王 凡，趙 軍，楊家武，張曙冬

（1．昆明市兒童醫(yī)院 呼吸與危重癥科，云南 昆明 650034；2．湖北醫(yī)藥學院公共衛(wèi)生與健康學院 預防醫(yī)學教研室，湖北 十堰 442000）

兒童咳嗽變異性哮喘（cough-variant asthma，CVA）是指以慢性咳嗽為主要或唯一臨床表現(xiàn)的一種特殊類型的支氣管哮喘，國內(nèi)資料顯示，其位居中國兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比的首位，占合格病例總數(shù)的41.95%[1]。戶塵螨和粉塵螨是引起支氣管哮喘最常見，也是最重要的變應原[2]。本研究旨在探討早期舌下免疫在兒童塵螨過敏咳嗽變異性哮喘中的臨床療效和安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年11月-2018年5月昆明市兒童醫(yī)院呼吸與危重癥科門診收治的塵螨過敏咳嗽變異性哮喘患兒60例，均符合中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組2016年制訂的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》中CVA診斷標準[3]。納入標準：⑴咳嗽＞4 周，常在運動、夜間和（或） 凌晨發(fā)作或加重，干咳為主，不伴喘息；⑵肺部聽診無異常；⑶胸部X 線檢查無異常。⑷皮膚點刺試驗：塵螨（++～++++），塵螨特異性IgE ≥3.5KU/L；⑸肺功能舒張試驗陽性或支氣管激發(fā)試驗陽性；⑹病情嚴重程度分級為輕-中度持續(xù)。排除標準：⑴濕性咳嗽；⑵血清總免疫球蛋白E（IgE） ＜50U/mL；⑶近期使用過抗組胺、抗白三烯藥物及糖皮質(zhì)激素；⑷做過變應原特異性免疫治療。

1.2 方法

1.2.1 所有患者在治療前均行血嗜酸細胞計數(shù)、皮膚點刺試驗或血清特異性IgE檢測、肺功能測定，確診后均給予口服氯雷他定+孟魯斯特鈉治療，研究組29例在口服藥物治療基礎(chǔ)上加用舌下免疫治療，對照組31例在口服藥物治療基礎(chǔ)上加用吸入丙酸氟替卡松治療。分別于治療后1個月、4個月、7 個月復診，并根據(jù)臨床控制情況及肺功能復測情況適時調(diào)整用藥，記錄治療前及治療后7月肺功能相關(guān)參數(shù)，包括第1s用力呼氣量（forced expiratory volume in 1s，F(xiàn)EV1）、FEV1占預計值百分比（the forced expiratory volume in one second/predicted value ratio，F(xiàn)EV1%pred）、呼氣峰流速（peak expiratory flow，PEF）。

1.2.2 60例病人均按照中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組2016年制訂的標準[3]，使用白三烯受體拮抗劑孟魯司特和抗組胺藥物氯雷他定治療。孟魯斯特：3～5歲，4mg qn；＞5歲，5mg qn，持續(xù)治療12周。氯雷他定：≤30kg，5mg qd；＞30kg，10mg qd，持續(xù)治療4周。

1.2.3 研究組29例在口服藥物治療基礎(chǔ)上，給予舌下特異性免疫治療，每日早餐前給予粉塵螨滴劑舌下含服1min后吞服，1次/d，其中1號滴劑為第1 周使用，2號滴劑為第2周使用，3號滴劑為第3周使用，1、2、3 號滴劑為遞增用藥，每周7d遞增劑量分別為1、2、3、4、6、8、10 滴；第4周開始改為4號滴劑維持治療，1次/d，3滴/次。若患兒在治療期間出現(xiàn)嚴重過敏反應或咳嗽癥狀加重，則立即停止用藥。

