文 張婷 副主任醫(yī)師（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 肝病中心）

到目前為止，我國臨床應(yīng)用的核苷(酸)類藥物有拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替諾福韋酯五種。在治療中，哪些藥物應(yīng)作為首選呢？

在2015年版《中國慢性乙型肝炎防治指南》中，將口服抗病毒藥物中的恩替卡韋和替諾福韋酯作為“初始治療患者的優(yōu)先選擇藥物”進(jìn)行推薦。這與歐州肝病學(xué)會ESAL和美國AASLD乙型肝炎防治指南中的抗病毒治療應(yīng)首選“一線抗病毒藥物”開始治療是同一個概念。慢性乙型肝炎患者有明確開始進(jìn)行抗病毒治療指證時，應(yīng)該首先考慮恩替卡韋或替諾福韋酯進(jìn)行抗病毒治療，而不應(yīng)該再選擇拉米夫定、阿德福韋酯或替比夫定這些二線抗病毒治療藥物。為什么會出現(xiàn)這樣的變化，且聽以下的詳細(xì)分析。

之所以提出“一線藥物”的概念，是從抗病毒治療的長期性著眼，在評估了藥物的療效和耐藥變異發(fā)生率及藥物的安全性后作出的科學(xué)選擇。

慢性乙型肝炎患者體內(nèi)，乙肝病毒處于時時被免疫系統(tǒng)清除，又不斷復(fù)制的動態(tài)狀態(tài)，核苷(酸)類似物是通過抑制或破壞乙肝病毒核苷酸鏈中的特定部位，而起到抑制病毒的作用，但并不能將病毒完全清除。因此，現(xiàn)今抗病毒治療的目標(biāo)也只能設(shè)定為：通過長期服用有效的抗病毒藥物，最大限度的抑制乙肝病毒復(fù)制，從而減少肝臟炎癥活動和纖維化進(jìn)展，減少肝硬化肝癌的發(fā)生，最終達(dá)到延年益壽、提高生活質(zhì)量的目標(biāo)。為了達(dá)到這一目標(biāo)，就必須長期服用口服抗病毒藥物維持治療。長期服藥的情況下，我們必然就關(guān)注藥物的療效和病毒耐藥變異的問題及安全性。

乙型肝炎病毒在復(fù)制過程中，會通過部分核苷酸變異來逃避機(jī)體免疫和藥物壓力，即產(chǎn)生“基因?qū)W耐藥”，此時無臨床癥狀，難以發(fā)現(xiàn)。只有當(dāng)耐藥的乙肝病毒增加到一定數(shù)量，才能通過現(xiàn)有的HBV DNA檢測技術(shù)發(fā)現(xiàn)。隨著耐藥病毒數(shù)量的逐漸增加，就會有許多病人出現(xiàn)肝炎發(fā)作。早期僅僅表現(xiàn)為肝功能檢查時的轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高，這就是“病毒學(xué)耐藥”、“生化學(xué)突破”。如果沒有及時行病毒定量（HBV DNA）檢測、肝功能檢查，隨著肝炎的逐漸加重，就會有小部分病人進(jìn)展為嚴(yán)重肝炎狀態(tài)，甚至出現(xiàn)肝衰竭而危及生命。所以，在初始治療時，選擇強(qiáng)效、耐藥變異率較低及安全性良好的藥物，是防止耐藥變異及出現(xiàn)不良反應(yīng)的最有效措施。

由此可見，理想的治療藥物第一個特點，應(yīng)該是擁有快速抑制病毒，減少復(fù)制發(fā)生，可以在用藥后短時間內(nèi)達(dá)到HBV DNA陰轉(zhuǎn)，而后長期維持這種狀態(tài)。在現(xiàn)有的5種治療慢性乙型肝炎的藥物中，替諾福韋酯和恩替卡韋起效較快，治療48周時，替諾福韋酯在HBeAg陽性和陰性患者中，病毒轉(zhuǎn)陰率分別為76%和93%；恩替卡韋分別為67%和90%。而其他三種藥物明顯低于上述水平。隨治療時間延長,病毒耐藥突變的發(fā)生率也逐漸升高?，F(xiàn)有研究表明：拉米夫定第1、2、3、4年耐藥變異發(fā)生率分別為14%、38%、49%和66%；替比夫定略優(yōu)于拉米夫定，但總體耐藥率仍很高。阿德福韋酯第1、2、3、5年耐藥率分別為0%、1.6%、3.1%和29%；恩替卡韋5年累計耐藥率1.2%；替諾福韋酯治療8年未檢測到相關(guān)耐藥。恩替卡韋和替諾福韋酯在抗病毒效果上的優(yōu)良表現(xiàn)，以及耐藥變異發(fā)生率極低這兩個特點，被稱為“強(qiáng)效”、“高耐藥基因屏障”藥物，使得它們成為了全球乙型肝炎診療指南中的一線推薦藥物。初始選擇恩替卡韋和替諾福韋酯治療，可以讓患者體內(nèi)病毒水平達(dá)到最大限度的抑制，從而減少甚至避免耐藥發(fā)生，而其他藥物難以達(dá)到這樣的療效。

臨床工作中，經(jīng)常有患者提出這樣的問題：核苷（酸）類藥物需長期服用，是否應(yīng)將最好的藥物留到最后應(yīng)用？如前所述，病毒變異發(fā)生在其復(fù)制過程中，治療后，如果病毒水平下降很慢，復(fù)制就會很活躍，發(fā)生耐藥變異的機(jī)率自然會升高。只有盡快將病毒水平降低到極限（檢測不到水平），減少復(fù)制的發(fā)生，變異才會減少。這是防止耐藥發(fā)生最重要的環(huán)節(jié)。此外也有研究表明，在已發(fā)生拉米夫定耐藥的患者中,換用恩替卡韋治療5年的累積基因型耐藥發(fā)生率高達(dá)51%。如果治療最初選擇療效相對差的藥物，發(fā)生耐藥后，再更換恩替卡韋或替諾福韋酯，療效也不會理想，這期間必然會帶來肝臟損傷，病情進(jìn)展。因此，初始選擇最強(qiáng)效的抗病毒藥物，才是減少耐藥、保證療效的根本。

此外，長期用藥必須考慮藥物使用中的安全性問題，核苷酸類藥物現(xiàn)在報道的對鈣磷代謝及骨密度的影響，在短期用藥過程中表現(xiàn)不明顯，但長期使用過程中，尤其是對已有慢性腎臟疾病患者的影響應(yīng)該給予高度關(guān)注。替比夫定用藥過程中可能出現(xiàn)的對肌酸激酶（CK）的影響，也在很大程度上限制了其使用。

雖然慢性乙型肝炎目前難以治愈，但通過一線抗病毒藥物的治療，可以最大限度的抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，延緩病情進(jìn)展、減少肝硬化肝癌發(fā)生。在醫(yī)生指導(dǎo)下，初始選擇恩替卡韋或替諾福韋酯這些強(qiáng)效、高耐藥屏障及安全性更高的一線抗病毒治療藥物，堅持長期服藥，規(guī)律隨訪，病情可以達(dá)到“長治久安”。