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        甘氨熊(鵝)去氧膽酸的制備工藝

        2021-09-01 12:46:00李長任黃晴菲王啟衛(wèi)
        合成化學 2021年8期
        關鍵詞:甘氨酸膽酸中間體

        魏 霞, 韓 潔, 陳 娟, 李長任, 黃晴菲*, 張 燕*, 王啟衛(wèi),*

        (1. 中國科學院 成都有機化學研究所,四川 成都 610041; 2. 中國科學院大學,北京 100049,

        膽酸是一類人體內(nèi)源性親水性膽汁酸,可有效治療原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、病毒性肝炎等多種膽汁淤積性疾病[1]。人體內(nèi)的甘氨膽酸分泌的少部分膽汁酸是通過BA-CoA氨基酸N-?;皋D移酶(BAAT)與甘氨酸結合而成的,來源有限[2]。膽汁酸代謝異常會加速肝臟損傷、炎癥和NAFLD病情進展[3]。近年來,關于膽汁酸代謝產(chǎn)物甘氨鵝去氧膽酸和甘氨熊去氧膽酸的研究越來越受到關注[4-5]。

        目前,甘氨膽酸的合成方法主要集中在使用不同的活化方法活化膽酸羧基,然后與甘氨酸反應。Cortese等[6]使用肼活化膽酸酯得到活性中間體,低溫下進一步制備疊氮膽酸中間體,該中間體再與甘氨酸反應得到相應的甘氨膽酸。龔啟明等[1]等報道了以熊去氧膽酸為原料,與氯甲酸乙酯反應形成混酐,再與甘氨酸乙酯反應得到甘氨熊去氧膽酸乙酯,最后在堿性條件下水解得到甘氨熊去氧膽酸。葉俊等[7]報道了以氯甲酸乙酯作為活化試劑,膽酸經(jīng)過活化后與甘氨酸反應得到甘氨膽酸。李慶勇等[8]報道了利用N-羥基琥珀酸亞胺活化膽酸羧基形成活性中間體,并進一步與甘氨酸反應得到目標產(chǎn)物甘氨膽酸。Dayal等[9]使用2-乙氧基-1-乙氧碳?;?1,2-二氫喹啉(EEDQ)作縮合劑,在微波輔助下合成了一系列甘氨膽酸酯的衍生物。

        近年來,基于2-氯咪唑鹽結構的縮合劑(Chart 1)在酰胺鍵形成反應中的應用研究越來越受到關注[10-11]。在前期工作中,本課題組對常見基于氮雜環(huán)卡賓前體結構的縮合劑進行了研究,發(fā)現(xiàn)2-氯代咪唑鹽可應用于酰胺鍵的高效構建,并適用于肽類化合物的合成[12]。

        Chart 1

        本文以一種包含氮雜環(huán)卡賓NHC前體結構的2-氯-1,3-二(2,4,6-三甲基苯基)咪唑鹽酸鹽(IMesCl-Cl, Chart 1)作縮合劑,應用于甘氨熊(鵝)去氧膽酸的制備中,開發(fā)了一種高效的甘氨熊(鵝)去氧膽酸的制備方法(Scheme 1),總收率超過83%,產(chǎn)物結構經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)確證。

        Scheme 1

        Scheme 2

        1 實驗部分

        1.1 儀器與試劑

        Polarimeter 341型自動旋光儀;Bruker Avance-300 MHz型核磁共振儀(Chloroform-d和DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標);Bruker LC-QTOF型高分辨質譜儀。

        所用試劑均為分析純。

        1.2 合成

        (1)2a的合成

        (2)2b的合成

        (3)3a的合成

        (4)3b的合成

        2 結果與討論

        2.1 合成

        在一鍋法合成2a的過程中,在前期工作[12]的基礎上,對反應條件進行了篩選。對溶劑、溫度以及反應物當量進行了考察,結果見表1~表2。首先考察了溶劑對反應的影響(表略)。由分析可知,反應可在大多數(shù)常用非質子性溶劑中進行,具有較好的普適性,收率超過94%。反應在乙醇中效果較差,猜測是由于質子性溶劑抑制了反應中間體的形成,使得后續(xù)親核反應不能順利進行。

        表 1 反應物當量的篩選

        表 2 反應時間的篩選

        表1為反應物比例的篩選結果。由表1可知,當熊去氧膽酸、縮合劑IMesCl-Cl、甘氨酸乙酯鹽酸鹽的當量比為1/2.5/2.5時,能夠以超過99%的收率得到化合物2a。當熊去氧膽酸、縮合劑IMesCl-Cl、甘氨酸乙酯鹽酸鹽的當量比為1/2/2時,能夠以96%的收率得到化合物2a。

        表2為反應時間對反應的影響。由表2可見,反應6 h時,收率可達87%。反應時間延長,收率逐漸升高,反應時間為7 h時反應完全。

        2.2 反應機理[12-15]

        根據(jù)文獻和反應情況,推測反應機理見Scheme 2:首先,膽酸(I)作為親核試劑進攻縮合試劑IMesCl-Cl與氯原子相連的碳原子,在脫去一分子HCl后形成活性酯中間體(II),該中間體進一步受到另一分子胺的親核進攻,得到目標酰胺化合物(III)和副產(chǎn)物脲(IV)。

        采用“一鍋法”,在IMesCl-Cl縮合劑的作用下,熊(鵝)去氧膽酸與甘氨酸乙酯鹽酸鹽反應得到甘氨熊(鵝)去氧膽酸乙酯,并經(jīng)過簡單的水解反應以較高的收率得到目標產(chǎn)物甘氨熊去氧膽酸和甘氨鵝去氧膽酸。該反應條件溫和、溶劑普適性好、收率較高,具有較高的實用性和參考價值。

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