甘慶，唐勇

(成都市第二人民醫(yī)院急診科，四川 成都 610000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)為呼吸道慢性非特異性炎癥，隨病程進(jìn)展可導(dǎo)致進(jìn)行性呼吸道氣流受限和肺功能障礙，引起呼吸衰竭[1]。COPD患者發(fā)生呼吸衰竭的主要原因包括機(jī)體缺氧、慢性炎癥及營(yíng)養(yǎng)不良等，多種炎癥細(xì)胞和介質(zhì)在其中發(fā)揮著重要作用[2]。高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1，HMGB1)是廣泛分布于真核細(xì)胞的非組蛋白，通過(guò)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和翻譯發(fā)揮多種生物學(xué)功能[3]。HMGB1介導(dǎo)的炎癥信號(hào)通路可參與COPD患者病情進(jìn)展并增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[4]。白細(xì)胞介素27(interleukin-27，IL-27)為IL-6/IL-12家族成員，具有促炎和抗炎雙重調(diào)節(jié)作用，在COPD患者中其表達(dá)水平可明顯升高并影響疾病進(jìn)展[5]。本研究擬探討HMGB1和IL-27在COPD合并呼吸衰竭患者中的表達(dá)水平及其與預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2020年6月成都市第二人民醫(yī)院收治的102例COPD合并呼吸衰竭患者為研究對(duì)象(COPD合并呼衰組)進(jìn)行橫斷面研究。其中男性53例，女性49例；年齡47～82歲，平均(67.04±9.15)歲；體重指數(shù)(BMI)平均(23.19±3.46)kg/m2；COPD病程平均(12.76±3.05)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合COPD臨床診斷[8]；(2)靜息狀態(tài)下動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)<60 mmHg，伴或不伴動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)>50 mmHg；(3)患者意識(shí)清醒并能配合完成相關(guān)檢查；(4)患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴紅斑狼瘡等系統(tǒng)性疾?。?2)伴心腎等重要器官功能不全；(3)伴感染、腫瘤或結(jié)核等其它肺部疾??；(4)伴呼吸系統(tǒng)手術(shù)或外傷病史；(5)伴精神疾病或認(rèn)知功能障礙；(6)伴其它影響患者預(yù)后的病變。另選取同期100例COPD患者(COPD組)和100名健康體檢者(健康對(duì)照組)進(jìn)行對(duì)照研究，其中COPD患者納入和排除標(biāo)準(zhǔn)同前，并排除合并呼吸衰竭者。

1.2 研究方法

采用Cobasb 123型全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x(瑞士羅氏公司)檢測(cè)PaO2和PaCO2。采集三組晨起空腹肘靜脈血5 mL，室溫靜置20 min后以3 000 rpm離心10 min，并取上清液冷凍保存。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)法(美國(guó)R&D公司)檢測(cè)HMGB1和IL-27水平，比較三組各項(xiàng)檢查結(jié)果。COPD患者按《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[6]給予化痰、吸氧以及抗感染等對(duì)癥支持治療。隨訪COPD合并呼吸衰竭患者28 d死亡率，并根據(jù)結(jié)果將患者分為存活組和死亡組進(jìn)行對(duì)比分析；比較兩組血清HMGB1和IL-27水平，分析其與患者動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)的相關(guān)性；同時(shí)探討兩者對(duì)COPD合并呼吸衰竭患者28 d死亡率的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用了SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料，多組間比較采用單因素方差分析，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，采用Pearson積差進(jìn)行相關(guān)性分析，作受試者工作特征曲線(ROC)并計(jì)算曲線下面積(AUC)分析血清HMGB1和IL-27水平對(duì)COPD合并呼吸衰竭預(yù)后診斷價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床基本資料比較

三組性別、年齡、BMI及個(gè)人史等基本資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 三組臨床基本資料比較

2.2 三組血清檢測(cè)結(jié)果比較

三組血清HMGB1、IL-27和CRP水平及外周血單核細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；COPD合并呼衰組和COPD組HMGB1、IL-27和CRP及外周血單核細(xì)胞計(jì)數(shù)高于對(duì)照組，且COPD合并呼衰組高于COPD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 三組血清檢測(cè)結(jié)果比較

2.3 COPD合并呼衰組患者存活組和死亡組的各項(xiàng)檢查結(jié)果比較

COPD合并呼吸衰竭組患者28 d死亡29例(28.43%)，死亡組PaO2低于存活組，但PaCO2和血清HMGB1、IL-27和CRP水平及外周血單核細(xì)胞計(jì)數(shù)高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 COPD合并呼吸衰竭組患者存活組和死亡組各項(xiàng)檢查結(jié)果比較

2.4 HMGB1和IL-27與動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)的相關(guān)性分析

COPD合并呼吸衰竭患者血清HMGB1和IL-27水平與PaO2呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 血清HMGB1和IL-27水平與動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)的相關(guān)性分析

2.5 HMGB1和IL-27對(duì)COPD合并呼吸衰竭患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

HMGB1、IL-27及兩者聯(lián)合診斷預(yù)測(cè)COPD合并呼吸衰竭患者28 d死亡率的AUC分別為0.776、0.787和0.863，靈敏度分別為63.01%、45.21%和64.38%，特異度分別為86.21%、96.55%和96.55%。見(jiàn)表5。

