陳宇航 葉石保 王志文

盡管隨著生物和小分子治療方法的出現(xiàn),在RA 的治療方面有了更多的藥物選擇,但是數(shù)據(jù)顯示目前大約只有1/3左右的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)患者的疾病活動(dòng)得到充分控制。從1984 年Weinblatt等人首次發(fā)表甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)治療RA 療效的研究以來的將近40 年里,MTX 一直被認(rèn)為是一種有效且耐受性良好的人工合成的疾病修飾抗風(fēng)濕藥物,在RA 的治療中起著重要作用［1］。然而,單用MTX 有時(shí)并不能完全緩解患者的臨床癥狀,或僅取得非常有限的治療效果［2］。當(dāng)使用MTX 單藥治療RA 療效不佳時(shí),國(guó)內(nèi)外指南均推薦聯(lián)合應(yīng)用疾病修飾抗風(fēng)濕藥物［3］。因此為了避免使用昂貴的生物制劑,許多國(guó)家都迫切需要一種高療效、低毒的MTX 聯(lián)合療法?；谛滦涂癸L(fēng)濕藥物來氟米特(leflunomide,LEF)在RA 治療上所呈現(xiàn)的良好臨床療效,LEF 聯(lián)合MTX 成為了目前全球范圍內(nèi)最廣泛應(yīng)用的RA 治療方案［4,5］。本研究從臨床癥狀、炎癥水平、不良反應(yīng)等多方面來探討LEF 聯(lián)合MTX 治療活動(dòng)性RA 的臨床效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年1 月～2020 年8 月在本院確診的156 例活動(dòng)性RA 患者,隨機(jī)分為對(duì)照組和聯(lián)合組,各78 例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。診斷標(biāo)準(zhǔn)：晨僵時(shí)間>30 min,關(guān)節(jié)腫脹>3 個(gè),關(guān)節(jié)壓痛>5 個(gè),血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)>30 mm/h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有明顯的心臟、肝臟、腎臟功能異常者；②合并有感染、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病者；③對(duì)MTX 或LEF過敏者。

表1 兩組一般資料比較［n(%),］

表1 兩組一般資料比較［n(%),］

注：兩組比較,P>0.05

1.2 方法 兩組患者均給予MTX(通化茂祥制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H22022674)10 mg,1 次/周。聯(lián)合組同時(shí)口服LEF(蘇州長(zhǎng)征-欣凱制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20060034)25 mg,2 次/d。療程共24 周。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄兩組患者治療前后的關(guān)節(jié)癥狀表現(xiàn),包括關(guān)節(jié)壓痛、腫脹以及晨僵持續(xù)時(shí)間等相關(guān)數(shù)據(jù)；檢測(cè)和記錄兩組患者治療前后的炎性指標(biāo),如超敏C 反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)和ESR 的變化；記錄和比較兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床癥狀改善情況比較 治療前,兩組晨僵持續(xù)時(shí)間、關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)腫脹比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后,兩組晨僵持續(xù)時(shí)間、關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)腫脹均較治療前改善,且聯(lián)合組晨僵持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組,關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)腫脹少于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床癥狀改善情況比較()

表2 兩組臨床癥狀改善情況比較()

注：與本組治療前比較,aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較,bP<0.05

2.2 兩組炎癥情況比較 治療前,兩組hs-CRP、ESR水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后,兩組hs-CRP、ESR 水平均明顯下降,且聯(lián)合組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組炎癥情況比較()

表3 兩組炎癥情況比較()

注：與本組治療前比較,aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較,bP<0.05

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%),%］

3 討論

RA 是一種臨床常見的自身免疫性疾病,主要以周圍關(guān)節(jié)受累為主,其常見臨床癥狀包括晨僵、關(guān)節(jié)腫痛,如未有效治療則后期可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形,甚至喪失功能,對(duì)患者的日常生活和工作造成嚴(yán)重影響。目前在RA 的治療過程中,一方面需要緩解患者的關(guān)節(jié)腫痛、晨僵等臨床癥狀,另一方面則需要盡可能地保護(hù)關(guān)節(jié)功能,避免關(guān)節(jié)畸形,減少殘障［6］。然而,數(shù)據(jù)顯示在全球范圍內(nèi)RA 疾病活動(dòng)的充分控制只是在大約1/3 的患者身上得以實(shí)現(xiàn),這些患者使用人工合成的疾病修飾抗風(fēng)濕藥物,包括MTX、LEF、羥氯喹和柳氮磺胺吡啶等作為單藥治療或聯(lián)合治療［7］。近年來,大量證據(jù)表明早期使用人工合成的疾病修飾抗風(fēng)濕藥物治療RA,可明顯減輕關(guān)節(jié)發(fā)生侵蝕、損傷風(fēng)險(xiǎn)［8］。MTX 是一種葉酸還原酶抑制劑,在用于RA 治療的劑量下對(duì)T 細(xì)胞增殖幾乎沒有影響,但可以強(qiáng)烈抑制細(xì)胞DNA 合成并促進(jìn)腺苷的釋放,起到抑制淋巴細(xì)胞增殖、限制炎癥發(fā)展、減緩關(guān)節(jié)破壞的作用［9］。此外,T 細(xì)胞不僅參與細(xì)胞免疫,同時(shí)參與遲發(fā)性超敏反應(yīng),兩者均在RA 患者的關(guān)節(jié)組織損傷中起促進(jìn)作用。因此有絲分裂原誘導(dǎo)的T 細(xì)胞增殖被認(rèn)為是RA 病理發(fā)生的關(guān)鍵步驟,而這一過程需要嘧啶的參與。研究發(fā)現(xiàn)LEF 可以通過其活性代謝物來抑制二氫乳酸鹽脫氫酶來終止嘧啶的從頭合成途徑,繼而抑制機(jī)體釋放白細(xì)胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等致炎細(xì)胞因子。這兩種人工合成的疾病修飾抗風(fēng)濕藥物具有不同的作用模式,國(guó)內(nèi)外已有多量研究證實(shí)［10-14］,MTX 與LEF 聯(lián)合治療RA,可以起到協(xié)同作用,改善RA 患者臨床癥狀和炎癥水平。然而,Akker 等［15］的一項(xiàng)包括2975 名RA 患者的多中心、觀察性、橫斷面、回顧性安全性研究報(bào)告,提示與MTX 單藥治療對(duì)比,LEF 與MTX 聯(lián)合治療方案雖然可以明顯提高療效,但同時(shí)也可增加胃腸道不良事件和肝毒性的風(fēng)險(xiǎn),LEF+MTX 聯(lián)合組19%的患者出現(xiàn)肝功能異常,這高于MTX 單藥治療組12%的患者出現(xiàn)類似情況。本研究的結(jié)果顯示,治療后,兩組晨僵持續(xù)時(shí)間、關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)腫脹均較治療前改善,且聯(lián)合組晨僵持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組,關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)腫脹少于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后,兩組hs-CRP、ESR 水平均明顯下降,且聯(lián)合組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組不良反應(yīng)情況發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述,在活動(dòng)性RA 的治療上,LEF 聯(lián)合MTX方案能更好地改善活動(dòng)性RA 患者的關(guān)節(jié)癥狀及炎性反應(yīng),其臨床療效優(yōu)于MTX 單藥方案,且不會(huì)明顯增加不良反應(yīng),值得臨床推廣應(yīng)用。