1.2.4 對照組31例在口服藥物治療基礎(chǔ)上，按照中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組2016年制訂的標準[3]，給予丙酸氟替卡松氣霧劑吸入治療，＜6歲者采用儲物罐輔助吸入，≥6歲者直接口含吸入，初始劑量為250ug，2次/d，持續(xù)治療1月復診。復診時根據(jù)癥狀控制情況調(diào)整治療方案，如咳嗽控制，肺功能改善，則劑量減少50%維持治療，以后每3個月復診1次，若達到咳嗽控制，肺功能改善，則每次減量50%維持治療，直至停藥。如為癥狀部分控制、肺功能不改善，則給予升級或越級治療，直至達到控制。升級前檢查吸入方法是否正確、依從性、被褥是否暴曬除螨等情況。按需使用妥洛特羅貼劑外用，3～9歲為1mg/次，9歲以上為2mg/次，1次/d。

1.3 療效評估

1.3.1 咳嗽癥狀積分

參照咳嗽的診斷與治療指南（2015版）[4]，評價2 組患兒治療前及治療后1、4、7個月咳嗽癥狀積分。評分標準為：咳嗽癥狀積分數(shù)=日間咳嗽癥狀積分+夜間咳嗽癥狀積分：⑴日間咳嗽癥狀分為0～3 分4個級別：無咳嗽記為0分，偶有短暫咳嗽記為1分，頻繁咳嗽，輕度影響日?；顒?，記為2分，頻繁咳嗽，嚴重影響日?；顒佑洖?分；⑵夜間咳嗽癥狀為0～3分4個級別：無咳嗽記為0分，入睡時短暫咳嗽或偶有夜間咳嗽記為1分，因咳嗽輕度影響夜間睡眠記為2分，因咳嗽嚴重影響夜間睡眠記為3分。

1.3.2 用藥評分

用藥的評分方式參考2007年WAO提出的《過敏原引起的呼吸道疾病臨床試驗指南》[5]及2011年中華耳鼻咽喉頭頸外科學分會鼻科學組制定的變應性鼻炎特異性免疫治療專家共識[6]，評價2組患兒治療初及治療后1、4、7個月用藥積分，計分方法如下：鼻、眼、口用抗組胺藥記1分/次；抗白三烯藥記1分/次；支氣管擴張藥記1分/劑量；吸入或鼻用激素記2分/次；口服激素記3分/次；聯(lián)合用藥（支氣管擴張劑+激素） 記3分/次。

1.3.3 肺功能指標

應用JAEGER 肺功能儀進行檢測，比較2組患兒治療前及治療后7個月肺功能相關(guān)參數(shù)，包括FEV1、FEV1%pred、PEF。

1.3.4 安全性評價

隨訪時詢問是否有任何問題發(fā)生，獲得不良信息和發(fā)生次數(shù)。不良事件包括：口唇癢、感覺疲勞、胃腸道不適、頭痛、皮疹、腹瀉等。

1.4 統(tǒng)計分析方法

對于基線資料，計數(shù)資料用頻數(shù)和百分比描述，組間率的比較采用χ2檢驗；計量資料用均數(shù)±標準差（±s） 描述，組間均數(shù)的比較采用t檢驗。采用誤差條圖和平行箱線圖描述各測量值隨著時間的變化趨勢。在縱向資料的多因素分析中，將性別、年齡、病程觀測時間作為協(xié)變量，采用廣義估計方程比較2組患者治療前后的效果。所有數(shù)據(jù)分析和可視化均采用R軟件進行，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

研究組和對照組患兒的性別、年齡和病程均無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2 咳嗽癥狀積分及用藥評分結(jié)果分析

2組患兒的咳嗽癥狀積分及用藥評分隨著觀測時間的變化而顯著降低（P＜0.001），見圖1。運用廣義估計方程調(diào)整了其他協(xié)變量后，對照組患兒的咳嗽癥狀積分顯著低于研究組患兒（P＝0.008），見表1。

