(huì)越來越小?！?/p>

榮昌生物也將差異化發(fā)展放在重要位置。8月18日，榮昌生物回復(fù)南方周末稱，做企業(yè)，就是有的人看眼前，有的人看長(zhǎng)遠(yuǎn)。榮昌生物的競(jìng)爭(zhēng)戰(zhàn)略里最重要的東西就是要差異化，要建立自己獨(dú)特的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

對(duì)于已經(jīng)在PD-1、HER2等擁擠跑道上騎虎難下的藥企，汪來指出，“今后每家藥企都應(yīng)該去琢磨一下自己有什么樣的技術(shù)平臺(tái)，立足科學(xué)展開自己獨(dú)具競(jìng)爭(zhēng)力的研發(fā)布局。”

（南方周末記者黃思卓對(duì)本文亦有貢獻(xiàn)）