表5 HMGB1和IL-27對(duì)COPD合并呼吸衰竭患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

3 討論

呼吸衰竭是COPD常見(jiàn)并發(fā)癥，可導(dǎo)致患者病情迅速惡化，治療難度增加且病死率明顯升高，既往研究[7]認(rèn)為，COPD的發(fā)生與長(zhǎng)期慢性炎癥引起的氣道重塑緊密相關(guān)。HMGB1是對(duì)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和損傷修復(fù)均具有廣泛調(diào)節(jié)作用的晚期細(xì)胞因子，由單核細(xì)胞等在接受刺激后約16～20 h釋放或自凋亡細(xì)胞中被動(dòng)釋放，在血液中可持續(xù)存在1～3 d，可參與調(diào)解機(jī)體免疫和炎癥，啟動(dòng)和維持炎癥反應(yīng)瀑布式級(jí)聯(lián)放大，故檢測(cè)血清HMGB1對(duì)評(píng)估炎癥水平有較良好的參考價(jià)值。IL-27是主要表達(dá)于樹(shù)突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的異源二聚體，包括EBI3和gp130兩類亞基，通過(guò)調(diào)節(jié)Th淋巴細(xì)胞增殖和炎癥介質(zhì)分泌來(lái)調(diào)控機(jī)體的炎癥反應(yīng)，以減輕炎癥引起的組織損傷[8]。本研究中，COPD患者血清HMGB1、IL-27和CRP水平及外周血單核細(xì)胞計(jì)數(shù)較健康對(duì)照組升高，且COPD合并呼吸衰竭患者中上述指標(biāo)的表達(dá)水平進(jìn)一步升高，可見(jiàn)隨著COPD患者病情進(jìn)展，單核細(xì)胞大量增殖并活化，促進(jìn)HMGB1和IL-27表達(dá)并加重炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)級(jí)聯(lián)放大導(dǎo)致氣道重塑是COPD疾病進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其中HMGB1通常在感染和炎癥條件下釋放，與晚期的糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)和Toll樣受體(Toll-like receptors，TRLs)結(jié)合，啟動(dòng)下游ERK/MAPK、MyD88/NF-κB及syk/PI3K信號(hào)通路，與IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子α(TNF-α)等多種炎癥因子形成正反饋環(huán)路并促進(jìn)肺泡內(nèi)炎癥介質(zhì)聚集，放大炎癥效應(yīng)，引起氣道平滑肌增生和纖維化，導(dǎo)致呼吸功能逐漸減退和呼吸衰竭發(fā)生[9-10]。

COPD合并呼吸衰竭患者因肺通氣或換氣功能障礙，可導(dǎo)致缺氧和代謝障礙，嚴(yán)重者可誘發(fā)微循環(huán)障礙和酸中毒，從而造成患者預(yù)后不良[11]。本研究隨訪結(jié)果顯示，102例COPD合并呼吸衰竭患者28 d死亡29例，死亡率為28.43%，較李文文等[12]報(bào)道的住院死亡率高，可能與本研究隨訪時(shí)間更長(zhǎng)有關(guān)。同時(shí)，本研究顯示，死亡組PaO2低于存活組，而PaCO2和血清HMGB1、IL-27和CRP水平及外周血單核細(xì)胞計(jì)數(shù)卻高于存活組，表明死亡患者肺功能相對(duì)更差并導(dǎo)致機(jī)體缺氧和二氧化碳潴留，其中單核細(xì)胞活化以及HMGB1、IL-27表達(dá)水平升高可能發(fā)揮著重要作用。Pearson積差系數(shù)分析顯示COPD合并呼吸衰竭患者血清HMGB1和IL-27水平與PaO2呈負(fù)相關(guān)，可見(jiàn)COPD合并呼吸衰竭患者肺功能隨著HMGB1和IL-27表達(dá)水平增加而減退，因此，對(duì)重癥患者常規(guī)檢測(cè)肺功能的難度較大，可嘗試采用HMGB1和IL-27等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行替代。本研究中HMGB1和IL-27預(yù)測(cè)COPD合并呼吸衰竭患者28 d死亡率的AUC分別為0.776和0.787，靈敏度分別為63.01%和45.21%，特異度分別為86.21%和96.55%，靈敏度相對(duì)偏低但特異度較高，對(duì)排除患者死亡風(fēng)險(xiǎn)具有良好的參考價(jià)值。由于HMGB1和IL-27在促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生中的作用機(jī)制不同，本研究將兩者聯(lián)合進(jìn)行預(yù)測(cè)，結(jié)果顯示AUC為0.863，靈敏度為64.38%，特異度為96.55%，其中靈敏度較單獨(dú)檢測(cè)有所提升，但仍難以滿足臨床診斷需求。因此，后續(xù)研究中還需要積極探尋更多實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)估，以為早發(fā)現(xiàn)高死亡風(fēng)險(xiǎn)患者并進(jìn)行干預(yù)。

綜上，HMGB1和IL-27可通過(guò)調(diào)節(jié)肺部炎癥反應(yīng)影響COPD合并呼吸衰竭患者病情進(jìn)展和預(yù)后，但僅依據(jù)血清HMGB1和IL-27水平判斷患者預(yù)后還存在不足，后續(xù)仍需尋求更多的指標(biāo)以進(jìn)行綜合評(píng)估。