表1 咳嗽癥狀積分、用藥評分的影響因素

圖1 舌下免疫組和吸入激素組咳嗽癥狀積分及用藥評分變化圖

2.3 治療前后肺功能比較

研究組和對照組的肺功能指標FEV1、FEV1%pred、PEF 在治療后7個月均有明顯改善，見圖2。在使用廣義估計方程調(diào)整了其他協(xié)變量后，對照組患兒的FEV1和FEV1%pred均顯著高于研究組（P＜0.001），見表2。

表2 肺功能指標的影響因素

2.4 不良反應

研究組1 例因咳嗽明顯增加而自動放棄舌下免疫治療，1 例出現(xiàn)紅、腫、瘙癢等局部反應，給予氯雷他定口服后消失。對照組未出現(xiàn)上述不良反應。

3 討論

近10年來由塵螨導致的過敏性哮喘有明顯上升趨勢，我國《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016版）》[3]指出，吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）是哮喘控制的首選藥物，但現(xiàn)有研究表明，ICS不能根治哮喘。變應原特異性免疫治療在疾病過程的早期開始使用可能改變長期病程，但對肺功能的改善和降低氣道高反應的療效研究尚少。為此，我們進行了為期半年的隨訪觀察，結(jié)果顯示在口服藥物治療基礎(chǔ)上，使用舌下免疫能夠改善咳嗽癥狀評分及肺功能，這與meta分析舌下免疫對3～18歲兒童過敏有效[7]是一致的。2組間比較，治療后吸入激素組咳嗽癥狀積分低于舌下免疫組患兒（P＜0.05），提示吸入激素組較舌下免疫組能更快緩解咳嗽癥狀； FEV1和FEV1%pred均高于舌下免疫組（P＜0.001），提示吸入激素組能更快改善肺功能，這與文獻報道相似[8]。早期吸入激素不能改善患兒特應性素質(zhì)，但在氣道炎癥初期可以阻止氣道功能的不可逆改變[9]。糖皮質(zhì)激素的作用主要包括經(jīng)典和非經(jīng)典機制，經(jīng)典機制包括激素分子與胞漿內(nèi)激素受體結(jié)合，形成二聚體，作用于DNA特定部位發(fā)揮抗炎作用，所需激素劑量小，作用較慢。非經(jīng)典機制通過膜受體介導特異性作用（mGR），所需激素劑量較大，作用較迅速[10]?？拱兹╊愃幬锬芙档桶腚装滨０兹┱T導的黏附分子Mac-1表達和氣道嗜酸細胞（Eos） 游走遷移，抑制白三烯D4 刺激的Eos增殖和活化，減少氣道Eos浸潤[11]。本研究激素吸入組的治療方案為吸入中等劑量的丙酸氟替卡松吸入和口服抗白三烯類藥物，在治療早期覆蓋了激素作用的兩條途徑及雙通道抗炎，故取得了較好療效。咳嗽變異性哮喘患者未經(jīng)積極治療，大約30%～40%的患者會逐漸發(fā)展成典型哮喘，兒童比例更高，對于具有高危因素的患者（包括長病程、變應征、誘導痰嗜酸粒細胞增高、重度氣道高反應等），長期吸入糖皮質(zhì)激素具有積極的預防作用[12]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，舌下免疫組的用藥評分在各個觀測時間均低于吸入激素組，提示使用舌下免疫能夠減少塵螨過敏咳嗽變異性哮喘的總體用藥評分。舌下免疫治療的機制目前尚未完全闡明，一般認為包括降低血清中的特異性IgE水平、誘導生成封閉性抗體、影響免疫反應的效應細胞、糾正Th1/Th2 平衡失調(diào)、誘導調(diào)節(jié)性T細胞（CD4+CD25+Tr 細胞）、誘導外周耐受等幾個方面。對于癥狀持續(xù)的塵螨患者，免疫治療建議盡早進行[13]。在本研究中，因不良反應終止治療發(fā)生率為3.45%，無過敏性休克等嚴重不良反應發(fā)生，輕微不良反應經(jīng)對癥處理后癥狀均消失，提示舌下免疫用藥安全性好。